專利名稱：：抗癌藥的組合物及遞送方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療癌癥的藥物組合物。具體說，本發明涉及包含5-氟尿嘧啶、環糊精和亞葉酸的組合物及其在癌癥治療中的應用。
背景技術：
：化療在包括結腸-直腸癌、乳腺癌和肝癌在內的許多癌癥的治療中起關鍵作用。化療中常常使用的一種藥物是5-氟尿嘧啶(5-FU)，已知5-氟尿嘧啶是特別強效的抗癌藥。雖然在化療應用中可單獨使用5-FU，通常該藥物與鈣鹽形式的亞葉酸(亞葉酸鈣)聯合使用(D.B.Longley，D.P.Harkin和P.G.Johnston,"5-Fluorouracil:mechanismsofactionandclinicalstrategies(5-氟尿口密啶作用機制與臨床戰略)"，7Va&iev/e柳.'Ca"cer，第3巻，330-338，2003)。亞葉酸與5-FU存在協同作用，能夠特異性提高5-FU抑制胸苷酸合酶的作用。在臨床應用中，通過兩次單獨的注射給予患者5-FU和亞葉酸，不能實現最佳的協同組合作用。通常，以pH9靜脈內給予5-FU注射溶液，可導致患者嚴重而痛苦的靜脈損傷(靜脈炎)。因此，通常采用中心線(centralline)來遞送5-FU，這是目前給藥技術的顯著缺點。如果將5-FU配制成用于治療皮膚癌的外用乳膏，可能發生廣泛性炎癥和疼痛。因此，需要改良5-FU的遞送以及采用5-FU和亞葉酸的聯合抗癌療法。在更符合生理學要求的pH水平制備含有5-FU和亞葉酸的組合物。然而，當采用臨床適當的5-FU濃度時，5-FU傾向于從溶液中析出而導致這些組合物不符合要求。因此，需要一種組合物，該組合物能夠以臨床應用適當的濃度在生理學上可接受的pH下并行給予5-FU和亞葉酸。本發明者意外地發現，在環糊精衍生物的存在下，可以在生理學pH下制備5-FU和亞葉酸的均一溶液以使有害的副作用最小。發明概述第一方面，本發明提供了包含以下成分的組合物(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物；(ii)亞葉酸(FA)或其藥學上可接受的鹽；和(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物。環糊精(CD)或其鹽或衍生物的含量足以防止5-FU或其鹽或類似物從溶液中析出。組合物的pH可約為5-9，或約6.5-8，或約7.0-7.8。以重量/體積百分含量為基準計，環糊精或其鹽或衍生物的含量可約為0.1-30%或約1-30%，或約1-300毫克/毫升或約10-300毫克/毫升。5-FU或其鹽或類似物的含量約為1-50毫克/毫升或約5-50毫克/毫升。亞葉酸或其鹽的含量約為0.1-25毫克/毫升或約0.1-15毫克/毫升或約0.1-12毫克/毫升。組合物可以是用于治療和/或預防癌癥的組合物。組合物中5-FU和環糊精可以非共價復合物形式存在，即5-FU與環糊精復合而非共價結合。組合物中亞葉酸和環糊精可以非共價復合物形式存在，即亞葉酸與環糊精復合而非共價結合。組合物可包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或佐劑。載體可以是水性載體，例如鹽水溶液。組合物可以是水性組合物。5-FU的類似物可以是例如5-氟-2-脫氧尿苷(5-FUdr)。組合物可以是溶液形式，例如水性溶液。組合物中的每種成分(上述i、ii、iii)可以是溶液形式。組合物不包含固體物質。因此，組合物中的每種成分(上述i、ii、iii)可以完全是溶液形式。組合物可以是協同作用組合物。亞葉酸藥學上可接受的鹽可以是亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸)或亞葉酸鈉。鹽可以是水合物形式，例如亞葉酸鈣無水合物。亞葉酸或其藥學上可接受的鹽可以是其對映異構體形式之一，或外消旋混合物的形式。可以是6CS)非對映異構體或6(i)非對映異構體(其中，亞葉酸或亞葉酸鹽的谷氨酸殘基是L構型)，或者可以是這些物質任意所需比率的混5合物，例如約l:l或一些其他比率。可以是這些物質的混合物，其中富含60S)異構體。可以富含約51-100%，或約55-99%,55-95%，55-75%，55-65%，75-85%，75-95%，85-95%或75-99%，例如富含約51、52、53、54、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100%。應理解，谷氨酸殘基為L構型的6(5)形式是藥物活性形式。環糊精可以是a-環糊精、Y-環糊精或其衍生物或鹽，或者可以是p-環糊精或其衍生物或鹽。環糊精可以是硫酸環糊精或其鹽。在一個實施方式中，環糊精是(3-環糊精的硫酸化鈉鹽，任選地是多硫酸化鈉鹽或具有不同硫酸化程度的硫酸化鈉鹽的混合物。在另一實施方式中，環糊精是羥烷基(3-環糊精，例如羥丙基-(3-環糊精。或者，環糊精可以是不同類型環糊精的混合物，例如羥垸基P-環糊精和硫酸化p-環糊精的混合物。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽；(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物；和(hO藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。環糊精可選自下組羥烷基卩-環糊精和硫酸化卩-環糊精，或它們的組合。羥烷基P-環糊精可以是羥丙基-P-環糊精，或者更具體是2-羥丙基-(3-環糊精。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物，濃度約為1-50毫克/毫升；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽，濃度約為0.1-5毫克/毫升；(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物，濃度約為10-300毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物，濃度約為10-20毫克/毫升；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽，濃度約為0.5-2毫克/毫升；(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物，濃度約為20-200毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。環糊精可選自下組羥垸基f3-環糊精和硫酸化p-環糊精，或它們的組合。羥烷基(3-環糊精可以是羥丙基-卩-環糊精。藥學上可接受的載體可以是鹽水溶液。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)，濃度約為15毫克/毫升；(ii)亞葉酸鈣鹽，濃度約為1毫克/毫升；(iii)硫酸P-環糊精鹽，濃度約為45毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)，濃度約為15毫克/毫升；(ii)亞葉酸鈣鹽，濃度約為1毫克/毫升；(iii)硫酸P-環糊精鹽，濃度約為175毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以7下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)，濃度約為45毫克/毫升；(ii)亞葉酸鈣鹽，濃度約為1毫克/毫升；(iii)硫酸(3-環糊精鹽，濃度約為45毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。硫酸(3-環糊精鹽可包含6和14個硫酸酯基。藥學上可接受的載體可以是0.9%的鹽水溶液。硫酸(3-環糊精鹽可以是鈉鹽。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)，濃度約為15毫克/毫升；(ii)亞葉酸鈣鹽，濃度約為1毫克/毫升；(iii)2-羥丙基-P-環糊精，濃度約為100毫克/毫升；禾口(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。藥學上可接受的載體可以是0.9%的鹽水溶液。在另一實施方式中，提供了一種組合物，該組合物包含以下成分或由以下成分構成(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)，濃度約為15毫克/毫升；(ii)亞葉酸鈣鹽，濃度約為1毫克/毫升；(iii)七(6-0-磺基H3-環糊精鹽，濃度約為50毫克/毫升；和(iv)藥學上可接受的載體；其中，(i)、(ii)和(iii)溶解在(iv)中。藥學上可接受的載體可以是0.9%的鹽水溶液。七(6-0-磺基)-P-環糊精鹽可以是鈉鹽。在本發明的第二方面，提供了制備組合物的方法，該方法包括組合以下成分-.(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽；和(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物。各成分的濃度和具體物質如上文本發明的第一方面所述。該方法可包括組合(i)與(m)，然后加入(ii)。加入(ii)時，它可以是溶液，任選地水性溶液。該方法還包括對組合物進行滅菌。滅菌可包括過濾(例如微膜過濾)、UV照射、Y照射、一些其他形式的滅菌照射或一些其他形式的滅菌方法。進行滅菌而不導致上述成分(i)-(iii)中任意成分的破壞或降解。因此，如果使用滅菌照射(UV，Y或其他)，該照射的劑量應足夠高以使組合物無菌、但同時又足夠低以避免特定成分的破壞或降解。該組合物可以是用于預防和/或治療癌癥的組合物。在一個實施方式中，在載體、任選地水性載體的存在下組合(i)和(iii)以形成混合物，然后將(ii)加入混合物中。混合物可以是溶液，任選地水性溶液。載體可以是溶劑，任選地水性溶劑，例如鹽水溶液。(i)和(iii)可以獨立地部分溶解在載體中，任選地微溶于載體。在載體的存在下組合(i)和(iii)以形成混合物之后，可攪動該混合物以使(i)和(m)至少部分地溶解在載體中。溶解可包括(i)和(iii)之間非共價復合物的形成。攪動可包括攪拌、渦旋、震搖、超聲或其中兩種或更多種方法的組合。攪動可在升高的溫度，例如約30-6(TC進行。組合物可以在加入(ii)之后進行攪動。攪動過程如上所述。在另一實施方式中，提供了制備組合物的方法，該方法包括在水性溶劑的存在下，組合5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物和環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物以形成混合物；任選地攪動和任選地加熱混合物以形成溶液；和在上述溶液中加入亞葉酸或其藥學上可接受的鹽的水性溶液以形成組合物。可進行加入水性溶液的步驟以形成組合物，組合物中5-FU或其鹽或類似物、環糊精或其鹽或衍生物和亞葉酸或其鹽都在溶液中，任選地組合物中不含固體物質。加入水性溶液的步驟之后，可任選地攪動和任選地加熱組合物。組合物的攪動足以產生均一組合物或確保所有組合物的成分完全溶解在溶液中。9在另一實施方式中，提供了制備組合物的方法，該方法包括在水性溶劑的存在下，組合5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物和環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物以形成混合物；任選地攪動和任選地加熱混合物以形成溶液；在上述溶液中加入亞葉酸或其藥學上可接受的鹽的水性溶液以形成組合物；攪動和任選地加熱組合物，足以確保所有成分溶解在溶液中；和對組合物進行滅菌。在另一實施方式中，提供了制備組合物的方法，該方法包括在水性溶劑的存在下，組合含量為每毫升最終組合物中約5-50毫克的5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物和含量為每毫升最終組合物中約20-200毫克的環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物以形成混合物；任選地攪動和任選地加熱混合物以形成溶液；在上述溶液中加入亞葉酸或其藥學上可接受的鹽的水性溶液以形成組合物，所述水性溶液的濃度約為5-20毫克/毫升，含量為每毫升組織組合物中約50-200微升；攪動和任選地加熱組合物，足以確保所有成分溶解在溶液中；和對組合物進行滅菌。第三方面，本發明提供了在需要所述治療或預防的患者中治療或預防癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的第一方面所述的組合物。第四方面，本發明提供了抑制癌細胞增殖的方法，所述方法包括使癌細胞接觸第一方面所述的組合物。癌癥或癌細胞可以是原發性或繼發性的，可包括以下一種或多種前列腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、結腸-直腸癌(理解為包括結腸癌和腸癌)、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、原發性肝癌、皮膚癌、胰腺癌、膽管癌或頭頸癌、以及由其得到的癌細胞。皮膚癌可以是非黑色素瘤皮膚癌。患者可以是哺乳動物，例如人。定義在本說明書的內容中，術語"包含"表示"主要包括，而非僅僅包括"。而且，術語"包含"的變體如"含有"和"包括"具有相應的可變涵義。本文所用術語"協同作用"表示大于亞葉酸和5-FU組合產生的累加作用，超過單獨使用5-FU或亞葉酸得到的作用。本文所用術語"治療有效量"的涵義包括非毒性但足夠量的5-FU和亞葉酸以提供所需的治療作用。所要求的準確的量根據諸如對象健康狀況、對象年齡、對象性別以及癌癥階段和嚴重性等因素在對象間各不相同。本文所用術語"預防"包括完全防止臨床明顯癌癥的發生或延遲其發生。本文所用術語"治療"包括部分或完全抑制癌癥生長，以及部分或完全破壞癌細胞。本文所用術語"復合物"應理解為表示兩種或更多種化學實體間的非共價物理相互作用。本文所用術語"弗羅德(fluorodex)"(縮寫FD)應理解為表示水溶液中包含5-FU和亞葉酸鹽以及環糊精或其衍生物的組合物，如本發明所述。附圖簡要說明現在將參考附圖，僅通過實施例的方式描述本發明的優選實施方式，其中圖1顯示了本發明組合物(表示為FD2)的溶液和5-FU的pH隨時間的變化；圖2顯示了本發明組合物的溶液(表示為FD2)和5-FU在266nm的吸光度的變化；圖3顯示了用提高濃度的各種5-FU制劑處理的5種癌細胞系的劑量效應曲線。72小時后，MTS試驗測定細胞增殖并根據鹽水對照處理(100%增殖)標準化。#5-FU，■5-FU:FA，▲FD45c，參FD50-7Sc，攀FD100HPc。虛線表示每種處理的IC5o(GraphPad)。數值表示為均值±SD(n=4，只是HCT-116FD50-7Sc和MDA-MB-231FD100HPc中n=3)。圖4描繪了實施例5中與5-FU:FA相比，本發明組合物的單劑量耐受性，其中，線表示均值士SEM，n=3:(A)50mg/kg;(B)100mg/kg;(C)200mg/kg;(D)225mg/kg和(E)250mg/kg。圖5顯示了實施例6中與5-FU:FA相比，FD1的分次多劑量耐受性，其中，線表示均值士SEM:(A)20mg/kgx5;(B)40mg/kgx5;(C)60mg/kgx5禾口(D)80mg/kgx5。圖6描繪了實施例7中，與5-FU:FA，本發明組合物對抗MDA-MB-231一種移植瘤的功效(A)腫瘤生長-將包含等摩爾量5-FU和FA的本發明組合物(FD2)的劑量效應與5-FU:FA和PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)進行比較；對照小鼠組大小為n=10，線表示均值±SEM，星號表示相對于對照有顯著差異(p<0.05)(*)本發明組合物，(**)5-FU:FA;(B)處理時的腫瘤重量-處理時的腫瘤腫瘤數值表示均值±SEM(均值的標準誤差)，n=10，星號表示相對于對照有顯著差異(p<0.05)。發明詳述組合物和制備方法
技術領域：
：本發明涉及包含5-FU或其藥學上可接受的鹽或類似物、亞葉酸或其藥學上可接受的鹽和環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物的組合物，所述環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物能夠防止pH約5-9時5-FU從溶液中析出。本發明還考慮使用所述組合物來治療癌癥。在本發明的內容中，5-FU的類似物尤其在人體中，具有與5-FU相當或類似藥理學活性，并且具有類似溶解度/復合作用性質，使得在本發明的組合物中，用該類似物制備時，類似物保留在溶液中。在本說明書中，除非另有相反說明或涵義，描述5-FU時相應地包括其藥學上可接受的鹽或類似物，描述亞葉酸時相應地包括其藥學上可接受的鹽或衍生物，描述環糊精時相應地包括其藥學上可接受的鹽或衍生物。與現有的使用5-FU和亞葉酸的癌癥治療方法相比，釆用本發明的組合物12具有以下優點(i)通過同時給予5-FU和亞葉酸而改善這兩種化合物的遞送；(ii)使得在pH約為9的較高pH值給予5-FU時的普遍副作用最小；(iii)通過以單劑量給予抗癌藥及其生物調節劑的組合來降低給藥時間和成本(臨床中)；(iv)較低的pH意味著不再需要為防止靜脈炎而通常引入的中心線，從而顯著簡化給藥過程；和(v)可能地降低對患者的應激。在本發明的組合物中，環糊精和5-FU可在溶液中形成復合物。該復合物可以是"宿主-客體"或"包合復合物"。復合物可使原本不溶的5-FU在pH約5-8的pH值變得可溶。或者，環糊精和5-FU可通過一些其他形式的非共價相互作用發生締合。環糊精和亞葉酸也可在溶液中形成復合物。該復合物可以是"宿主-客體"或"包合復合物"。本發明組合物中的5-FU可以是藥學上可接受的鹽的形式。"藥學上可接受的鹽"表示適合與人和其他動物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激和過敏反應等的5-FU的鹽，具有合理的效益/風險比。藥學上可接受的鹽是本領域眾所周知的。例如，5-FU合適的藥學上可接受的鹽包括與氫氧化鈉反應獲得的鈉鹽。組合物中的亞葉酸可以是堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)或堿土金屬鹽(例如鎂鹽、鈣鹽)。在一個實施方式中，亞葉酸是亞葉酸鈣的形式。適用于本發明的環糊精包括天然和化學改性的環糊精。環糊精可以是a-環糊精、P-環糊精、？環糊精，或其衍生物或藥學上可接受的鹽。本發明的組合物也考慮兩種或更多種上述環糊精的混合物。組合物中可使用的環糊精的衍生物可包括一個、或一些、或所有羥基被轉化為其他官能團的環糊精。這樣，環糊精的取代度可以不同。在一個實施方式中，一個或多個羥基可轉化為OR基團。R可以是1-20個碳原子、或約1-15，或約1-10，或約1-9，或約1-8，或約1-7，或約1-6，或約1-5，或約l-4碳原子的烴基，例如甲基、烯丙基、乙基、丙基、異丙基、炔丙基、丁基、丁-2-烯基、叔丁基、戊基、3-甲基-戊-2-烯基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。在一個實施方式中，烴基是支鏈或直鏈院基。烴基可任選地被一個或多個鹵素基團和/或一個或多個羥基取代，使得R成為鹵素取代烴或羥基取代的烴，例如羥烷基。羥垸基的例子包括但不限于-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH2CH3和-CH(OH)CH2CH2CH2CH3。在一個實施方式中，環糊精是羥垸基(3-環糊精，例如羥丙基-P-環糊精。環糊精的衍生物還包括陰離子環糊精，例如羧甲基環糊精、硫酸環糊精、磺酸環糊精、苯酚環糊精和磷酸環糊精、或它們的混合物。在一個實施方式中，環糊精衍生物可以是硫酸化a-、P-或Y-環糊精，或其鹽，例如鈉鹽。硫酸化環糊精可以是多硫酸化或包括硫酸酯基和羥基的混合物。在一個實施方式中，硫酸化環糊精是包含約3-20、或約3-18、或約4-16、或約4-14、或約5-13、或約5-12、或約5-11、或約6-10、或約7-9、或約9-12、或約5-10個硫酸酯基的(3-環糊精。硫酸酯基(sulfategroup)可以鹽的形式，例如鈉鹽形式存在。在一個實施方式中，環糊精衍生物是七(6-0-磺基)-(3-環糊精或其鹽。并且，可使用的環糊精衍生物還包括硫醚環糊精，例如磺基垸基醚環糊精，其中烷基包含1-5，或約1-12，或1-10，或1-9，或1-8，或1-7，或1-6，或l-5，或l-4個碳原子，例如磺基丁基P-環糊精(Captisof)。烷基可具有通式-(CH2)n-，其中n為l-8，或約l-7，或約l-6，或約1-5或1-4。本發明組合物中可使用的其他環糊精衍生物參見"ChemicalReviews:Cyclodextrins(化學綜述環糊精)"，V.T.D'Souza和K.B.Lipkowitz，第98巻，第5篇(美國化學協會，1998)，其內容被納入本文作為參考。如上所述，環糊精的取代度可變。因此，合適的環糊精包括例如其中一個、或一些、或所有羥基被取代的環糊精。取代度可約為1-20，或約5-20，10-20，1-10，1-5，5-15，5-10或10-15，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。環糊精可以是不同取代度的環糊精的混合物。在這種情況下，平均取代度可約為1-20，或約5-20，10-20，1-10，1-5，5-15，5-10或10-15，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一個環糊精是羥14丙基-|3-環糊精的實施方式中，平均取代度可約為4-12，或約5-10，或約5-9，或約6-8，或約7。通常，本發明組合物中環糊精的用量足以確保組合物中存在的5-FU保持在溶液中。CD:5-FU的摩爾比可約為1:10-3:1、或約1:10和1:1、1:10和1:2、1:10禾卩1:5、1:5禾卩3:1、1:5和1:1、1:3和3:1、1:8和3:1、1:8和2:1、1:8禾口1:1、1:8禾口1:2、1:8禾口1:5、1:3禾口2:1、1:3禾口1:1、1:3禾口1.1:1、1:3禾口1.2:1、1:3禾口1.3:1、1:3和1.4:1、1:3禾口1.5:1、1:3和2:1、1:3和2.5:1、1:2.5和3:1、1:2和3:1、1:1.5禾口3:1、1:1.4和3:1、1:1.3和3:1、1:1.2和3:1、1:1.1和3:1、1:1和3:1、1.5:1和3:1、2:1和3:1、2.5:1和3:1、2:1和1:2、1.5:1禾口1:1.5、1.4:1禾口1:1.4、1.3:1禾口1:1.3、1.2:1禾口1:1.2或1.1:1禾口1:1.1、e.g.aboutl:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4.5、1:4、1:3.5、1:3、1:2.5、1:2、1:1.5、l丄4、1:1.3、1:1.2、1:1,1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1。該比率取決于具體使用的CD。組合物可以是弱酸或適度酸性、中性、或者弱堿或適度堿性。組合物的pH可約為5.0-9.0、或約5.0-8.0、或約5.0-7.0、或約5.5-8.0、或約6.0-8.0、或約6.5-8.0、或約7.0-8.0、或約7.5-8.0、或約7.0-9.0、或約7.5和7.8、或約7.5-7.7、或約7.6-7.7、或約6.7-7.7、或約6.8-7.6、或約7.0-7.6、或約7.2-7.6、或約7.3-7.6、或約7.3和7.5。例如，pH可約為5.0、5.1、5,3、5.5、5.7、5.9、6.1、6.3、6.5、6.7、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。在一個實施方式中，可通過以下方法制備本發明的組合物混合固體5-FU(15mg)、鹽水(0.9%，0.87ml)、氫氧化鈉溶液(0.9M，30^L)和環糊精(例如，硫酸化卩-環糊精鈉鹽，每個環糊精殘基9-12個硫酸酯基的混合物45mg)。所得懸浮液在約30-60。C超聲直到幾乎所有5-FU均溶解。然后加入亞葉酸(例如，亞葉酸鈣(l毫克10毫克/毫升)在0.9%鹽水中的溶液，將混合物在30-60。C超聲直到形成均一溶液。超聲溫度約為30-50，30-40，40-60，40-60或40-5(TC,例如約30、35、40、45、50、55或6(TC，或者可以高于60°C或低于3(TC。將均一溶液冷卻并在室溫下靜置約1小時。然后將溶液在無菌條件下過濾并避光室溫儲存。溶液的pH約為7.3-7.5。在可選的實施方式中，本發明組合物可通過以下方法制備將環糊精(例如，硫酸化卩-環糊精鈉鹽或2-羥丙基-卩-環糊精)溶解在水中，加入5-FU溶液(例如，5-氟尿嘧啶注射BP，50毫克/毫升)和亞葉酸溶液(例如，約200微升10毫克/毫升的溶液)。這樣，每毫升制劑使用300微升上述溶液，得到最終濃度15毫克/毫升的5-FU。攪動所得溶液以便于混合。然后在需要時可加入酸(例如HC1)以使pH為7.4±0.1。然后將溶液在無菌條件下過濾并且避光室溫儲存。在其他實施方式中，可以去除溶劑并干燥組合物，后續使用時重新懸浮在溶液中。凍干的制劑相對于液體制劑具有一些缺點。凍干制劑可能需要醫療工作者進行廣泛超聲和額外的制備。藥物組合物及給藥方法通過給予對象治療有效量的組合物，本發明組合物可用于治療患者癌癥。尤其適合用本發明組合物和方法治療的癌癥包括原發性或繼發性癌癥、例如前列腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、上消化道癌癥、原發性肝癌、胰腺癌、膽管癌、結腸-直腸癌(理解為包括結腸癌和腸癌)、胰腺癌、頭頸癌、乳腺癌和皮膚癌、例如非黑色素瘤皮膚癌。在治療應用中，給予患有癌癥的患者組合物，給藥量足以治愈、或者至少部分地阻止癌癥及其并發癥。組合物應提供足以有效治療癌癥的5-FU和亞葉酸。通常，根據本發明方法使用的合適的組合物可根據本領域普通技術人員已知的方法和工藝進行制備，相應地可包括藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或佐劑。稀釋劑、佐劑和賦形劑必須是在與組合物其他組分相容性方面"可接受的"并且不對受者有害。組合物可通過標準途徑給予。通常，可靜脈內、腹膜內、動脈內或外用給予組合物。組合物也可肌內、皮下或透皮給予(例如，透皮貼片)。給藥可以是全身、區域性或局部的。任何給定情況下采用的具體給藥途徑將取決于許多因素，包括治療的癌癥類型、癌癥的嚴重性和程度、需要遞送的5-FU和亞葉酸的劑量以及任何潛在的副作用。藥學上可接受的載體或稀釋劑的例子是去除礦物質的水或蒸餾水、BP或USP水、鹽水溶液、林格溶液、葡萄糖溶液、基于植物的油，例如花生油、紅花油、橄欖油、棉籽油、玉米油、芝麻油，如花生油、紅花油、橄欖油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油或椰子油；硅油，包括聚硅氧烷，如甲基聚硅氧垸、苯基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷；揮發性硅酮；礦物油，例如液體石蠟、軟石蠟或角鯊垸；纖維素衍生物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素；低級垸醇，例如乙醇或異丙基醇；低級芳垸醇；低級聚亞烷基二醇或低級亞垸基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，例如棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；瓊脂；角叉聚糖；黃芪樹膠或阿拉伯膠和石油凝膠。通常，一種或多種載體占組合物重量10%-99.9%。本發明組合物可以是適合注射給藥的形式，適合外用的軟膏、乳膏或洗劑的形式，或適合靜脈內、腹膜內或動脈內注射給藥的形式。對于以可注射溶液或懸浮液形式給藥，非毒性胃腸外可接受的稀釋劑或載體可包括林格溶液、等滲鹽水、葡萄糖溶液、蒸餾水、磷酸鹽緩沖鹽水、乙醇和1,2丙二醇。佐劑通常包括軟化劑、乳化劑、增稠劑、防腐劑、殺菌劑和緩沖劑。制備胃腸外給藥的組合物的方法是本領域技術人員所明白的，更具體的內容例如可參見《雷明登藥物科學》(Remington'sPharmaceuticalScience),第15版，賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(MackPublishingCompany，Easton，Pa.)，其內容被納入本文作為參考。外用制劑包含本發明的組合物以及一種或多種可接受的載體，任選地包含任何其他治療成分。適合外用的制劑包括適合滲透通過皮膚到達需要滯留部位的液體或半液體制劑，例如搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑。本發明的洗劑包括適合應用于皮膚的洗劑。應用于皮膚的洗劑或搽劑也17可包含加速皮膚干燥和冷卻的試劑，例如純或丙酮，和/或保濕劑，例如甘油、或油如蓖麻油或花生油。組合物可包含任何合適的表面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子表面活性劑，例如去水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可包含助懸劑，例如天然樹膠，纖維素衍生物或無機物，如膠態二氧化硅(silicaceoussilicas)和其他成分如羊毛脂。對于任何特定患者的治療有效劑量水平取決于許多因素，包括治療的癌癥和癌癥嚴重性，患者年齡、體重、健康狀況、性別和飲食，給藥時間，給藥途徑，治療持續時間，與治療聯合或并行使用的藥物，以及醫學領域公知的其他相關因素。本領域技術人員能夠通過常規實驗來確定治療可應用的疾病或病癥所需的藥物或化合物的有效、非毒性劑量。通常，5-FU的有效劑量范圍約為0.0001-1000毫克/千克體重/24小時；常常約0.001-750毫克/千克體重/24小時；約0.01-500毫克/千克體重/24小時；約0.1-500毫克/千克體重/24小時；約0.1-250毫克/千克體重/24小時；約1.0-250毫克/千克體重/24小時。更典型地，有效劑量范圍約為1.0-200毫克/千克體重/24小時；約1.0-100毫克/千克體重/24小時；約1.0-50毫克/千克體重/24小時；約1.0-25毫克/千克體重/24小時；約5.0-50毫克/千克體重/24小時；約5.0-20毫克/千克體重/24小時；約5.0-15毫克/千克體重/24小時；或約5.0-10.0毫克/千克體重/24小時。通常，亞葉酸的有效劑量范圍約為0.0001-1000毫克/千克體重/24小時；常常約0.001-750毫克/千克體重/24小時；約0.01-500毫克/千克體重/24小時；約0.1-500毫克/千克體重/24小時；約0.1-250毫克/千克體重/24小時；約1.0-250毫克/千克體重/24小時。更典型地，有效劑量范圍約為1.0-200毫克/千克體重/24小時；約1.0-100毫克/千克體重/24小時；約1.0-50毫克/千克體重/24小時；約1.0-25毫克/千克體重/24小時；約5.0-50毫克/千克體重/24小時；約5.0-20毫克/千克體重/24小時；約5.0-15毫克/千克體重/24小時。可以是低劑量或高劑量的亞葉酸組合物。在本發明的組合物中，5-FU和亞葉酸可以是藥物有效濃度。5-FU的含18量約為1-50毫克/毫升，或約1-40，1-30，1-20，1-10，1-5，5-50，10-50，20-50，5-30，5-20或10-20毫克/毫升，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50毫克/毫升。亞葉酸的含量約為0.01-25毫克/毫升，或約0.01-25，0.1-20，0.1-15，0.1-10，0.1-5，0.1-2，0.1-1，1-25，5-25，10-25，15-25，1-15，1-10，1-5，0.5-5，0.5-2，5-20，5-10或10-20毫克/毫升，例如約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25毫克/毫升。CD的含量約為1-300毫克/毫升，或約1-250，1-200，1-150，1-100，1-50，1-20，1-10，5-300，5-250，5-200，5-150，5-100,5墨50，5-20,5-10，10-300，20-300，30-300，40-300，50-300，100-300，200-300，50-200，5-100，45-125，25-100，50-100，或100-200毫克/毫升，例如約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250或300毫克/毫升。通常，在治療應用中，治療可用于癌癥持續治療。而且，本領域普通技術人員應理解，最佳劑量和每次給藥的間隔將根據所治療的癌癥的性質和程度、給藥形式、途徑和部位、以及治療的具體對象的性質來確定。并且，這種最佳條件下可通過常規技術進行確定。本領域普通技術人員應理解，采用常規治療時程確定實驗本領域技術人員能夠確定最佳治療時程，例如每天給予的組合物的劑量數，持續限定的天數。本領域技術人員應理解，根據本發明的方法，可單獨給予或與一種或多種作為聯合療法的一部分的其他藥物聯合給予本發明的組合物。例如，本發明組合物可與一種或多種能夠減少細胞增殖和侵入并提高癌癥凋亡的其他化合物一起給予。對于這種聯合療法，聯合療法中的每一種組分可以同時或在不同時間以任意順序相繼給予，以提供所需的效果。單獨給予時，優選通過相同給藥途徑給予各組分，雖然不一定要這樣做。聯合方案治療優勢可通過聯合方案來實現。在聯合療法中，各藥物同時或以任何實現相繼給予。因此，本發明的治療方法可與常規療法如放療、化療、外科手術或其他形式的醫療干預聯用。現在將參照具體實施例來描述本發明，這些實施例不應以任何方式解釋為限定本發明的范圍。實施例l-組合物的制備1.1從固體5-氟尿嘧啶制備組合物(FD2方法)。制備1mL組合物混合5-FU(15mg)，0.9%鹽水(870pL)，NaOH(30ILiL,0.9M)和硫酸化(3-環糊精鈉鹽(45mg)，將該懸浮液在40-5(TC超聲直到幾乎所有5-FU均溶解。加入亞葉酸溶液(甲酰四氫葉酸鈣10mg/mL，100pL)，將該混合物在40-5(TC超聲直到形成均一溶液。使混合物冷卻并在室溫下靜置1小時。溶液的pH為7.4±0.1。將溶液在無菌條件下過濾并避光室溫儲存。該組合物稱為FD1。釆用該方法但將硫酸化p-環糊精鈉鹽的濃度增加至175mg/mL則產生稱為FD2的組合物。1.2從5-氟尿嘧啶溶液制備組合物(FD4方法)。制備lmL組合物將硫酸化P-環糊精鈉鹽(45mg)溶解于水(525pL)。將5-FU溶液(5-氟尿嘧啶注射BP，50mg/mL，300^L)和100pL亞葉酸溶液(甲酰四氫葉酸鈣10mg/mL)加入環糊精溶液，攪動至混合。將HC1(75l.OOOM的溶液)加入溶液中以使pH為7.4±0.1。將溶液在無菌條件下過濾并避光室溫儲存。該組合物稱為FD45c。1.3從5-氟尿嘧啶溶液制備組合物(FD4方法)。制備1mL組合物將(2-羥丙基)-p-環糊精(100mg)溶于水(527pL)。將5-FU溶液(5-氟尿嘧啶注射BP，50mg/mL，300^L)和lOOpL亞葉酸溶液(甲酰四氫葉酸鈣10mg/mL)加入環糊精溶液，攪動至混合。將HC1(731.000M的溶液)加入溶液中以使pH為7.4±0.1。將溶液在無菌條件下過濾并避光室溫儲存。該組合物被稱為FD100HPc。1.4從5-氟尿嘧啶溶液制備組合物(FD4方法)。制備1mL組合物將七(6-0-磺基)-(3-環糊精鈉鹽(50mg)溶于水(527iaL)。將5-FU溶液(5-氟尿嘧啶注射BP，50mg/mL，300^L)和100pL亞葉酸溶液(甲酰四氫葉酸鈣10mg/mL)加入攪動混合的環糊精溶液中。將HC1(73HL1.000M的溶液)加入溶液中以使pH為7.4±0.1。將溶液在無菌條件下過濾并避光室溫儲存。該組合物被稱為FD50-7Sc。實施例2-組合物的初步穩定性研究在三周時間內進行組合物穩定性的初步評價。采用上述FD2方法制備測試樣品并在室溫儲存。已知5-FU光敏感，因而樣品避光保存。采用相等濃度的5-FU的鹽水(0.9%)溶液作為對照，在設定的時間間隔監測樣品，觀察分解跡象。監測溶液的方法是物理外觀(固體形成等)、pH和UV-VIS吸收光譜(266nm)。將5-FU溶液升溫并進行超聲處理以使析出的任何固體5-FU溶解，然后再讀取pH和吸光度數值。結果1.組合物物理外觀無變化，仍然是澄清，幾乎無色的溶液。2.組合物或5-FU的pH隨時間無顯著性變化(參見圖1)。3.由測試溶液的系列稀釋得到樣品的UV-VIS吸光度測定結果。這可解釋吸光度讀數的微小偏差(圖2)。組合物或5-FU在A266的吸光度未發現隨時間的總體變化趨勢。實施例3-組合物可注射的胃腸外組合物可通過以下方法制備適合注射給藥的藥物組合物將1-5重量％本發明組合物混入10體積％的丙二醇和水中。溶液過濾除菌。組合物的總量在患者與患者之間存在差異，雖然一般劑量可能約為750mg5-FU，即50mL制劑，21可用5%葡萄糖、0.9%鹽水或無菌水稀釋至體積100、500或1000mL。胃腸外給藥的組合物可制備肌內注射的組合物，包含1mL無菌緩沖的水和1mL本發明的組合物。類似地，靜脈內輸注的組合物可包含250ml無菌林格溶液和5mL本發明的組合物。可注射的胃腸外組合物適合注射給藥的組合物可通過以下方法制備混合1重量％的本發明組合物與一定體積百分比的丙二醇和水。該溶液過濾除菌。實施例4-體外細胞毒性采用三種不同的本發明組合物(FD45c，FD50-7Sc和FD100HPc)，在5種不同的癌細胞系中(MDA-MB-231，HCT-116，COLO-201，PC-3禾口PC-14)進行體外細胞毒性試驗。MDA-MB-231是乳腺癌細胞系，HCT-116和COLO-201是結腸癌細胞系，PC-3是前列腺癌細胞系，PC-14是非小細胞肺癌細胞系。每種組合物中5-FU和FA的水平保持恒定。為了比較，采用5-FU和FA的組合(5-FU:FA)以及單用5-FU進行試驗。所有細胞系中1<:5()值的總結列于下表1中，用于產生這些IC5o值的代表性的劑量-效應曲線示于圖3中。這些結果通過雙向ANOVA(GraphPad)進行分析，比較不同細胞系和不同治療對ICM)值的影響。各細胞系之間對5-FU的總體敏感性顯著不同(P<0.0001)。PC-3細胞最敏感，然后是HCT-116、MDA-MB-231、PC-14和COLO-201細胞。并且，在COLO-201和PC-14細胞中，5-FU:FA的效力顯著高于5-FU(P=0.0084)。所有細胞系中，每種組合物FD45c、FD50-7Sc和FD100HPc均顯示相當于5-FU:FA的體外細胞毒性(P>0.05，通過Bonferroni后檢驗比較所有治療與5-FU:FA，GraphPad)。表l:5種不同癌細胞之間各種5-FU治療的細胞毒性結果的總結。MTS試驗測定細胞增殖，計算每種組合物中導致50%最大生長抑制的5-FU的濃度(IC5o)。該值表示為平均IC5o±SD，即所有細胞系和治療之間至少3次獨立試驗得到的結果。IC50(nM5-FU)細<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例5-體內單劑量耐受性本發明組合物的體外評價表明，5-FU、5-FU:FA和5-FU/|3-CD對抗乳腺癌細胞(MDA-MB-231)和結腸直腸癌細胞(HCT-116)具有類似的IC5Q值。因此，進行體內毒理學評價。采用劑量逐步升高的方案，將含有等摩爾質量5-FU和FA的本發明組合物的劑量耐受性與5-FU:FA和PBS對照小鼠進行比較。4-5周齡的雌性Balb/c小鼠得自ARC(WA，澳大利亞)。腹腔注射不超過200的劑量。治療后5天對動物進行稱重，然后每周兩次進行稱重，直到觀察階段結束(治療后21天)。終點限定為從治療日開始體重持續減輕15%或其他不良征兆。圖4顯示了與5-FU:FA相比，本發明組合物的單劑量毒性。實施例6-分次的多劑量耐受性采用劑量逐步升高的方案，將包含等摩爾質量比5-FU和FA的本發明組合物的劑量耐受性與5-FU:FA和PBS對照小鼠進行比較。4-5周齡的雌性Balb/c小鼠得自ARC(WA，澳大利亞)。腹腔注射不超過200的劑量。l4天內給予5個劑量(在圖5中以箭頭表示)。給藥期間每天以及在最后一次給藥后5天對動物進行稱重，然后每周兩次進行稱重，直到觀察階段結束(最后一次治療后21天)。終點限定為從第一次治療開始體重持續減輕15%或其他痛苦跡象。當六只小鼠中有2只小鼠達到給終點時處死各組小鼠(n二6)。圖5顯示了與5-FU:FA相比，FD1的多劑量毒性。23實施例7-功效I3-4周齡的雌性Balb/c裸小鼠得自ARC(WA，澳大利亞)。將2百萬個MDA-MB-231細胞(約100^L)單次皮下注射接種到小鼠的乳房脂肪墊中。異種移植物生長10天后，可見腫瘤形成。然后用劑量40mg/kgx5(14天內)腹腔注射處理小鼠。對于5-FU:FA組，首先給予小鼠FA，然后直接注射5-FU。用測徑器在外部測量小鼠腫瘤，根據體積=&xb2/2計算腫瘤體積，其中a和b分別是最長和最短直徑。終點限定為腫瘤大小為15x15mm，或者移動受阻、或持續15%重量損失或痛苦行為。圖6顯示了與5-FU:FA相比，本發明組合物對抗MDA-MB-231異種移植物的功效(A)腫瘤生長將含有等摩爾量的5-FU和FA的本發明組合物(FD2)的劑量效應與5-FU:FA和PBS對照小鼠組進行比較，組大小為11=10，線表示均值士SEM。星號表示相對于對照的顯著差異(p0.05)(*)本發明組合物，(**)5-FU:FA;(B)處死時的腫瘤重量處死時的腫瘤重量。數值表示均值±SEM，n=10。星號表示相對于對照的顯著性差異(p0.05)。實施例8-功效II每部位2百萬個MDA-MB-231細胞皮下接種到4-5周齡雌性無胸腺裸小鼠的乳房脂肪墊中，誘導乳腺腫瘤。2周后，絕大多數接種部位觀察到可觸知的腫瘤。乳腺癌接種后三周，給予小鼠先前確定的臨床相關劑量的FD100HPc組合物或不含環糊精的5-FU:FA。每組由10只小鼠組成，以便進行統計學分析。每只小鼠進行常規監測，存活終點限定為與第0天相比持續(>1，S3)15%體重減輕，或痛苦的行為(例如，活動缺失、無進食或無飲水)，或者直到腫瘤直徑大于M5mm。所有動物的監測不超過3個月。接受FD100HPC制劑的小鼠的平均腫瘤體積為750mm3±72mm3(n=8)，而接受不含環糊精的5-FU:FA的小鼠的體積為830±101mm3(n=9)。還發現，各處理組均沒有與細胞毒性相關的體重下降。權利要求1.一種用于治療或預防癌癥的組合物，所述組合物包含(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽；和(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物。2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的pH約為5-9。3.如權利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述環糊精或其鹽或衍生物的含量約為10-300mg/mL。4.如權利要求l-3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述5-FU或其鹽或類似物的含量約為5-50mg/mL。5.如權利要求1-4中任一項所述的組合物，其特征在于，所述亞葉酸或其鹽的含量約為l-15mg/mL。6.如權利要求1-5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述環糊精或藥學上可接受的鹽或衍生物與5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物的摩爾比約為1:10-3:1。7.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，所述組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或佐劑。8.如權利要求1-6中任一項所述的組合物，所述組合物包含水性載體。9.如權利要求1-8中任一項所述的組合物，所述組合物是水性溶液的形式。10.如權利要求1-9中任一項所述的組合物，其特征在于，所述亞葉酸的藥學上可接受的鹽是亞葉酸鈣或亞葉酸鈉。11.如權利要求1-10中任一項所述的組合物，其特征在于，所述環糊精選自羥烷基環糊精、硫酸化環糊精和磺基烷基醚環糊精，或它們的鹽。12.如權利要求1-11中任一項所述的組合物，其特征在于，所述環糊精是P-環糊精或其鹽。13.—種制備用于預防和/或治療癌癥的組合物的方法，所述方法包括組合以下成分(i)5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物；(ii)亞葉酸或其藥學上可接受的鹽；和(iii)環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物。14.如權利要求13所述的方法，所述方法包括組合(i)和(iii)，然后加入(ii)。15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，(ii)以水性溶液的形式加入。16.如權利要求14或15所述的方法，其特征在于，在水性溶劑的存在下進行組合(i)和(iii)的步驟以形成水性溶液。17.如權利要求13-16中任一項所述的方法，所述方法還包括對組合物進行滅菌。18.—種由如權利要求13-17中任一項所述方法制備的用于治療或預防癌癥的組合物。19.一種在需要治療或預防癌癥的患者中進行這種治療或預防的方法，所述方法包括給予治療有效量的如權利要求1-12或18中任一項所述的組合物。20.如權利要求19所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自下組前列腺癌、肺癌、結腸-直腸癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、原發性肝癌、皮膚癌、胰腺癌、膽管癌以及頭部或頸部的癌癥。21.—種抑制癌細胞增殖的方法，所述方法包括使癌細胞接觸如權利要求1-12或18中任一項所述的組合物。22.如權利要求1-12或18中任一項所述的組合物在治療或預防癌癥或者抑制癌細胞增殖中的應用。23.5-氟尿嘧啶(5-FU)或其藥學上可接受的鹽或類似物、亞葉酸或其藥學上可接受的鹽以及環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物在制造用于治療或預防癌癥的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及包含5-氟尿嘧啶或其藥學上可接受的鹽或類似物、亞葉酸或其藥學上可接受的鹽和環糊精或其藥學上可接受的鹽或衍生物的組合物。本發明還涉及使用這種組合物治療癌癥的方法。文檔編號A61K31/716GK101657203SQ200880012299公開日2010年2月24日申請日期2008年2月29日優先權日2007年3月2日發明者J·B·布雷姆納,J·M·洛克,P·克林甘申請人:臥龍崗大學