專利名稱：抗真菌制劑的制作方法
技術領域：
請求保護的主題涉及新的化合物及其藥物可接受性鹽，水合物以及前體藥物，含有這樣的化合物的組合物，這樣的化合物的合成，以及這樣的化合物作為抗真菌制劑和/ 或(l，3)-i3_D-葡聚糖合成酶抑制劑的用途。本發明中描述的所述化合物是安麻吩金 (enfumafungin)的衍生物。本發明公開中所述的新的化合物，它們的藥物可接受性鹽，水合 物以及前體藥物，以及包括這樣的化合物、鹽、水合物和/或前體藥物的組合物，能夠有效 的用于治療和/或預防真菌感染以及相關的疾病以及病癥。
背景技術：
真菌感染是一種重要的醫療健康問題，并且醫院獲得性真菌疾病的發病率持續上 升。通常可以在下述患者中觀察到幾種醫院內的系統性真菌感染(例如念珠菌病，曲霉病， 組織胞漿菌病，芽生菌病以及球孢子菌病)經過化學治療后的神經母細胞瘤患者以及具 有免疫抑制的其他腫瘤患者，由于獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)而妥協免疫的患者，以及 重病特別護理的患者，其中所述的獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒 (HIV)感染而引發的。系統性真菌感染在白血病細胞中引發了大約25%的感染相關性死 亡。由念珠菌感染菌株而引起的感染是醫院血流感染的第四重要的原因。在經歷肺臟移植、 胰腺移植或者肝臟移植的患者中，嚴重的真菌感染可能導致5-10%的患者死亡。在所有的 系統性真菌病中，治療失效仍然非常常見。同樣會出現繼發耐受性。因此，對能夠抵抗真菌 性感染的有效的新的治療仍然存在日益增強的需求。安麻吩金(enfumafungin)是一種半縮醛三萜皂苷，是在植物內生真菌Hormonema SPP.與歐洲杜松(Juniperus communis)的存活葉片的共同發酵中生成的(參見美國專利 5756472 ；Pelaez 等人于 2000 年在 Systematic and Applied Microbiology《系統微生物學 以及應用微生物學》23 333-343中發表的文章；Schwartz等人于2000年在JACS《美國化 學協會雜志》122 4882-4886中發表的文章；Schwartz R. Ε.于2001年在Expert Opinion onTherapeutic Patents《對于治療學專利的專家意見》11 (11) :1761_1772中發表的文章)。 安麻吩金(enfumafungin)是具有體外抗真菌活性的幾個三萜皂苷中的一個。所述的安麻 吩金(enfumafungin)以及其他的抗真菌三萜皂苷的抗真菌作用的方式被認為是通過它們 對(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的特異性作用而引發了對真菌細胞壁葡聚糖的合成的抑制 作用(參見 Onishi 等人于 2000 年在 Antimicrobial Agents and Chemotherapy《抗微生物 制劑以及化學療法》44 368-377中發表的文章；Pelaez等人于2000年在Systematic and Applied Microbiology《系統微生物學以及應用微生物學》23 :333_343中發表的文章)。 對于抗真菌藥物的作用而言，1，3-β-D葡聚糖合成酶仍然是一種有吸引力的靶向，因為它存在于許多致病性真菌中，其中所述的致病性真菌能夠提供廣譜的抗真菌性并且沒有哺乳 動物能與之配對，并且這樣一來，這些化合物具有很低的基于機理的毒性或者不具有基于 機理的毒性。
發明內容
本發明公開涉及新的安麻吩金(enfumafimgin)衍生物。這些化合物或者藥物可 接受性鹽能夠有效的用于(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑的抑制作用中，并且因此能夠 有效的用于真菌性感染的預防或者治療中，其中所述的真菌性感染是由各種不同的病原體 引發的，所述的病原體包括，但不局限于，曲霉菌(Aspergillus)，隱球菌(Cryptococcus)， 念珠菌(Candida)，毛霉菌(Mucor)，放線菌(Actinomyces)，組織胞漿菌(Histoplasma)， 皮膚真菌(Dermatophyte)，馬拉色菌(Malassezia)，鐮刀菌(Fusarium)，卡氏肺孢子蟲 (Pneumocystis carinii)。特別的，本發明包括一種結構式(I)所示的化合物 或者是上述化合物的藥物可接受性鹽，水合物或者前體藥物，其中X選自由0以及H，H所組成的組中；R1選自由下列基團所組成的組中a) 0H,WO-(C1-C12)烷基，c) O-(C3-C8)環烷基，d)0-雜環烷基e) OC(O) H，OOC(O)-(C1-C12)烷基，g) OC (0) - (C3-C8)環烷基，以及11)0((0)-(雜環烷基)，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述 的雜原子各自獨立的選自N，0以及S ；R2選自由下列基團所組成的組中a) (C1-C12)烷基，以及b)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元 環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，并且R2被0至4個R4基團進行了取代；R3選自由下列基團所組成的組中a) CH2OH,
b) CH2OC (0) (C1-C12 烷基)，c) C00H,(I)COO(C1-C12)烷基，以及e) COO (CH2) 0_6 苯基；每一個R4各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a) (C1-C12)烷基，b) (C3-C8)環烷基，c)0H,d) NR52,e) ONR52,DO(C1-C12)烷基，g) C (O)R6,h) S (O)2R6,以及i)
，并且每一個R4被0至4個R7基團進行了取代；每一個R5各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a) H,b) (CH2)0^12R6,c) C (O)R6,d) S (O)2R6,以及e)
’并且每一個R5被0至13個R7基團進行了取代；每一個R6各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a) H,b) OH,c) (C1-C12)烷基，d) O-(C1-C12)烷基，e) (C3-C12)環烷基，f) (CH2)"-苯基，g)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元 環,其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，h) C (O)R8,i)NR82,j)鹵素，并且每一個R6被0至13個R7基團進行了取代；每一個R7各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a) OH,
b) (C1-C12)烷基，c) O-(C1-C12)烷基，(I)S-(C1-C12)烷基，e) (CH2)"-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g) C (O)R8,h)0 C(O)R8,i)NR82,j)鹵素，并且每一個R7被0至13個R9基團進行了取代；每一個R8各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a) H,b) (C1-C12)烷基，c) O-(C1-C12)烷基，d) (C3-C12)環烷基，e) (CH2)"-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元 環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g) C(O)R11,并且每一個R8被0至13個R9基團進行了取代；每一個R9各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b) (C1-C12)烷基，c) O-(C1-C12)烷基，d) (C3-C12)環烷基，e)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元 環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，f) C(O)R11,g) NR112,h)鹵素，并且每一個R9被0至13個Riq基團進行了取代；每一個Rltl各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)鹵素，b) = 0，以及c) C (O)R11;并且R11選自由下列基團所組成的組中a) H，以及b) (C1-C12)烷基。
這些化合物是有效的抗真菌制劑，具有廣譜的活性并且可以被用來抵抗與人類真 菌感染以及農業真菌感染相關的病原體。本發明的另外的方面涉及包括本發明所述化合物的組合物，任選的存在第二種治 療制劑。除此之外，本發明中的方面涉及制備本發明中所述化合物的方法，制備本發明中 所述組合物的方法，使用本發明中所述的化合物對患者的真菌感染進行治療或者預防的方 法，以及使用本發明中所述的化合物對患者的真菌感染進行控制的方法。
本發明中的其他實施方式、方面以及特征將在下面的說明書、實施例以及后附的 權利要求中有進一步的描述，或者可以通過下面的說明書、實施例以及后附的權利要求而 變得顯而易見。
具體實施例方式如上所述，本發明涉及結構式(I)所示的化合物，以及上述化合物的藥物可接受 性鹽。這些化合物可以有效的用作(l，3)-i3-D-葡聚糖合成酶抑制劑。這些化合物包括， 但不局限于，具有結構式(Ia)的化合物，其中所有的變量均如結構式(I)中所定義。
(Ia)另外一種實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述化 合物的藥物可接受性鹽，其中X是0。另外一種實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述化 合物的藥物可接受性鹽，其中R1選自由OC(O)H以及OC(O)-(C1-C12)烷基所組成的組中。另外一種實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述 化合物的藥物可接受性鹽，其中R2選自由(C1-C12)烷基所組成的組中，并且其中所述的 (C1-C12)烷基被1至4個R4基團進行了取代；并且所述的R4基團各自獨立的選自由0H，NR52， O(C1-C12)烷基，C (O)R6以及S (O)2R6所組成的組中。在這種實施方式的第一個方面，所述的 R4基團各自獨立的選自由NR52, C (0) R6以及S (0) 2R6所組成的組中；每個R5各自獨立的選自 由H以及(CH2)ch12R6所組成的組中；R6選自由H，OH以及(C1-C12)烷基所組成的組中；并且 所述的R6被0至2個NH2基團進行了取代。在這種實施方式的第二個方面，所述的R2被NH2 以及NHR5進行了取代；R5選自由H以及(CH2)ch12R6所組成的組中；并且R6選自由(C1-C12) 烷基，(C3-C12)環烷基，(CH2)ch6苯基，以及雜環烷基所組成的組中。在所述的第二個方面的 一種具體情形中，R6被0至4個R7進行了取代；并且每一個R7各自獨立的選自鹵素以及 O(C1-C12)烷基基團。另外一種實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述化 合物的藥物可接受性鹽，其中R2選自由雜環烷基所組成的組中，其中所述的雜環烷基基團 是含有1至4個雜原子的5元環至6元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S。在這種實施方式的第一個方面，R2被1至4個R4基團進行了取代；并且所述的R4基團各自 獨立的選自由OH，NR52, O(C1-C12)烷基，C(O)R6以及S (0) 2R6所組成的組中。在這一方面的 一種具體情形中，所述的R4基團各自獨立的選自由NR52, C (0) R6以及S (0) 2R6所組成的組中； 每個R5各自獨立的選自由H以及(CH2)ch12R6所組成的組中；R6選自由Η，0Η以及(C1-C12)烷 基所組成的組中；并且R6被0至2個NH2基團進行了取代。一種進一步的實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述化合物的藥物可接受性鹽，其中R3是C (0) 0H。另外的進一步的實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，其中由 結構式中的變量構成了各種不同的選擇。一種這樣的實施方式，例如，是一種結構式(I)或 者結構式(Ia)所示的化合物，其中R1選自由O-(C1-C12)烷基，OC(O)H以及OC(0)-(C1-C12) 烷基所組成的組中；R2選自由(C1-C12)烷基以及雜環烷基所組成的組中，其中所述的雜環烷 基選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以 及S，并且所述的R2被0至4個R4基團進行了取代；R3是COOH ；每一個R4各自獨立的選自 由0H，NR52,0 (C1-C12)烷基，C (0) R6以及S (0) 2R6所組成的組中，并且每一個R4被0至4個R7 基團進行了取代；每一個R5各自獨立的選自由H以及(CH2) M2R6所組成的組中，并且每一個 R5被0至13個R7基團進行了取代；每一個R6各自獨立的選自由H，(C1-C12)烷基，(C3-C12) 環烷基，(CH2)ch6苯基，雜環烷基以及鹵素所組成的組中，并且所述的R6被0至13個R7基團 進行了取代；并且每個R7各自獨立的選自由O-(C1-C12)烷基以及鹵素所組成的組中，并且 每一個R7是未被取代的。另外一種實施方式包括結構式(I)或者結構式(Ia)所示的化合物，或者是上述化 合物的藥物可接受性鹽，其中所述的化合物選自由下列化合物所組成的組中(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-3-甲基-丁氧基)-8-[ (IR)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-2!1-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-乙 酰氧基)-8_[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-2!1-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-4-氨基甲酰基-丁氧基)-8-[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-2!1-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 氨基-戊 酰氧基)-8_[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-2!1-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，IOaR, IObR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2，6- 二氨 基-己酰氧基)-8_[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-4-羥基-丁氧基)-8-[ (IR)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-2!1-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；
(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2，5- 二氨 基-戊酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-丁 氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-3-羧基丙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-哌啶基羧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2-批略燒基 羧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (3-氨基-丙 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (3_ 氨基-丁 氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (3_ 氨基-丙 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-5-甲酰基氨基-戊酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (4_ 吡咯 烷-2-羧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-胍基-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 氨 基-乙酰基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)_2_(2_(2_ 甲基 氨基-乙酰基氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，
314，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (4_ 羥基-吡 咯烷 _2-羧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-3-(2-氨基-乙氧基)-丙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-3- (2-氨基-乙烷磺酰基)-丙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-3- (2-氨基-乙基氨基)-丙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 氨 基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)_2_(4-氨 基-5-羥基-戊酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(N_ 羥基 甲脒基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2_ (N_ (2， 6- 二氨基己酰氧基)甲脒基)_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1， 6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_十四氫-2H_l，4a_(亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-溴-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨基-6-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁基氨基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1， 8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (2-溴-丙酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (2-甲氧基-乙酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-[(四氫-呋喃基-2-羰基)-氨基]-己酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63， 8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-氟-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-氟-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-苯基乙酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(環丁烷羰基-氨基)_己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (2-氧代-丙酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；
(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-氯-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-丙酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1,3, 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (4-氯-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (6_ (2-甲 基_丙酰基氨基)_2-氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (6_ 乙酰基氨 基-2-氨基-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (4-氟-苯基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-異丙基-脲基)_己酰氧基)-8-[(lR) -1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；
34
(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-環戊基-脲基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (1-甲氧基羰基-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a, 8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (2-溴-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (2-氯-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-己基脲基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-苯基-脲基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (4-甲氧基羰基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-乙氧基羰基甲基-脲基)_己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6_(4-叔丁基苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (4-三氟甲基苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (4-氟苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (4-溴苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)_己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3，5- 二甲基異噻唑基-4-磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R) -1，2- 二甲基丙基]_1， 6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_十四氫-2H_l，4a_(亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-甲烷磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-乙烷磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-丙烷磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-氯丙烷-1-磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]_l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3，5-雙-三氟甲基苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1， 6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_(亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-三氟甲基苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (4-乙酰基氨基-苯基磺酰基氨基)-2-氨基-己酰氧基)-8- [ (IR) -1，2- 二甲基 丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H-1， 4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(3-氯-4-氟苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8， IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨基-6- (3，4- 二甲氧基-苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (IR)-1，2- 二甲基丙基]_1，6a, 8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，IOaR, IObR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2_ (2，2_ 二 甲基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (IR)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [(四 氫-呋喃基-2-基甲基)_氨基]-乙酰氧基)-8-[(IR)-I，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) -3-(乙酰基氧 基)-2-(2-[2-(4_氟-苯基)-l-甲基-乙基氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基 丙基]-l，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H-1， 4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (四氫-批 喃基-4-基氨基)乙酰氧基)-8-[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-2!1-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2~ 異丙基氨 基乙酰氧基)-8_[ (IR)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2~ (2~ 甲 基-四氫-呋喃基-3-基氨基)-乙酰氧基)-8- [ (IR)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，IOa-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；
(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (1_ 甲
基-3-甲基磺酰基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(4_ 二乙
基氨基-1-甲基_ 丁基氨基)_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2-(2-[1_ 甲 基-吡咯烷基-2-基甲基]-氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (1_ 甲
基-哌啶基-4-基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 甲 氧基-1-甲基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 甲 基-環戊基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 胍基-乙 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(環丙基 甲基-丙基-氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧 基)-2- (2-[雙-(2-羥基-乙基)_氨基]_乙酰氧基)-8- [ (1R) -1，2- 二甲基丙基]-1，6a， 8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(1S，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧 基)-2- (2- [4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶基-1-基]-乙酰氧基)-8- [ (1R) -1，2- 二甲 基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_十四氫-2H-1， 4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(2_ 哌啶基-1-基乙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸； (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2_ (3_ 咪唑 基-1-基丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2-(環己 基-甲基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 吡咯烷 基-1-基-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (3_ 羥 基-吡咯烷基_1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧 基)-2-(2-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪基-1-基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-1， 6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_(亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (4_ 甲 基-哌嗪基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 嗎啉 基-4-基-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 二 甲基氨 基-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [ (2，2_ 二 甲氧基乙基)-甲基-氨基]_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (乙基-甲 基-氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_[ (2_ 二乙基氨基-乙基)_甲基氨基]-乙酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6 8，1(^-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R，4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (4-乙 基-哌嗪基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 吡 咯烷基-1-基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [3_ (2_ 氧 代-吡咯烷基-1-基)_丙基氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(2_ 嗎啉 基-4-基-乙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(1_ 乙氧
基羰基哌啶基_4-基)-氨基-乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 甲 氧基-1-甲基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 甲基氨 基-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(2_ 二甲 基氨基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8_[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 異丙 氧基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2_ (1，2，2， 6，6-五甲基-哌啶基-4-基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [(哌
啶基-4-基甲基)_氨基]-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [3_ (2_ 甲 基_哌啶基-1-基)_丙基氨基]_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 甲基 氨基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 二甲 基氨基-丙基氨基)_乙酰氧基)-8_[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (3_ 吡 咯烷基-I-基_丙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ [ (3_ 二甲 基氨基丙基)_甲基-氨基]_乙酰氧基)-8_[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧 基)-2-(2-[雙-(3-二甲基氨基丙基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-1， 6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_(亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2_ (4_ 吡咯 烷基-1-基-哌啶基-1-基)-乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 乙酰
基氨基-吡咯烷基-1-基)_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (4_ 甲 基-吡咯烷基-3_基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 二甲 基氨基-吡咯烷基-1-基)_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(4_ 異丙 基-哌嗪基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2_(3_ 二乙
基氨基-吡咯烷基-1-基)_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_[甲 基-(1-甲基哌啶基-4-基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)-2_(2_[l，4，] 二 哌啶基-1，-基-乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ 氨基-乙 酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (吡咯烷 基-2-羰基氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1,3,4,6, 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2，5_ 二氨 基 _ 戊酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_ (2_ 氨 基-乙酰基氨基)_乙酰氧基)-8_[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-6-氧 代-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)_2_(2_(2_ 甲基 氨基_乙酰基氨基)_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基_6_氧 代-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_ (2，6_ 二氨基 _ 己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ ((4_ 氨基吡 咯烷基)-2-羰基氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基_6_氧代-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-5-胍基-戊酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基_6_氧代-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-2_(2，6- 二 氨基-己酰氧 基)-3_(甲氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-2_(2，6- 二 氨基-己酰氧 基)-3-(乙氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-2_(2，6- 二 氨基-己酰氧 基)-3-((2_ 甲基)乙氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基 _1，3，4，6， 6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫 _2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈 ~7~ 羧酸。本發明中的其他實施方式包括下述(a) 一種組合物，所述的組合物包括結構式(I)或者結構式(la)所示的化合物以 及載體，佐劑，或者溶媒；(b) 一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括結構式(I)或者結構式(la)所示的 化合物以及藥物可接受性載體，佐劑，或者溶媒；(c)上述(b)中所述的藥物組合物，其中進一步包括第二種治療制劑；(d)上述(c)中所述的藥物組合物，其中所述的第二種治療制劑是一種唑 類、多烯、嘌呤或者嘧啶核苷抑制劑，一種紐莫康定(pneumocandin)或者棘球康定 (echinocandin)衍生物，一種蛋白質延長因子抑制劑，一種幾丁質抑制劑，一種甘露聚糖抑 制劑，一種殺菌/滲透誘導(BPI)蛋白質產物，或者是一種免疫調節制劑；(e)上述(d)中所述的藥物組合物，其中所述的第二種治療制劑是伊曲康唑 (itraconazole),酮康唑(ketoconazole),咪康唑(miconazole),氟康唑(fluconazole), 伏立康唑(voriconazole)，泊沙康唑(posaconazole)，兩性霉素 B (amphotericin B)，氟胞 嘧啶(flucytosine)，阿尼芬凈(anidulafungin)，米卡芬凈(micafungin)，或者卡泊芬凈 (caspofungin)；(f) 一種藥物的結合，其中所述的結合是(1)結構式(I)或者結構式(la)所示的 化合物以及(2)第二種治療制劑，其中所述的結構式(I)所示的化合物以及所述的第二種 治療試劑分別以能夠為真菌/細菌感染的治療或者預防呈現出結合效應的劑量進行使用；(g)上述(f)中所述的結合，其中所述的第二種治療制劑是一種唑類、多烯、嘌呤 或者嘧啶核苷抑制劑，一種紐莫康定(pneumocandin)或者棘球康定(echinocandin)衍生物，一種蛋白質延長因子抑制劑，一種幾丁質抑制劑，一種甘露聚糖抑制劑，一種殺菌/滲 透誘導(BPI)蛋白質產物，或者是一種免疫調節制劑；(h)上述(g)中所述的結合，其中所述的第二種治療制劑是伊曲康唑 (itraconazole),酮康唑(ketoconazole),咪康唑(miconazole),氟康唑(fluconazole), 伏立康唑(voriconazole)，泊沙康唑(posaconazole)，兩性霉素 B (amphotericin B)，氟胞 嘧啶(flucytosine)，阿尼芬凈(anidulafungin)，米卡芬凈(micafungin)，或者卡泊芬凈 (caspofungin)；(i) 一種為有此需要的宿主抑制(1，3)-0_D-葡聚糖合成酶的方法，所述的方法 包括向所述的宿主施用有效劑量的結構式(I)或者結構式(la)所示的化合物；(j) 一種為有此需要的宿主治療或者預防真菌性感染的方法，所述的方法包括向 所述的宿主施用有效劑量的結構式(I)或者結構式(la)所示的化合物；(k)上述(j)中所述的方法，其中所述的結構式(I)或者結構式(la)所示的化合 物依次或者同時與第二種治療制劑進行結合施用，其中所述的第二種治療制劑能夠有效的 作用于真菌/細菌感染；(1)上述(k)中所述的方法，其中所述的第二種治療制劑是一種唑類、多烯、嘌呤 或者嘧啶核苷抑制劑，一種紐莫康定(pneumocandin)或者棘球康定(echinocandin)衍生 物，一種蛋白質延長因子抑制劑，一種幾丁質抑制劑，一種甘露聚糖抑制劑，一種殺菌/滲 透誘導(BPI)蛋白質產物，或者是一種免疫調節制劑；(m)上述(1)中所述的方法，其中所述的第二種治療制劑是伊曲康唑 (itraconazole),酮康唑(ketoconazole),咪康唑(miconazole),氟康唑(fluconazole), 伏立康唑(voriconazole)，泊沙康唑(posaconazole)，兩性霉素 B (amphotericin B)，氟胞 嘧啶(flucytosine)，阿尼芬凈(anidulafungin)，米卡芬凈(micafungin)，或者卡泊芬凈 (caspofungin)；(n) 一種為有此需要的宿主抑制(1，3)-0_D-葡聚糖合成酶的方法，所述的方法 包括向所述的宿主施用一種(b)、(c)、(d)、或者(e)所述的藥物組合物，或者向所述的宿主 施用一種(f)、(g)或者(h)所述的結合；以及(0) —種為有此需要的宿主治療或者預防真菌性感染的方法，所述的方法包括向 所述的宿主施用一種(b)、(c)、(d)、或者(e)所述的藥物組合物，或者向所述的宿主施用一 種(f)、(g)或者(h)所述的結合。本發明同樣包括本發明所述的化合物(i)(a)在為有此需要的宿主抑制(1， 3)-0-D_葡聚糖合成酶中的用途，或者(b)在治療或者預防真菌性感染中的用途；(ii) (a) 作為一種藥劑在為有此需要的宿主抑制(l，3)-0-D-葡聚糖合成酶中的用途，或者(b)作 為一種藥劑在治療或者預防真菌性感染中的用途；或者(iii) (a)在制備一種用于為有此 需要的宿主抑制(l，3)-0-D-葡聚糖合成酶的藥劑中的用途；或者(b)在制備一種用于治 療或者預防真菌性感染的藥劑中的用途。在這些用途中，本發明中所述的化合物可以任選 的與一種或者多種治療制劑依次或者同時進行結合施用，其中所述的一種或者多種治療制 劑能夠有效的作用于真菌/細菌感染。在上述提供的所述化合物的實施方式中，可以理解的是，每一種實施方式可以與 一種或者多種其他實施方式進行一定程度上的結合，使得這樣的一種結合提供一種穩定的化合物并且與所述實施方式中的描述相一致。可以進一步理解的是，上文中所提供的從(a) 至(o)的所述組合物以及方法的實施方式被理解為包括所述化合物的全部實施方式，包括 那些由所述化合物的實施方式的結合而形成的這樣的實施方式。除此之外，可以理解的是，在上文中所列出的所述化合物的實施方式的描述中，只 有當所述的取代基能夠提供與所述的定義相一致的穩定化合物時，這樣的取代才是被包括 在內的。例如，在R6為0H的實施方式中，R6將不會被任何R7基團進行取代，但是在R6為 (CrC12)烷基的實施方式中，R6可以被0、1、或者從2至13個各自獨立的篩選的R7基團進 行取代。本發明中其他的實施方式包括在上文(a)-(o)中所列出的所述藥物組合物，藥物 的結合以及方法，以及在前述段落中列出的用途，其中在那里所使用的本發明所述的化合 物指的是在上文中所描述的實施方式之一中的化合物或者是所述化合物的某些方面。在所 有這些實施方式以及將在下文中描述的那些實施方式中，在適宜時，所述的化合物可以任 選的以藥物可接受性鹽或者水合物的形式進行使用。所述的化合物(包括藥物可接受性鹽和/或水合物的形式)具有或者被認為具有 作用于酵母以及真菌的抗微生物(例如，抗真菌)活性，其中所述的酵母以及真菌包括支頂 孢屬(Acremonium)，犁頭霉屬(Absidia)(例如，傘枝犁頭霉(Absidia corymb if era))，交 聯抱霄屬(Alternaria)，曲霄屬(Aspergillus)(例如，棒曲霄(Aspergillus clavatus), 黃曲霉(Aspergillus flavus),煙曲霉(Aspergillus fumigatus),構巢曲霉(Aspergillus nidulans),黑曲霉(Aspergillus niger), 土曲霉(Aspergillus terreus),以及雜色曲 霉(Aspergillus versicolor))，平贓孺胞屬(Bipolaris)，芽生菌屬(Blastomyces)(例 如，皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)),芽裂菌屬(Blastoschizomyces)(例如， 頭狀芽裂菌(Blastoschizomyces capitatus))，念珠菌屬(Candida)(例如，白色念珠 菌(Candida albicans)，光滑念珠菌(Candida glabrata)(光滑球擬酵母 Torulopsis glabrata)，季也蒙念珠菌(Candida guilliermondii)，乳酒念珠菌(Candida kefyr), 克柔念珠菌(Candida krusei)，葡萄牙假絲酵母(Candida lusitaniae)，近平滑念珠 胃(Candida parapsilosis)，{為 & 胃 i _ 胃(Candida pseudotropicalis), M M 念珠菌(Candida stellatoidea)，熱帶念珠菌(Candida tropicalis)，產朊假絲酵 母(Candida utilis)，解脂假絲酵母(Candida lipolytica)，無名假絲酵母(Candida famata)以及皺褶假絲酵母(Candida rugosa)，枝孢屬(Cladosporium)(例如，卡氏 枝抱屬(Cladosporium carrionii)以及毛樣枝抱屬(Cladosporium trichoides))， 球孢子菌屬(Coccidioides)(例如，粗球孢子菌(Coccidioides immitis)),隱球 菌屬(Cryptococcus)(例如，新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)),彎孢菌屬 (Curvularia)，小克銀漢霄(Cunninghammella)(例如，刺抱小克銀漢霄(Cunninghammella elegans))，皮霉蘚菌(Dermatophyte)，外瓶霉(Exophiala)(例如，皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis)以及 夕卜瓶 (Exophiala spinifera)), ^i^Hlif (Epidermophyton) (例如，絮狀表皮蘚菌(Epi dermophy ton floccosum))，著色霉(Fonsecaea)(例如，皮氏 著色霉(Fonsecaea pedrosoi)),鐮刀菌屬(Fusarium)(例如，腐皮鐮刀菌(Fusarium solani)),地霉屬(Geotrichum)(例如，白地霉(Geotrichum candidum)以及棒地霉 (Geotrichum clavatum))，組織胞漿菌屬(Histoplasma)(例如，莢膜組織胞漿菌莢膜亞種(Histoplasma capsulatum var. capsulatum)),馬拉色菌(Malassezia)(例如，糠秕馬拉 色菌(Malassezia furfur)),孢子菌屬(Microsporum)(例如，犬小孢子菌(Microsporum canis)以及石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)),毛霉屬(Mucor),畐ij球孢子菌屬 (Paracoccidioides)(例如，巴西苜丨」球抱子菌屬(Paracoccidioides brasiliensis))， 青霉菌(PeniciIlium)(例如，馬尼爾菲青霉菌(PeniciIlium marneffei)),瓶霉屬 (Phialophora),卵圓皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale),月市抱子菌(Pneumocystis)(例 如，卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii))，假埃希氏菌屬(Pseudallescheria)(例如， 波氏假埃希氏菌(Pseudallescheria carinii))，根霉菌屬(Rhizopus)(例如，小孢根 霄足艮足狀亞禾中(Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis)以及米牛艮霄(Rhizopus oryzae))，酵母菌屬(Saccharomyces)(例如，酉良酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))， 賽多抱子菌屬(Scedosporium)(例如，尖端賽多抱子菌(Scedosporium apiosperum))， 帚霉屬(Scopulariopsis)，簇孢霉屬(Sporothrix)(例如，申克簇孢霉菌(Sporothrix schenckii))，木霉菌屬(Trichoderma)，毛蘚菌屬(Trichophyton)(例如，須蘚毛蘚菌 (Trichophyton mentagrophytes)以及紅色毛蘚菌(Trichophyton rubrum)),以及絲 孢酵母(Trichosporon)(例如，阿氏絲孢酵母(Trichosporon asahii),白吉利絲孢酵 母(Trichosporon beigelii)以及皮狀絲孢酵母(Trichosporon cutaneum))。本發明 所述的化合物同樣可以被用來治療由原生動物引發的感染，其中所述的原生動物是例 如弓形蟲(Toxoplasma)，隱孢子蟲(Cryptosporidium)，利什曼原蟲(Leishmania)，錐 蟲(Trypanosoma)，賈第蟲(Giardia)以及毛滴蟲(Trichomonas)。本發明所述的化合 物不僅能夠有效的作用于引發系統性人類致病性真菌性感染的生物體，還能夠有效的作 用于引發淺表性真菌感染的生物體，其中所述的生物體是例如木霉菌種類(Trichoderma sp.)以及其他的念珠菌種類(Candida spp.)。本發明中所述的化合物能夠格外有效的 作用于黃曲霉(Aspergillus flavus)，煙曲霉(Aspergillus fumigatus),白色念珠菌 (Candida albicans)，iS^F胃(Candida parapsilosis)， fMgi^求lif (Cryptococcus neoformans), IIMf^# (Saccharomycescerevisiae),以及須H毛||菌(Trichophyton mentagrophytes)。考慮到它們的抗真菌活性，結構式(I)所示的化合物能夠有效的用于對各種淺表 性真菌性感染、皮膚真菌性感染、皮下真菌性感染以及系統性真菌性感染的治療和/或預 防之中，其中所述的真菌性感染發生在皮膚，眼睛，毛發，指甲，□腔黏膜，胃腸道，支氣管， 肺臟，心內膜，大腦，腦膜，泌尿器官，陰道部分，n腔，眼，身體組織，腎臟，支氣管，心臟，外 耳道，骨頭，鼻腔，鼻竇，脾臟，肝臟，皮下組織，淋巴管，胃腸，關節，肌肉，肌鍵，肺臟間質性 漿細胞，血液，等等之中。因此，本發明中所述的化合物能夠有效的預防以及治療各種不同的感染性疾病， 例如皮膚蘚菌病(例如，毛蘚菌病，金錢蘚或者蘚感染)，腳蘚，甲溝炎，花斑蘚，紅蘚，擦疹， 真菌性尿疹，念珠菌外陰炎，念珠菌龜頭炎，外耳炎，念珠菌病(皮膚性以及皮膚黏膜性)， 慢性黏膜性念珠菌病(例如，鵝口瘡以及陰道念珠菌病)，隱球菌病，地霉菌病，絲孢酵母菌 病，曲霉菌病，青霉菌病，鐮刀菌病，接合菌病，孢子絲菌病，著色芽生菌病，球孢子菌病，組 織胞漿菌病，釀母菌病，副球孢子菌病，pseudallescheriosis，足菌腫，真菌性角膜炎，耳霉 菌病，肺囊蟲病，以及菌血癥。本發明中所述的化合物同樣可以被用來作為預防制劑，用以預防系統性真菌感染以及局部真菌感染。作為預防制劑的用途例如可以適宜作為一種選擇 性內臟凈化方案的一個部分，用于預防免疫妥協患者(例如，獲得性免疫缺乏綜合癥患者， 接受了癌癥治療的患者或者移植的患者)發生感染。在一些疾病綜合癥或者醫源性狀態 下，在抗生素治療的過程中對真菌的過度生長進行阻止同樣是所期望的。可以與本發明所述的化合物進行結合使用的唑類的例子包括，但不局限于， 氟康唑(fluconazole)，伏立康唑(voriconazole)，伊曲康唑(itraconazole)，酮康唑 (ketoconazole)，咪康唑(miconazole)，拉夫康唑(ravuconazole)，detoconazole,克霉唑 (clotrimazole)，以及泊沙康唑(posaconazole)。可以與本發明所述的化合物進行結合使 用的多烯的例子包括，但不局限于，兩性霉素B (amphotericin B)，制霉菌素(nystatin)， 它們的脂質體形式以及油脂形式例如兩性霉素B油脂復合體注射液(ABELCET)，兩性霉素 B脂質體注射液(AMBIS0ME)，以及兩性霉素B膠體分散液(AMPH0CIL)。可以與本發明所 述的化合物進行結合使用的嘌呤或者嘧啶核苷抑制劑的例子包括，但不局限于，氟胞嘧啶 (flucytosine)或者多氧霉素(polyxins)例如尼可霉素(nikkomycins)，特別是尼可霉素 Z或者尼可霉素X。可以與本發明所述的化合物進行結合使用的另外一類治療制劑包括幾 丁質抑制劑。可以與本發明所述的化合物進行結合使用的延長因子抑制劑的例子包括，但 不局限于，糞殼菌素(sordarin)及其類似物。可以與本發明所述的化合物進行結合使用的 紐莫康定或者棘球康定的衍生物的例子包括，但不局限于，西洛芬凈(cilofimgin)，阿尼芬 凈(anidulafungin)，米卡芬凈(micafungin)，以及卡泊芬凈(caspofungin)。可以與本發 明所述的化合物進行結合使用的甘露聚糖抑制劑的例子包括但不局限于predamycin。可以 與本發明所述的化合物進行結合使用的殺菌/滲透誘導(BPI)蛋白質產物的例子包括但不 局限于XMP. 97以及XMP. 127。可以與本發明所述的化合物進行結合使用的免疫調節劑的例 子包括，但不局限于，干擾素，(例如，白細胞介素-1，白細胞介素_2，白細胞介素_3以及白 細胞介素-8)，德芬金(defensines)，他克莫司(tacrolimus)以及G-CSF(粒細胞-集落刺 激因子)。在本發明中所使用到的所述術語“烷基”指的是具有指定范圍內的碳原子數量的 任何的直鏈的或者支鏈的烷基基團。因此，例如，烷基”(或者“c「c6烷基“)指的是所 有的己基烷基異構體以及戊基烷基異構體，以及正丁基，異丁基，仲丁基以及叔丁基，正丙 基以及異丙基，乙基以及甲基。作為另外一個例子，“CV4烷基”指的是正丁基，異丁基，仲丁 基以及叔丁基，正丙基以及異丙基，乙基以及甲基。所述的術語“烷氧基“指的是一個-0-烷基基團，其中烷基如上文中所定義。所述的術語“環烷基“指的是具有指定范圍內的碳原子數量的任何的烷烴環。因 此，例如，“C3_6環烷基”(或者“C3_C6環烷基“)指的是環丙基，環丁基，環戊基，以及環己基。所述的術語“鹵素”(或者“鹵化”)指的是氟，氯，溴以及碘(或者被稱為氟原子， 氯原子，溴原子，以及碘原子)。所述的術語“鹵素烷基”指的是一個如上文中所定義的烷基基團，在所述的烷基基 團中，一個或者多個所述的氫原子已經被鹵素(即，氟，氯，溴和/或碘)進行了取代。因 此，例如，“。商素烷基”(或者“Ci-C；商素烷基“)指的是如上文中所定義的c「c6直鏈或 者支鏈的烷基基團，所述的烷基基團具有一個或者多個鹵素取代基。適當的鹵素烷基包括 (CH2) 0_5CF3系列(即，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基，等等)。
所述的術語“硅烷基”指的是一個如上文中所定義的烷基基團，在所述的烷基基團 中，一個或者多個所述的碳原子已經被硅原子進行了取代。在本發明中所使用到的所述術語“或者”在這里代表的是在適宜的情況下，可供選 擇的選項可以進行組合；即，所述的術語“或者”包括每一個單獨列出的可供選擇的選項以 及它們的組合。除非明確的進行相反的說明，在本發明中所舉出的范圍值是被包括在內的。例如， 將一個雜環描述為含有“1至4個雜原子”，指的是所述的環可以含有1個、2個、3個或者4 個雜原子。同樣可以被理解的是，在本發明中所舉出的任何范圍均包括在該范圍之內的所 有的子范圍。因此，例如，將一個雜環描述為含有“1至4個雜原子”，是意在將下述內容作 為其中的方面被包括在內含有2至4個雜原子的雜環，含有3或者4個雜原子的雜環，含 有1至3個雜原子的雜環，含有2或者3個雜原子的雜環，含有1或者2個雜原子的雜環， 含有1個雜原子的雜環，含有2個雜原子的雜環，等等。在本發明中所定義的各種不同的環烷基以及雜環/異芳基環以及環體系中的任 何一個可以在任意的環原子(即，任意的碳原子或者任意的雜原子)處與所述化合物的其 余部分進行連接，只要能夠得到一個穩定的化合物即可。適當的5元異芳香環或者6元異 芳香環包括，但不局限于，吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三唑基，噻吩基，呋喃 基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，惡唑基，異惡唑基，惡二唑基，惡三唑基，噻唑基，異噻 唑基，以及噻二唑基。適當的3元雜環烷基至6元雜環烷基包括，但不局限于，氮雜環丁烷 基(azetidinyl)，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基，惡唑烷基，異惡唑烷 基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌嗪基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡唑烷基，六氫嘧啶基，噻嗪烷 ■，thiazepanyl, thiadiazepanyl, dithiazepanyl,—
嗪烷基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，以及二氧六環烷基。一個“穩定的”化合物是一種能夠被制備并且被分離的化合物，并且在一段時間 之內，所述化合物的結構以及性質能夠保持本質上不改變，或者可以使所述化合物的結構 以及性質保持本質上不改變，其中所述的這段時間足以使得為達到本發明中所描述的目的 (例如，對一個宿主進行的治療性施用或者預防性施用)而對所述化合物進行使用。由于對所述的取代基以及取代方式所進行的選擇，本發明中所述的某些化合物可 能具有對稱中心并且可能以立體異構體混合物的形式存在，或者以單獨的非對映異構體或 者對映異構體的形式存在。除非另外指明，這些化合物的所有的異構體形式，無論是分離的 還是混合的，均存在于本發明所述的范圍之內。同樣被包括在本發明所述的范圍之內的，是 如上所述的本發明所述化合物的互變異構體形式。當某一種可選變量在某一種組成中或者在結構式(I)中或者在用于說明并且描 述本發明所述化合物的任何其他結構式中不止一次的出現時，對于每一個可選變量的發生 率的定義與對于其他各個可選變量的發生率的定義是無關的。同樣的，取代基和/或可選 變量之間的結合是可以允許的，只要這樣的結合能夠產生穩定的化合物即可。所述的術語“被取代的”包括利用一個指定的取代基在一定程度上進行的單取代 以及多取代，只要這樣的單一取代以及多重取代(包括在同樣的位點上進行的多個取代) 在化學上是能夠被允許的。除非明確的進行相反的說明，一個指定的取代基可以在一個環 (例如，一個芳基，一個環烷基，一個異芳基，或者一個雜環烷基)的任意原子上進行取代，只要這樣的取代在化學上是能夠被允許的并且產生一種穩定的化合物即可。本發明中所述的化合物同樣可以有效的用于準備以及執行抗真菌化合物的篩選 檢測。例如，本發明所述的化合物可以被有效的用來分離突變體，這對于更加強有效的抗真 菌化合物而言是一種優秀的篩選工具。在適宜的情況下，本發明中所述的全部化合物均可以以所述的藥物可接受性鹽或 者水合物的形式進行施用。所述的術語“藥物可接受性鹽”指的是這樣的一種鹽，所述的鹽 具有近似于所述母本化合物的功效并且其適合于為患者進行施用。適當的鹽包括酸加成 鹽，所述的酸加成鹽可以通過例如將本發明所述的化合物的溶液與一種藥物可接受性酸溶 液進行混合的方式來獲得，其中所述的藥物可接受性酸溶液是例如鹽酸，硫酸，乙酸，三氟 乙酸，以及苯甲酸。本發明中所述的許多化合物攜帶有酸性半族，在這種情況下，所述化合 物的適當的藥物可接受性鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽或者鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如， 鈣鹽或者鎂鹽)，以及由適當的有機配體所形成的鹽，例如季胺鹽。同樣的，當有一個酸基團 (-C00H)或者醇基團存在時，在這種情況下，可以使用藥物可接受性酯類對所述化合物的溶 解性或者水解性質進行修飾。當用于對本發明所述的化合物進行說明時，所述的術語“施用”以及上述術語的改 變形式(例如，“施用”一種化合物)指的是向所述的需要接受治療的宿主提供所述的化合 物或者所述化合物的前體藥物。當本發明所述的化合物或者是所述化合物的前體藥物是與 一種或者多種其他的活性制劑(例如，能夠有效的治療真菌/細菌感染的其他抗真菌/抗 細菌制劑)一同進行提供時，“施用”以及上述術語的改變形式均被理解為包括所述化合物 或其前體藥物與其他制劑的同時提供以及依次提供。在本發明中所使用到的所述術語“組合物”意在涵蓋一種包括所述的指定組分的 產品，以及直接的或者間接的混合所述的指定組分而獲得的任何產品。“藥物可接受性”指的是所述的藥物組合物中的所述組分之間必須是能夠相容的 并且并且對其接受者沒有有害性。在本發明中所使用到的所述術語“宿主”(或者在本發明中被稱為“患者”)指的 是一種動物，優選的為一種哺乳動物，最優選為人類，是進行所述的治療、觀察或者試驗的 客體。在本發明中所使用到的所述術語“有效劑量”指的是活性化合物或者藥物制劑的 劑量，其中所述的劑量能夠在組織、系統、動物或者人類中引發研究者、獸醫、內科醫生或者 其他治療者所尋找的生物學應答或者醫學應答。在一種實施方式中，所述的有效劑量是一 種“治療有效劑量”，用于對接受治療的所述疾病或者病癥的癥狀進行緩解。在另外一種實 施方式中，所述的有效劑量是一種“預防有效劑量”，用于對接受預防的所述疾病或者病癥 的癥狀進行預防，或者用于降低所述發病率的可能性。所述的術語在本發明中同樣包括足 以抑制(l，3)-0-D-葡聚糖合成酶并且從而引發所尋找的應答的所述活性化合物的劑量 (即，一種“抑制有效劑量”)。當所述的活性化合物(即，活性組分)以所述鹽的形式進行 施用時，所說的活性組分的劑量指的是所述化合物的游離酸形式或者游離堿形式。為了達到抑制(1，3)-0_D-葡聚糖合成酶的目的或者為了達到預防或者治療真 菌感染的目的，可以通過任何的方式對本發明所述的化合物進行施用，從而將所述的活性 制劑與所述制劑的作用位點進行接觸，其中所述的化合物任選的以其鹽或者水合物的形式存在。可以通過任意的常規方式以單獨的治療制劑的形式或者以治療制劑的結合的形式對 它們進行施用，其中所述的這些常規方式可以被用在藥物的聯合使用中。它們可以進行單 獨的施用，但是通常是與一種藥學載體一同進行施用的，其中所述的藥學載體是依據所選 擇的施用路徑以及標準藥學實踐來選取的。本發明中所述的化合物可以，例如，通過口服進 行施用，腸胃外施用(包括皮下注射，靜脈內，肌肉內，胸骨內注射或者融合技術)，通過吸 入方式進行施用(例如，鼻內或者口腔內吸入式噴霧，通過計量劑量式吸入劑方式供給的 氣霧劑，以及干粉吸入劑)，通過噴霧器進行施用，眼部施用，局部施用，透皮施用，或者直腸 內施用，以單一劑量的藥物組合物的形式進行施用，其中所述的藥物組合物中含有有效劑 量的所述化合物以及常規的非毒性藥物可接受性載體，佐劑以及溶媒。可以根據本領域已 知的技術制備適合進行口服施用的液體制劑(例如，懸浮液，糖漿，酏劑以及類似的液體制 劑)，并且可以使用任何下述的常規介質，例如水，乙二醇，油，酒精以及類似的介質。可以 根據本領域已知的技術制備適合進行口服施用的固體制劑(例如，粉末，丸劑，膠囊以及片 劑)，并且可以使用這樣的固體賦形劑，例如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘合劑，崩解劑以及 類似的固體賦形劑。可以根據本領域已知的技術制備母本組合物并且通常使用無菌水作為 載體并且任選的使用其他的組分，例如一種溶解助劑。可以根據本領域已知的方法制備注 射溶液，其中所述的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或者一種含有鹽與葡萄糖的混合物的溶 液。對于適合用來制備本發明所述的藥物組合物的方法以及對于適合用于所述的組合物之 中的組分的進一步的描述在Remington，s Pharmaceutical Sciences《雷明頓藥物科學》 第19版中有所提供，該書由A. R. Gennaro編輯，Mack出版公司出版，1995年。本發明中所述的化合物可以以單一的劑量形式或者以分開的劑量形式進行口服 施用，所述的劑量范圍為每天0. 001至1000毫克/千克哺乳動物(例如，人類)體重。一種 優選的劑量范圍是每天0. 01至500毫克/千克體重，以單一的劑量形式或者以分開的劑量 形式進行口服施用。另外一種優選的劑量范圍是每天0. 1至100毫克/千克體重，以單一 的劑量形式或者以分開的劑量形式進行口服施用。在進行口服施用時，可以以片劑或者膠 囊劑的形式提供所述的組合物，在所述的片劑或者膠囊劑中含有1. 0至500毫克所述的活 性組分，特別是含有 1，5，10，15，20，25，50，75，100，150，200，250，300，400，以及 500 毫克所 述的活性組分，用于對給接受治療的患者所施用的劑量依據癥狀進行調整。對于任意特定 的患者而言，具體的劑量水平以及劑量頻次可能存在變化并且將取決于各種不同的因素， 所述的因素包括所使用的具體化合物的活性，所述化合物的代謝穩定性以及作用時間的長 短，所述的年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥的方式以及時間，排泄速率，藥物的 結合，所述的特定病癥的嚴重程度，以及接受治療的所述宿主的情況。本發明同樣包括制備結構式(I)所示的化合物的方法。本發明中所述的化合物 可以依照下述的反應方案以及實施例，或者是所述的反應方案以及實施例的修改方式，通 過起始原料安麻吩金(enfumafungin)來進行制備。安麻吩金(enfumafungin)是一種天 然產物，是由植物內生菌(Hormonema sp.)的真菌菌株(依照布達佩斯條約(Budapest Treaty)，其被保藏于美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)并 且具有ATCC 74360的保藏編號)制備而成的，上述的真菌菌株是從一種未經識別的灌木叢 的存活樹葉中分離得到的，所述的灌木叢來自于Navalquejigo，馬德里省，西班牙，正如美 國專利No. 5756472中所描述的，上述文獻中的內容作為一個整體在此被引入作為參考。
一般性方案在本發明所述化合物的制備方法中使用到三個關鍵的中間產物。方案A描述了 1-1，1-2以及1-3的制備方法。中間產物I-I是通過下述方法來進行制備的在酸性條件下利用三乙基硅烷對安麻吩金(enfumafungin)進行處理，使所述的安麻吩金(enfumafungin)的C25-羥基基團首 先被還原成所述的亞甲基基團。接下來，通過苯甲基化作用對所述的C18羧基基團進行保 護，并且在酸性條件下使所述的3-葡萄糖基團發生水解，從而提供1-1。如上文中所述，通過安麻吩金(enfumafungin)的首次還原，導入了一個存在于所 述的2-位置處的更加強有力的保護基團，所述的保護基團被叫作C2-甲氧基，使用硫酸以 及甲醇對所述的C2-乙酸根以及C3-葡萄糖基半族進行甲醇化(methanolyzing)，并且最終 通過苯甲基化作用對所述的C18-羧基進行保護，從而獲得1-2。中間產物1-3，其具有一個C-12酮基基團，是利用下述方法通過1_1來進行制備 的首先對以一種乙酸根的形式存在的所述C3-羥基進行保護，對所述的C18苯甲基酯進行 氫解(hydrogenolyzing)，利用三氧化鉻以及二甲基吡咯對所述的C12-亞甲基進行氧化， 對以一種苯甲基酯的形式存在的所述C18羧酸進行二次保護并且最終通過使用硫酸以及 乙酸進行處理，確保在所述的2-位置上存在一個乙氧基基團。方案A 按照下文中方案B至方案F中所描述，所述的1-1、1-2或者1_3中的所述的3_羥 基基團可以被乙酰基化。正如本領域技術人員所已知的，可以使用以及應用任何適當的乙 酰基化試劑以及條件。下述的實施例意在進行描述而不是限制。例如，為了在所述的安麻吩金(enfumafungin)核的3_位置上獲得各種不同的官 能化的酯基團，可以實現對所述的中間產物的其他處理，這些處理是沒有在下文中被明確描述的，所述的處理例如是氧化作用，選擇性還原作用，烷基化作用，乙酰基化作用，去保護 作用，胍基化作用，氰化作用，微生物轉化作用以及烴硫化作用。這些處理是本領域技術人 員容易實現的。方案B 所述的R基團以及胺被連接在一個環上。方案C
(或者本領域技術人員已知的其R
’他乙酰基化條件)
QyOBnΟγΛΗ
r’cho,t, XrAJSip^ pd_ . XrAWpr^
HOAc1 DCM H ^^^紘己二嫌 ^
^^實施例75-86可以通過本領域技術人員已知的方法對所述的氨基基團進行烷基化處理。方案D
Ο^^ΛΒηOO^OBn
實施例 88_127
(或者本領域技術人員已'知的其 他乙耽基化條件)可以通過將胺與一個反應性氯乙酰基酯中間產物發生反應的方式導入胺基團。方案E
(或者本領域技術人員已知的其、· 2
他乙耽基化條件)實施例128-135所述的R基團以及胺被連接在一個環上。方案F
(或者本領域技術人員已知的其RR為乙基，實施例137
他乙酰基化條件)R為2-丙基，實施例138在所述的1-2的制備方法中，使用乙醇而不是甲醇，這使得可以在所述的安麻吩 金(enfumafimgin)核的2-位置上導入另外的烷基基團。例如，使用乙醇時獲得的R為乙 基，而使用異丙醇時，獲得的R為2-丙基。可以使用本領域已知的各種檢測方法對本發明所述的化合物的抗真菌活性進行 證明，例如，通過它們的葡聚糖合成酶抑制活性(IC5tl)，在肉湯微量稀釋檢測法中針對酵母 的最小抑制濃度(MIC-100)或者最小明顯抑制(MIC-80)，以及針對絲狀霉菌以及皮膚真菌 的最小有效濃度(MEC)，或者在小鼠(ΤΟΚΑ)中的體內抗念珠菌活性。已經發現本發明所述 的化合物在< 0. 03-32微克/毫升的范圍內抑制所述的念珠菌種類(Candida spp.)的生 長，或者在< 0.03-32微克/毫升的范圍內具有抵抗煙曲霉(Aspergillus fumigatus)的 最小有效濃度(MEC)。葡聚糖合成酶的抑制作用在一項聚合檢測中，在96孔培養板內對化合物所具有的葡聚糖合成酶抑制活 性的體外評價進行測定。每個孔中含有100微升0. 5毫摩(6000至8000dpm/nmOl)的3 氫-尿苷二磷酸葡萄糖(3H-UDPG)，50毫摩pH為7. 5的羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES) (Sigma)， 10%重量/體積的丙三醇(Sigma)，1.5毫克/毫升的牛血清白蛋白(Sigma A 9647. Lot 44H0190)，25 毫摩的氟化鉀(Fisher)，1 毫摩的乙二胺四乙酸(EDTA) (Gibco ULTRAPURE)， 25微摩的三磷酸鳥苷-Y-S (GTP- γ -S)，足以在22°C下的60分鐘的培養過程中提供3至 6納摩的導入量的酶，并且向孔中加入受試化合物(1微克/孔)，其中所述的受試化合物 在100%的二甲基亞砜(DMSO)中經過了三倍的連續稀釋。通過加入100微升20%的三 氯乙酸對所述的反應進行終止。對培養板進行最少10分鐘的冷凍，并且通過GF/C過濾 板(Packard UNIFILTER -96)過濾收集沉淀的葡聚糖，使用 Packard FILTERMATE HARVESTER進行5個周期的水洗(每個周期大約1毫升/孔)。加入40微升/孔的閃爍流 體(Packard ULTIMA GOLD TM-XR)并且利用WALLAC BETA計數器對所述的密閉培養板進行計數，其中所述的計數采用頂端計數(top-counting)的模式并且具有大約40%的效率。在-20°C下，以10毫克/毫升的水平將儲備溶液存儲在二甲基亞砜(DMS0)之中。 對于每一種新的酶制品而言，所進行的最初的滴定是從1毫克/毫升開始的，這是通過在二 甲基亞砜(DMS0) (5微升至50微升)中進行10倍的稀釋而制備得到的。將40微升的這種 儲備溶液放置于一個圓底的96孔微滴定板的第12列內。將40微升的二甲基亞砜(DMS0) 放置于同一行內的第1列至第11列內，并且通過從第12列內轉移20微升至第11列內的 方式，以此類推，完成十次的三倍連續稀釋，在每一次轉移之前都進行4次混合。沒有受試 化合物被從第2列內轉移至第1列內。之后，將兩等份1微升的全部12個稀釋液轉移至一 個96孔Bioblock 1. 1毫升培養板(Fisherbrand)的側邊(side wall)內，從而形成兩行。對上述的結果進行列表并且減去標準培養板背景(standardplate background)， 并且將所述的余量(net)變換粘貼(transpose-pasted)至一個TOISM文件中，其中使用納 克/毫升對最終的化合物濃度進行表示。在PRISM軟件中生成圖表，使用所述的兩個結果 的平均值，并且使用PRISM’ s曲線擬合程序(S形劑量應答非線性衰退)。對葡聚糖合成酶(GS)進行常規分析，其中所述的葡聚糖合成酶是使用白色念珠 菌(Candida albicans)MY 1055通過下述步驟來制備得到的在30°C下，使MY 1055在10 升的YPD培養基(每升含有10克酵母提取物，20克胰蛋白胨，20克葡萄糖)中進行生長， 并且伴隨著劇烈的振蕩，直至生長靜止期初期。通過離心方式收集細胞，對所述的小球進行 洗滌并且在-70°C下進行冷凍直至其發生破裂。使用相同體積的破裂緩沖液(50毫摩pH 為7. 4的羥乙基哌嗪乙磺酸，10%的丙三醇，1毫摩的乙二胺四乙酸，1毫摩的苯甲基磺酰基 氟，1毫摩的二硫蘇糖醇)以及四倍于它們重量的0. 5毫米的玻璃珠在4°C下對融化的小球 進行2小時的振蕩，其中所述的玻璃珠利用酸進行了洗滌。在40倍放大的條件下通過視覺 對破裂的程度進行評價。對于近平滑念珠菌(C.parapsilosis)而言，振蕩被延長至3小時 從而獲得最大程度的破裂。在進行低速離心以除去細胞碎片之后，在lOOOOOxg的條件下對 所述的上清液進行60分鐘的離心，從而從細胞質成分中分離出膜結合核糖體。使用破裂緩 沖液進一步的對膜進行了兩次額外的洗滌，其中使用了相同的離心條件并且最終以25至 30毫克/毫升蛋白(Biorad)的水平懸浮在破裂緩沖液中，用于在_70°C下進行儲存。按照 下述方式從膜中提取葡聚糖合成酶(GS)活性在蛋白質濃度為5毫克/毫升的提取緩沖液 (50毫摩pH為7. 5的偏磷酸鈉，0. 1摩的氯化鉀，0. 1摩的檸檬酸鈉，20%的丙三醇，5微摩 的三磷酸鳥苷_ Y -S，1毫摩的二硫蘇糖醇，1毫摩的苯甲基磺酰基氟，3微克/毫升的抑肽 素)中，通過在4°C下輕柔混合60分鐘的方式加入0. 25 %的W1，之后在lOOOOOxg的條件下 進行60分鐘的離心。離心之后，從小球中除去透明的上清液，其中所述的小球是由堅硬的 外層構成的，通常在所述的外層之上帶有少量的凝膠狀的未被提取的膜。通過在誘捕緩沖液(50毫摩pH為7. 5的羥乙基哌嗪乙磺酸，10毫摩的氟化鉀，1 毫摩的乙二胺四乙酸，2毫克/毫升的牛血清白蛋白)中進行5倍的稀釋，從而立即開始進 行誘捕。在25°C下經過60至90分鐘的培養之后，通過低速離心(3000xg，10分鐘)收集葡 聚糖。使用加有2. 5毫摩尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)以及5微摩三磷酸鳥苷-Y -S的洗滌 緩沖液(50毫摩羥乙基哌嗪乙磺酸，20%的丙三醇，1毫摩的乙二胺四乙酸)對所述的柔軟 的小球進行三次洗滌，其中一次不使用尿苷二磷酸葡萄糖，并且通過使用一種D0UNCE均質 器將其懸浮在大約5體積的PE提取緩沖液(50毫摩的羥乙基哌嗪乙磺酸，30%的丙三醇，1毫摩的乙二胺四乙酸，20微摩的三磷酸鳥苷-Y-S，0.4%的(膽胺丙基)二甲氨基丙磺酸 (CHAPS)，0.08%的膽固醇半丁二酸酯)中。在-70°C下將所述的懸浮液冷凍過夜，并且之后 在IOOOOOxg的條件下沉淀10分鐘。易感件測試向一個96孔培養板中的每個孔中加入100微升適宜的受試培養基(實施例含 有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS)的RPMI-1640+3克/升不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨 酸鹽或者含有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS)的RPMI-1640+含有3. 2%的二甲基亞砜 的3克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽或者二倍的含有0. 33摩的3-嗎啉丙磺酸 (MOPS)的RPMI-1640+含有6. 4%的二甲基亞砜的6克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷 氨酸鹽，使得所述的培養板內具有最終濃度為50%的血清)。將所述的受試化合物以10毫克/毫升的濃度溶解于二甲基亞砜(DMSO)之中并且 利用適宜的受試培養基以1 78的比例對其進行稀釋，其中所述的受試培養基中不含有二 甲基亞砜或者含有1.92%的二甲基亞砜或者含有5. 12%的二甲基亞砜。實施例將25微升 10毫克/毫升的化合物儲備溶液加入到1925微升含有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS)的 RPMI-1640+含有1.92%的二甲基亞砜的3克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽中。 所述的受試化合物的濃度達到128微克/毫升并且二甲基亞砜的濃度達到3. 2%。向適宜 的受試培養基培養板的每一行的第一個孔中加入100微升所述的化合物儲備溶液(128微 克/毫升)。沿所述的培養板對化合物進行連續的兩倍稀釋，直至第11列(第12列為所述 的生長對照孔)，并且將最終的100微升丟棄，得到64至0. 06微克/毫升的化合物濃度。 對于含有皮膚真菌的培養板而言，將上述最終的100微升放置于另外一個培養板的第一行 內并且連續稀釋兩倍，從而得到64-0. 00004微克/毫升的化合物濃度。對對照化合物兩性 霉素B以及卡泊芬凈進行制備，將其制備成存在于二甲基亞砜之中的10毫克/毫升的儲備 溶液，并且按照上文中規定的方法在微滴定板內進行制備，用以測試化合物。酵母在對酵母進行的微量肉湯稀釋檢測中，通過將一種酵母培養物在沙氏葡萄糖瓊 月旨(SDA)上劃線并且在35-37°C下培養24-48小時的方法篩選出念珠菌種類(Candida spp·),新型隱球菌(Cryptococcus neoformans) (MY2062)以及釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (MY2255)，在此之后篩選出一個典型的菌落并且將其轉移到一個干凈的培養 板中并且在相同的條件下進行培養。從上述繼續生長的菌落中篩選出3個至5個菌落并且 將其懸浮于5毫升的無菌標準鹽水(BBL)中，并且對其進行調整，使其符合0. 5的馬克法 蘭氏(McFarland)標準濁度，其中所述的濁度是使用DADE/BEHRING濁度計(優選的具有 0.06至0. 12的吸光度(OD))測量得到的。這樣得到了一種大約為1-5X IO6CFU/毫升的 濃度。將上述的接種體以1 1000的比例進一步的在RPMI-1640中進行稀釋，其中在所述 的RPMI-1640中含有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS) +含有3. 2%的二甲基亞砜的3克/ 升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。之后，以100微升/孔的水平利用這種培養物的 稀釋液對先前經過滴定處理的檢測培養板進行培養，其中所述的滴定處理使用的是存在于 RPMI-1640之中的受試化合物，其中在所述的RPMI-1640中含有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸 (MOPS) +含有3. 2%的二甲基亞砜的3克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。這樣 得到了 5 X IO2至2. 5 X IO3CFU/毫升的最終的生物體濃度以及32至0. 03微克/毫升的最終的化合物濃度。除此之外，同樣使用加熱滅活的(55°C下1小時)小鼠血清對白色念珠菌 (C. albicans) (MY1055)進行測試，其中所述的小鼠血清利用0. 22微米的GP EXPRESS PLUS MILLIP0RE過濾系統進行了兩次的過濾。以1 1000的比例將這種標準化的懸浮液在小鼠 血清內進行稀釋。之后，以100微升/孔的水平利用這種培養物的稀釋液對先前經過滴定處 理的檢測培養板進行培養，其中所述的滴定處理使用的是存在于二倍的RPMI-1640之中的 藥物，其中在所述的RPMI-1640中含有0. 33摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS) +含有6. 4%的二甲 基亞砜的6克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。這樣得到了 5 X 102至2. 5 X 103CFU/ 毫升的最終的生物體濃度以及32至0. 03微克/毫升的最終的化合物濃度以及50%的小鼠 血清。在35-37°C下對培養板進行培養并且在24小時時讀取念珠菌(Candida)的最小抑制 濃度(MIC)，而在48小時時讀取新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)的最小抑制濃度 (MIC)。絲狀真菌在對絲狀真菌煙曲霉(Aspergillus fumigatus) (MF5668)以及皮膚真菌須蘚毛蘚 菌(Trichophyton mentagrophytes) (MF7004)進行的微量肉湯稀釋檢測中，在對這些微生 物進行使用之前，讓這些微生物在沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)斜面上進行7天的生長，其中讓煙 曲霉(Aspergillus fumigatus)在35_37°C下進行生長，并且讓須蘚毛蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)在30°C下進行生長。通過下述方式制備絲狀真菌的接種體向接種體中 加入5毫升的無菌標準鹽水，在此之后使用一根無菌的DACR0N棉棒在所述的儲備斜面生 長物的表面上進行輕柔的刮擦，使所述的孢子(分生孢子)懸浮在鹽水之中。之后將每一 種孢子懸浮液轉移至另外一個試管內并且對其進行調整，使所述的煙曲霉(A. fumigatus) 以及皮膚真菌須蘚毛蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)符合0.5的馬克法蘭氏 (McFarland)標準濁度，其中所述的濁度是使用DADE/BEHRING濁度計測量得到的，對于煙 曲霉(A. fumigatus)而言，所述的濁度計優選的具有0. 06至0. 09的吸光度(0D)，而對于須 蘚毛蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)而言，所述的濁度計優選的具有0. 13至0. 17的 吸光度(0D)。這樣得到了一種大約為1_5X106CFU/毫升的濃度。使用血球計對每一個培 養物懸浮液進行孢子計數，從而確保具有正確的接種體。將上述煙曲霉(A. fumigatus)的 標準化懸浮液以1 500的比例在RPMI-1640中進行稀釋，其中在所述的RPMI-1640中含有 0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(M0PS) +含有3. 2 %的二甲基亞砜的3克/升的不含有(w/o)碳酸 氫鈉的谷氨酸鹽。將上述須蘚毛蘚菌(Trichophyton mentagrophytes)的標準化懸浮液以 1 500的比例在RPMI-1640中進行稀釋，其中在所述的RPMI-1640中含有0. 165摩的3-嗎 啉丙磺酸(M0PS)+3克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。之后，以100微升/孔的 水平利用這種稀釋液對先前經過滴定處理的檢測培養板進行培養，其中所述的滴定處理使 用的是存在于RPMI-1640之中的受試化合物中的任何一個，其中在所述的RPMI-1640中含 有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(M0PS) +含有3. 2%的二甲基亞砜的3克/升的不含有(w/o) 碳酸氫鈉的谷氨酸鹽，或者在所述的RPMI-1640中含有0. 165摩的3-嗎啉丙磺酸(M0PS)+3 克/升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。除此之外，同樣使用加熱滅活的人類血清對煙 曲霉(A. fumigatus) (MF5668)進行測試，其中所述的人類血清利用0. 22微米的GP EXPRESS PLUS MILLIP0RE過濾系統進行了一次的過濾。以1 500的比例將這種標準化的懸浮液在 人類血清內進行稀釋。之后，以100微升/孔的水平利用這種培養物的稀釋液對先前經過滴定處理的檢測培養板進行培養，其中所述的滴定處理使用的是存在于二倍的RPMI-1640之 中的受試化合物，其中在所述的RPMI-1640中含有0. 33摩的3-嗎啉丙磺酸(MOPS)+6克/ 升的不含有(w/o)碳酸氫鈉的谷氨酸鹽。對于煙曲霉(Aspergillus fumigatus)而言，在 35°C下對培養板進行培養并且在48小時時讀取它的最小抑制濃度(MIC)，而對于皮膚真菌 須蘚毛蘚菌(T. mentagrophytes)而言，在30°C下對培養板進行培養并且在96小時時讀取 它的最小抑制濃度(MIC)。在上述的試驗中，對0.5馬克法蘭氏濁度的樣本進行存活細胞計數，用以驗證所述的CFU/毫升。在鹽水中對所述的0.5馬克法蘭氏濁度進行連續的稀釋(1 10)。將一百 微升的每一種稀釋液(104，105，106)灘涂在沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)培養板之上，之后在35°C 下或者在30°C下對所述的培養板進行24至48或者96 (皮膚真菌)小時的培養。在經過 培養之后，對菌落進行計數以及記錄。同樣針對每種生物體制備生長物對照以及無菌對照。 第12列為所述的生長物對照并且不含有受試化合物。不使用生物體或者受試化合物對第 H行進行接種，對于每一個培養板而言，將所述的第H行作為無菌對照來進行使用。所有的受試化合物的最小抑制濃度(MIC-100)被確定為所述化合物的最低濃度， 在這種最低濃度下，與不使用受試化合物的生長物對照相比，看不到生長物的顯現。所述的 對于生長物的最小明顯抑制(MIC-80)指示的是對于生長物產生的80%的抑制，這種程度 的抑制是相較于不使用受試化合物的生長物對照而言的。對于曲霉(Aspergillus)以及皮 膚真菌須蘚毛蘚菌(T. mentagrophytes)而言，最小有效濃度(MEC)是通過菌絲的形態學來 確定的，其中所述的形態學包括肉眼可見的以及顯微鏡下可見的。體內抗念珠菌活性通過以靜脈內接種的方式，向DBAA小鼠的尾部側靜脈內接種0. 2毫升的酵母細 胞懸浮液，從而在所述的小鼠體內引發一種彌散性的念珠菌(Candida)感染，其中在所述 的酵母細胞懸浮液中含有3. OX IO4CFU的白色念珠菌(C. albicans)MY1055。在完成上述攻 擊(challenge)的15至30分鐘之內開始進行治療。使用受試化合物以下述任意一種方式 對小鼠進行治療1)腹膜內施用(I. P.)，每日兩次(b. i. d.)，共計2天或者2) 口服(P. 0.)， 每日兩次(b. i. d.)，共計2天。對于每一種施用途徑以及稀釋劑而言，一個適宜的假性治療 對照組是被包括在內的。在完成上述攻擊(challenge)的四天之后，使用防感染技術將經過安樂死的小鼠 (4-5個/組)的腎臟去除，對其進行稱重并且將其放置于含有5毫升的無菌鹽水的無菌 WHIRL PAK袋內。在上述袋內對腎臟進行均質，在鹽水中進行連續的稀釋并且將其分成等份 放置于沙氏葡萄糖瓊脂(SDA)之上。在35°C下對培養板進行培養并且在30至48小時之后 對白色念珠菌(C. albicans)的CFU進行計數。將來自于治療組的成對腎臟的CFU/克的平 均值與來自于所述的假性治療對照組的平均值進行比較。無菌百分數指示的是所述的未檢 測到酵母的小鼠的數量，其中所述的檢測的極限(limit)為每對腎臟50個酵母細胞，所述 的極限是由于稀釋方案的原因而導致的。對于那些在成對的腎臟中沒有檢測到酵母的每只 小鼠的數據而言，在所述的MICROSOFT EXCEL棋盤式計算表公式(spread sheets formula) [Log 10((5X原始計數)/成對腎臟的重量)中引入9. 8，這樣一來所述的計數應當小于所 述的檢測極限(每對腎臟為49個細胞)。在MICROSOFT EXCEL中使用學生t檢驗(雙尾，非配對)將成對腎臟所具有的log10酵母CFU/克的平均值與所述的假性治療對照組進行比較。在p = 0. 05的水平下，所述 的比較關系被認為是顯著的。在完成上述攻擊(challenge)的四天之后，對治療組中的成 對腎臟CFU/克的減少百分比的平均值進行計算機計算，其中所述的百分比是相對于對照 組而言的。當劑量以及CFU均以log 10圖尺的形式被進行表達時，得到一種非常明顯的線 性趨勢。隨后使用逆回歸(2)對ED9Q(有效劑量)值以及ED99(有效劑量)值進行評估，所 述的ED9(i值以及ED99值被定義為能夠使每個器官的CFU數量分別減少90%以及99%的劑 量(毫克/千克)。本發明中所述的化合物一般而言具有小于500納克/毫升的葡聚糖合成酶(GS) 半數抑制濃度(IC5(I)并且針對一種或者多種生物體而言具有小于0.03-32微克/毫升的 最小抑制濃度(MIC-100)；然而，一些化合物可能具有存在于下述范圍之內的半數抑制濃 度從大約500至超過10000納克/毫升。本發明中所述的化合物一般而言具有存在于 小于0.03-32微克/毫升的范圍之內的最小明顯抑制(MIC-80)以及存在于小于0. 03-32 微克/毫升的范圍之內的最小有效濃度(MEC)。就活性方面而言，在上述的彌散性念珠菌 (Candida)感染中，與所述的假性治療對照組相比，有效的化合物應當以超過llog 10單元 (unit)的程度降低所述腎臟中的CFU/克，并且能夠以21og 10單元(unit)的程度降低 CFU/克的化合物是特別有效的。下述實施例所承擔的作用僅僅在于對所述的發明及其實踐進行描述。所述的實施 例并不能被解釋成對于本發明的范圍或者精神的限制。縮略語AcCl:乙酰基氯Boc 叔丁氧基羰基Cbz 苯甲基氧基羰基(也被叫作CBz)⑶Cl3 氘代-三氯甲烷CH3CN 乙腈DCC: 二環己基碳二亞胺DCE 二氯乙烷DCM: 二氯甲烷DMAP 4- 二甲基氨基吡啶DMF: 二甲基甲酰胺Et:乙基EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇Gly 甘氨酸殘基Et3SiH 三乙基硅烷Fmoc:芴基甲氧基羰基H2 氫氣或者氫氣環境H20 :7jCHyp 羥基脯氨酸殘基HOAc:乙酸
H2S04:硫酸HC1 鹽酸K2C03 碳酸鉀Lys 賴氨酸殘基Me:甲基MeOH:甲醇NaCl 氯化鈉NaHC03 碳酸氫鈉NH4C1 氯化銨NH40H 氫氧化銨Na2S04:硫酸鈉PdOH 氫氧化鈀RT:室溫，大約 25°CSi02 硅石TEA 三乙胺TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃TLC 薄層層析Val 纈氨酸殘基實施例中間產物中間產物 1 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧 基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-2_ 羥基-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10， 10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸苯甲基酯 向一個長頸瓶內裝入安麻吩金(enfumafungin) (16克，22. 5毫摩)以及三乙基硅 烷(120毫升)，并且對所述的混合液進行攪拌直至出現完全的溶解。向其中加入三氟乙酸 (TFA) (180毫升)，并且將所述的溶液在室溫(RT)下進行10分鐘的攪拌。向其中加入甲苯 (150毫升)，并且將所述的溶劑蒸發從而留下一種可以直接進行使用的固體。使用苯甲溴(16毫升)以及碳酸氫鈉(28克)對上述固體的二甲基甲酰胺(DMF) 溶液(200毫升)(22. 5毫摩)進行處理。將上述混合液加熱至70°C并保持48小時。使上述反應混合液冷卻至室溫(RT)并且之后通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾。使用二 氯甲烷(DCM)、甲苯、以及甲醇對上述硅藻土進行洗滌。對上述得到的溶液進行濃縮直至成 為一種油性殘余物，通過快速色譜法(硅膠，100%二氯甲烷至92 8的二氯甲烷甲醇) 對所述的油性殘余物進行純化，從而獲得一種以白色粉末形式存在的所述的苯甲基酯。向上述白色粉末的甲苯溶液(500毫升)(11毫摩)中加入樟腦磺酸(4.2克)，并 且在70°C下對所述的混合液進行大約1小時的加熱。將上述反應混合液冷卻至室溫(RT)， 并且向其中加入吡啶(20毫升)。在減壓條件下對所述的反應混合液進行濃縮，并且通過 快速色譜法(硅膠，100%二氯甲烷，之后為98 2的二氯甲烷甲醇，之后為95 5的 二氯甲烷甲醇)對上述得到的殘余物進行純化，從而獲得一種以白色固體形式存在的 所述的標題化合物(6. 2克)。1HNMRGoo兆赫，氘代三氯甲烷，ppm) δ 0. 71-0. 74 (m，6H)，
0.78 (d, J = 6. 83Hz，3H)，0. 80-0. 84(m，6H)，1. 15(s，3H)，l. 16-1. 21 (m，1H)，1. 23 (s，3H)，
1.25-1. 29 (m, 1H)，1. 33-1. 63 (m, 7H)，1· 70-1. 82 (m, 3H)，1· 89 (m, 1H)，1· 98-2. 06 (m, 1H)，
2.08 (s，3H)，2. 09-2. 16 (m, 1H)，2. 33-2. 39 (m, 1H)，2. 87 (s, 1H)，3. 32 (d, J = 4. 69Hz, 1H)，
3.34 (br. S, 1H)，3. 43 (m, 2H)，3. 81 (d，J = 11. 91Hz，1H)，4. 96 (d, J = 12. 25Hz, 1H)，5. 12 (d, J = 12. 25Hz, 1H)，5. 39 (d, J = 5. 81Hz, 1H)，5. 66-5. 74 (m, 1H)，and7. 35(s，5H)。中間產物 2 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，IOaR, IObR, 12aR) _8_[ (IR) _1，2_ 二甲基 丙基]-2-(羥基)-3-(甲氧基)-1，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11， 12，12￡1-十四氫-2!1-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸苯甲基酯 在室溫下，向存在于846毫升的甲苯之中的安麻吩金(enfumafungin) (90. 0克， 126. 9毫摩)漿液中一次性加入三乙基硅烷(202. 2毫升，1269. 5毫摩)并且伴隨著機械攪 拌。之后向其中快速的逐滴加入三氟乙酸(202. 4毫升，2627. 8毫摩)。一旦完成了所述三 氟乙酸的加入，使上述得到的琥珀色的溶液在室溫下進行2. 5小時的攪拌。之后將所述的 三氟乙酸/甲苯溶液濃縮至干燥。向其中加入新鮮的甲苯(300-500毫升)，并且將所述的 混合液再次濃縮至干燥。將上述脫除甲苯的過程再重復進行兩次。之后在一個高真空管路 中對所述的粗固體進行干燥過夜，從而獲得120克的一種紫褐色固體。這一物質無需進行 額外的純化，即可繼續進行下一個步驟。向上述紫褐色固體(120克粗物質，大約126. 9毫摩)的甲醇(1.27升)溶液中快 速的逐滴加入硫酸(31. 2毫升，585. 3毫摩)，并且伴隨著機械攪拌。一旦完成了所述的加 入，將上述得到的溶液升溫至65°C并且對其進行4. 5小時的攪拌。在上述的反應過程中，一 種白色固體被沉淀出來。將所述的反應混合液冷卻至室溫，并且通過過濾對所述的白色固體進行分離。之后利用甲醇(2X200毫升)以及乙腈(2X200毫升)對所述的固體進行洗 滌。經過干燥之后，回收到47. 91克的白色固體。按照下述的方式，從上述的初始濾液中以及隨后的洗滌物中分離出另外的物質。 通過真空條件下的蒸發，將所述的液體總體積減少到初始體積的三分之一。向其中加入過 量的水，并且一種紫褐色的固體被沉淀出來。對所述的固體進行過濾，利用3 7的甲醇 水(2X100毫升)以及乙腈(2X100毫升)進行洗滌并且進行干燥，從而額外獲得一種以 褐白色固體形式存在的7. 30克的產物。上述產物的合并產量為55. 21克(86. 5% )。將這種產物(55. 21克，109. 8毫摩)、碳酸氫鈉(147. 5克，1756. 8毫摩)以及苯甲 溴(65. 29毫升，549. 0毫摩)混合于550毫升的二甲基甲酰胺中并且伴隨著機械攪拌。將 上述混合液升溫至65°C并且對其進行4. 5小時的攪拌。在真空條件下除去所述的二甲基 甲酰胺，并且將上述得到的粗物質溶解于1升的3 2的水甲醇中。對所述的混合液進 行2-3小時的劇烈攪拌。在這段時間內，生成了一種褐白色的固體。對所述的沉淀進行過 濾并且利用另外的3 2的水/甲醇(2X250毫升)進行洗滌。之后利用庚烷對所述的固 體進行漂洗并且對其進行空氣吸氣使其達到初始的干燥度。之后將上述回收到的白色固體 轉移到一個重結晶盤內并且在30°C下置于真空爐內4小時，從而獲得52. 2克的白色固體。按照下述的方式，從所述的水/甲醇以及庚烷濾液中分離出另外的物質。利用乙 酸乙酯(EtOAc)對上述混合的溶液進行提取。使上述混合的乙酸乙酯洗滌物通過硫酸鈉進 行干燥并且將其濃縮至干燥。通過二氧化硅色譜法(3 7的乙酸乙酯二氯甲烷)對上 述得到的物質進行純化，從而額外獲得一種以白色固體形式存在的5. 42克的產物。中間產 物2的總的合并產量為57. 6克(88. 5% ) 中間產物 3 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧 基)8-[(1幻-1，2-二甲基丙基]-2-(羥基)-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6￡1，7， 8,9,10,10a, 10b，11，12，12a_十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸苯甲基酯 步驟1 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-2，3_ 雙(乙酰基氧 基)8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，
12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸苯甲基酯向存在于二氯甲烷(150毫升)之中的(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR， 12aR) -3-(乙酰基氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]_2_ 羥基-1，6a, 8,10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸苯甲基酯(中間產物1，2. 2克，3. 5毫摩)的攪拌溶液中加入吡啶(5毫升)，乙酰基氯(2. 1毫升)，以及4- 二甲基氨基吡啶(DMAP) (200毫克)。在室溫下對所述的反應混合液 進行大約2小時的攪拌。向其中加入二氯甲烷(200毫升)，并且利用鹽酸水溶液(1.0N)、 飽和的碳酸氫鈉溶液、以及飽和的氯化鈉溶液對所述的有機溶液進行洗滌。使所述的有機 相通過無水硫酸鈉進行干燥并且進行過濾，并且在減壓條件下對所述的溶劑進行蒸發。通 過快速色譜法(硅膠80 20的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純化，從而獲得 (IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) -2，3-雙(乙酰基氧基)8- [ (IR)-1，2- 二甲基 丙基]-l，6a，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H-1， 4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸苯甲基酯(2. 0克)。步驟2 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-2，3_ 雙(乙酰基氧 基)8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，
12，12￡1-十四氫-2!1-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸將上述步驟1中的產物(2.0克)溶解于甲醇(120毫升)之中，并且向其中加入氫氧化鈀(700毫克)。確保一種氫氣環境(氣球)，并且在室溫下對所述的反應混合液進 行大約1小時的攪拌。通過過濾除去所述的鈀催化劑，并且對所述的溶液進行蒸發，從而留 下一種羧酸(1.7克)。步驟3 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧 基)8-[(1幻-1，2-二甲基丙基]-2-(羥基)-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6￡1，7， 8,9,10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫_2H_1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸苯甲基酯向一個冰冷的(_20°C )圓底長頸瓶內加入上述步驟2中的產物(1. 7克)，在所述 的圓底長頸瓶內裝有存在于二氯甲烷(400毫升)之中的三氧化鉻(12克)以及二甲基吡 唑(11. 4克)。對所述的反應混合液進行16小時的攪拌并且使其升溫至室溫。通過薄層層 析(TLC)分析法判斷上述反應的完成。利用另外的二氯甲烷(400毫升)對所述的反應液內 含物進行稀釋并且利用飽和的碳酸氫鈉對其進行洗滌。利用另外的二氯甲烷以及乙酸乙酯 對所述的水相進行洗滌。將所有的有機相進行合并并且在對其進行濃縮之前使其通過硫酸 鈉進行干燥。通過快速色譜法(硅膠，80 20的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純 化。將上述經過純化的物質溶解于二氯甲烷之中并且利用鹽酸水溶液(10%的溶液)以及 飽和的氯化鈉對其進行洗滌，在此之后，通過硫酸鈉進行干燥并且進行濃縮。將上述經過純 化的物質(820毫克)溶解于二甲基甲酰胺(70毫升)之中，在所述的二甲基甲酰胺中含有 苯甲溴(1.7毫升)以及碳酸氫鈉(2. 3克)。在50°C下對所述的反應混合液進行16小時的 攪拌并且通過薄層層析法(TLC)判斷反應的完成。將所述的反應混合液冷卻至室溫，并且 向其中加入乙酸乙酯。利用水對所述的有機相進行洗滌，并且利用10%的氯化銨水溶液對 其進行兩次洗滌，在此之后，使其通過硫酸鈉進行干燥并且進行濃縮。通過快速色譜法(硅 膠88 12的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純化，從而獲得經過純化的物質(560 毫克)。將上述經過純化的物質溶解于甲醇(50毫升)之中并且向其中加入碳酸鉀(112毫 克)。在室溫下對所述的反應溶液進行3小時的攪拌并且通過薄層層析法(TLC)判斷反應的 完成。向所述的反應溶液中加入乙酸乙酯，并且利用水以及飽和的氯化鈉溶液對所述的有 機相進行洗滌，在此之后，使其通過硫酸鈉進行干燥并且進行濃縮。將上述得到的物質(450 毫克)溶解于乙酸(27毫升)之中并且向其中加入濃硫酸(270微升)。在室溫下對所述的 反應溶液進行2小時的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反應的完成。向所述的反應溶液中加入水(1毫升)以及乙酸乙酯。利用飽和的碳酸氫鈉溶液以及飽和的氯化鈉對所述的 有機相進行輕柔的洗滌(愛倫美氏錐形攪拌長頸瓶)，在此之后，使其通過硫酸進行干燥并 且進行濃縮。通過快速色譜法(86 14的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純化，從 而獲得所述的標題化合物(300毫克)。1HNMRGoo兆赫，氘代三氯甲烷，ppm) δ 0. 70(d，J = 7. 14Ηζ，3Η)，0· 73(d，J = 6· 70Hz，3Η)，0· 78-0. 82 (m，6Η)，0· 85 (s，3Η)，0· 85-0. 91 (m，1Η)， 1. 10 (S，3H)，1. 20-1. 41 (m, 3H)，1. 43-1. 72 (m, 4H)，1. 73 (s, 3H)，1. 81-1. 94 (m, 3H)，2. 09 (s, 3H), 2. 13-2. 20 (m, 1H)，2. 38 (dd, J = 13. 38，7. 11Hz, 1H)，2. 51-2. 59 (m, 1H)，3. 14 (s，1H)， 3. 30-3. 37 (m, 2H)，3. 43-3. 57 (m, 2H)，3. 87 (d, J = 12. 03Hz, 1H)，5. 00 (d, J = 12. 31Hz, 1H)， 5. 26 (d, J = 12. 25Hz, 1H)，5. 69-5. 78m, 1H)，5. 79 (d, J = 2. 58Hz, 1H)，7. 29-7. 40 (m, 3H)， and 7. 45-7. 51(m，2H)。實施例實施例1 (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2-(2_氨基-3-甲基-丁氧基)-8-「(1捫-1,2-二甲基丙基1-1,63,8,1(^-四甲 基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, IOb, 11,12,12a-十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基氧基亞甲基) 屈- -羧酸 向一個長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(5毫升)之中的中間產物1(50毫克，0.08 毫摩)，苯甲基氧基羰基-纈氨酸(Cbz-Val-OH) (0. 32毫摩)，4_ 二甲基氨基吡啶(0.64 毫摩)，以及二環己基碳二亞胺(0. 64毫摩)。在室溫下對所述的反應混合液進行24小 時的攪拌，并且通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成。使所述的反應混合液通過 ACR0DISC(針頭過濾器)進行過濾，并且對所述的濾液進行濃縮。將所述的殘余物溶解于甲 醇之中并且通過逆相高效液相色譜法(HPLC) (70 30的甲醇水，至100%的甲醇)對其 進行純化。將上述的目標產物溶解于甲醇(2毫升)之中，并且向其中加入兩滴二氯甲烷以 幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(60毫克)并且確保氫氣環境(氣球)。在室溫下對所述的 反應混合液進行20分鐘的攪拌并且通過薄層層析法判斷反應的完成。使所述的反應液內 含物通過硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾并且進行濃縮，從而獲得所述的標題化合物(8毫 克)。C37H59NO7W計算值629。觀察值:630(M+H)+O1HNMR(400 兆赫，甲醇 _d4) δ ppm 0. 73 (s， 3H)0. 76-0. 79(m，3H)0. 78-0. 81 (m，3H)0. 87(d，J = 6. 70Hz，3H) 0. 92 (d，J = 6. 81Hz, 3H) 1. 04 (d, J = 6. 98Hz，3H) 1. 08 (d, J = 6. 92Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 36-1. 66 (m, 4H) 1. 74-1. 89 (m, 3H) 1. 92-2. 02 (m, 3H) 2. 06-2. 23 (m, 4H) 2. 26-2. 36 (m, 1H) 2. 46-2. 58 (m, 1H)2. 86 (s，1H)3. 41-3. 57 (m, 4H) 3. 50(s，4H)3. 69 (d, J = 12. 25Hz, 1H) 409 (d, J = 3. 79Hz, 1H) 5. 52 (s，1H) 5. 80-5. 95 (m, 1H)。
在一種與實施例1中所描述的類似方式中，通過中間產物1以及適宜的苯甲基氧 基羰基保護性氨基酸，可以制備下述結構式(IA)所示的化合物，其中所述的Ra基團經由在 下述的Ra基團中所表示出的最右側的鍵與所述分子的其余部分發生連接
ο r ηρ Λ , ,(Μ+Η) + 1.24-1.33 (m, 4 H) 1.38-1.67 -H (IR) -1, 2—T^(m, 6 H) 1.72-1.89 (m, 4 H) 兩基]-1，6a, 8, IOa-1.93-1.96 (s, 3 H) 1.98-1.98 四甲基-1，3，4, 6，6a,(s, 3 H) 2.08-2.26 (m, 2 H) 7，8，9, 10，10a, 10b,2.40-2.51 (m, 1 H) 2.85-2.86 11，12, 12a-十四氫(s，1 H) 3.42-3.57 (m, 3 H) -2H-1 ’ 4a-(亞甲基氧3.62-3.83 (m, 3 H) 5.52 (d, 1 _I 基亞甲基)屈-7-羧酸 __ H) 5.81-5.92 (m, IH) 向一個長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(5毫升)之中的中間產物1(50毫克，0.08 毫摩)，苯甲基氧基羰基-(叔丁氧基羰基-0)羥基脯氨酸(Cbz-(B0c-O)Hyp-OH) (0. 32毫 摩)，4- 二甲基氨基吡啶(0. 64毫摩)，以及二環己基碳二亞胺(0. 64毫摩)。在室溫下對所 述的反應混合液進行24小時的攪拌，并且通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成。使所 述的反應混合液通過ACR0DISC (針頭過濾器)進行過濾，并且對所述的濾液進行濃縮。將所 述的殘余物溶解于甲醇之中并且通過逆相高效液相色譜法(HPLC) (70 30的甲醇水，至 100%的甲醇)對其進行純化。將上述的產物溶解于甲醇(2毫升)之中，并且向其中加入兩 滴二氯甲烷以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(60毫克)，并且確保氫氣環境(氣球)。在 室溫下對所述的反應混合液進行20分鐘的攪拌并且通過薄層層析法判斷反應的完成。使 所述的反應液內含物通過硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾并且進行濃縮。之后，將所述的濃 縮物溶解于以1 1的比例存在的三氟乙酸二氯甲烷(6毫升)之中，并且在室溫下對其 進行30分鐘的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反應的完成。對所述的反應溶液進行濃 縮，從而獲得所述的標題化合物(32毫克)。C37H57NO8W計算值643。觀察值644 (M+H)+。 1HNMR(400 兆赫，甲醇-d4) δ ppmO. 75-0. 79 (m, 3H) 0. 79-0. 82 (m, 3H) 0. 87 (d, 3H) 0. 92 (d, 3H) 1. 17-1. 20(m，3H) 1. 21-1. 23(m，3H) 1. 36-1. 69 (m, 8H) 1. 72-1. 90 (m, 7H) 1. 91-2. 04 (m, 4H) 2. 04-2. 28 (m, 3H) 2. 40-2. 56 (m, 2H) 2. 78-2. 89 (m, 1H) 3. 25-3. 37 (m, 2H) 3. 42-3. 60 (m, 4H) 3. 66 (d, 1H) 4. 61 (s, 1H) 4. 97-5. 08 (m, 1H) 5. 53 (s, 1H) 5. 78-6. 04 (m, 1H)。
實施例21 (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2- (2-氨基-3- (2-氨基-乙氧基)-丙酰氧基)-8-「(IR)-1, 2- 二甲基丙基1 -1, 6a, 8, IOa-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a_ 十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸 步驟1 (S) -2-叔丁氧基羰基氨基-3- (2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)_丙酸向二氧雜環乙烷水IN氫氧化鈉(1:1: 1，3毫升)的混合液中加入 (S)-2-氨基-3-(2-氨基-乙氧基)-丙酸(200毫克)以及叔丁氧基羰基酸酐(661毫克)。 在室溫下對所述的反應混合液進行2. 5小時的攪拌。向其中加入另外的氫氧化鈉溶液(2Ν 氫氧化鈉；200微升)，并且對所述的反應混合液進行16小時的攪拌。通過薄層層析分析法 判斷所述反應的完成，并且將所述的反應液內含物濃縮至1毫升的總體積。向其中加入幾 滴10%的硫酸氫鈉水溶液，從而使得ρΗ為2，并且利用乙酸乙酯對上述得到的懸浮液進行 提取。對所述的有機相進行濃縮，并且對所述的殘余物進行快速色譜處理(硅膠，95 5的 二氯甲烷甲醇)，從而獲得所述的標題化合物(142毫克)。C15H28N2O7的計算值348。觀 察值371(M+Na)+。步驟2 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，IOaR, IObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)_2_ (2_氨 基-3-(2-氨基-乙氧基)-丙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸所述的標題化合物(10毫克)是依照實施例20中所描述的方法獲得的，其中使用 存在于四氫呋喃(4毫升)之中的中間產物1(40毫克，0.065毫摩)以及(S)-2-叔丁氧基 羰基氨基-3- (2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)_丙酸(0. 258毫摩)，4- 二甲基氨基吡啶 (0. 161毫摩)，以及二環己基碳二亞胺(0. 258毫摩)，從而獲得所述的標題化合物(10毫 克)X37H6tlN2O8 的計算值:660。觀察值661(M+H)+ZHNMR(400 兆赫，甲醇 _d4) δ ppmO. 63 (d, J =10. 79Hz，3H)0. 67-0. 73 (m, 6H) 0. 78 (d, J = 6. 59Hz，3H)0. 83 (d, J = 6. 69Hz，3H) 1. 10 (s， 3H) 1. 14 (s，3H) 1. 16-1. 27 (m, 3H) 1. 28-1. 64 (m, 6H) 1. 64-1. 83 (m, 3H) 1. 84-1. 88 (m, 1H) 1. 90 (s, 3H) 2. 02-2. 17 (m, 2H) 2. 28-2. 45 (m, 1H) 2. 78 (s, 1H) 2. 97-3. 16 (m, 2H) 3. 34-3. 51 (m, 2H) 3. 53-3. 77 (m, 3H) 3. 82-3. 93 (m, 2H) 3. 95-4. 05 (m, 1H) 4. 25-4. 40 (m, 1H)4. 92 (dd, J = 16. 94，9. 13Hz, 1H) 5. 43 (d, J = 4. 59Hz, 1H) 5. 74-5. 91 (m, 1H)。實施例22 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 某)-2- (2-氡某-3- (2-氡某-乙烷磺酰某)-丙酰氧某)-8-「(IR)-1，2- 二甲某丙某1 ，6a, 8, IOa-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a_十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基 氧基亞甲基)屈-7-羧酸 按照實施例21中的步驟1中所描述的方法，通過(R)-2-氨基-3-(2-氨基-乙基 磺酰基)“丙酸(500毫克)獲得(R) -2-叔丁氧基羰基氨基-3- (2-叔丁氧基羰基氨基_乙 基磺酰基)_丙酸(780毫克)。向一個圓底長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(6毫升)之中的中間產物1(50毫克， 0. 08毫摩)，來自于上文中的被保護的酸(0. 32毫摩)，4- 二甲基氨基吡啶(0. 32毫摩)，以 及二環己基碳二亞胺(0. 32毫摩)。在室溫下對所述的反應混合液進行24小時的攪拌，并 且通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成。使所述的反應混合液通過硅膠進行過濾，并 且對所述的濾液進行濃縮。將所述的殘余物溶解于甲醇之中并且通過逆相高效液相色譜法 (HPLC) (70 30的甲醇水，至100%的甲醇)對其進行純化。將所述的產物(25毫克)溶解于無水二氯甲烷(3毫升)之中，并且向其中加入 3-氯過苯甲酸(77%;0. 065毫摩)，并且在室溫下對所述的反應混合液進行2小時的攪拌。 通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成，并且利用硫代硫酸鈉溶液以及飽和的氯化鈉水 溶液對所述的反應溶液進行洗滌。在進行濃縮之前，使所述的有機相通過硫酸鈉進行干燥。 通過逆相高效液相色譜法(70 30的甲醇水，至100%的甲醇)對所述的殘余物進行純 化。將所述的產物溶解于以1 1的比例存在的三氟乙酸二氯甲烷(2毫升)之中 并且在室溫下對其進行5分鐘的攪拌。通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成。對所 述的反應液內含物進行濃縮并且通過快速色譜法(95 5至90 10的二氯甲烷甲醇) 對其進行純化。將上述回收到的物質溶解于甲醇(2毫升)之中并且向其中加入兩滴二氯 甲烷以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(80毫克)，并且確保氫氣環境(氣球)。在室溫 下對所述的反應混合液進行6. 5小時的攪拌并且通過薄層層析法判斷反應的完成。使所 述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾并且對其進行濃縮，從而獲得 所述的標題化合物(10毫克)。C37H60N2O9S的計算值:708o觀察值:709(M+H)+。1HNMR(400 兆赫，甲醇 d4 δ ppmO. 71 (s, 3H) 0. 75-0. 81 (m, 6H) 0. 87 (d, J = 6. 69Hz,3H)0. 92 (d, J = 6. 83Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 24-1. 38 (m, 3H) 1. 38-1. 71 (m，6H) 1. 71-1. 91 (m, 3H) 1. 96-1. 98 (m, 1H) 1. 99 (s, 3H) 2. 12-2. 24 (m, 2H) 2. 42-2. 50 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H) 3. 40-3. 58 (m, 7H) 3. 64-3. 77 (m, 4H) 4. 96 (d, J = 9. 71Hz，1H) 5. 51 (s，1H) 5. 85-6. 00 (m,1H)。實施例23 (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 某)-2-(2-氡某-3-(2-氡某-乙某氡某)-丙酰氧,某)-8-「(IR)-1，2- 二甲某丙某Vl, 6a, 8, IOa-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a_ 十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸 向一個圓底長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(6毫升)之中的中間產物1(50毫克， 0. 08毫摩)，(S) -2-苯甲基氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0. 32毫摩)，4- 二 甲基氨基吡啶(0. 32毫摩)，以及二環己基碳二亞胺(0. 32毫摩)。在室溫下對所述的反應 混合液進行24小時的攪拌，并且通過薄層層析分析法判斷所述反應的完成。使所述的反 應混合液通過硅膠進行過濾，并且對所述的濾液進行濃縮。將所述的殘余物溶解于甲醇之 中并且通過逆相高效液相色譜法(HPLC) (70 30的甲醇水，至100%的甲醇)對其進行 純化。將所述的產物(63毫克)溶解于以1 1的比例存在的三氟乙酸二氯甲烷(3毫 升)之中，并且在室溫下對其進行5分鐘的攪拌。通過薄層層析分析法判斷所述反應的完 成。對所述的反應液內含物進行濃縮，并且將一部分的上述物質(31毫克)溶解于二氯乙 烷(DCE) (2毫升)之中。向這種溶液中加入(2-氧代-乙基)_氨基己酸叔丁基酯(0. 044 毫摩)，三乙醇胺(TEA) (0.111毫摩)，以及乙酸(0.111毫摩)。對所述的反應溶液進行5 分鐘的攪拌，并且向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.111毫摩)。在室溫下對所述的反應 混合液進行2. 5小時的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反應的完成。通過加入幾滴水對 所述的反應進行淬火，并且使所述的有機相通過一個小的硅膠襯墊進行過濾。對所述的濾 液進行濃縮并且通過逆相高效液相色譜法(70 30至100 0的甲醇水)對其進行純 化。將從相關的餾分中收集得到的上述經過純化的產物(22毫克)溶解于三氟乙酸二氯 甲烷的1 1的溶液(2毫升)之中。在室溫下對所述的反應溶液進行5分鐘的攪拌并且 通過薄層層析分析法判斷反應的完成。將所述的反應溶液濃縮至干燥，并且通過快速色譜 法(硅膠，98 2的二氯甲烷甲醇)對所述的殘余物進行純化，從而獲得19毫克的叔丁 氧基羰基(Boc)去保護的物質。將這種脫除了叔丁氧基羰基的物質溶解于甲醇(2毫升) 之中并且向其中加入兩滴二氯甲烷以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(35毫克)，并且確保 氫氣環境(氣球)。在室溫下對所述的反應混合液進行30分鐘的攪拌并且通過薄層層析 法判斷反應的完成。使所述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾并且 對其進行濃縮，從而獲得所述的標題化合物(13毫克)。C37H61N3O7的計算值659。觀察值 660 (M+H)+。1HNMrGOO 兆赫，甲醇-d4) δ ppm 0. 68-0. 75(m, J = 10. 54Hz，3H)0. 75-0. 82 (m,6H)0. 87 (d, J = 6. 69Hz，3H)0. 92 (d, J = 6. 83Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 24-1. 36 (m, 3H) 1. 38-1. 69(m，6H) 1. 72-1. 90 (m, 3H) 1. 93-1. 97 (m, 1H) 1. 99 (s, 3H) 2. 08-2. 26 (m, 2H) 2. 38-2. 51 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H) 2. 88-3. 00 (m, 3H) 3. 01-3. 08 (m, 2H) 3. 10-3. 18 (m, 1H) 3. 43-3. 59 (m, 3H) 3. 64-3. 74 (m, 1H) 4. 07-4. 24 (m, 1H) 5. 01 (dd, J = 15. 16，9. 15Hz, 1H) 5. 52 (d, J = 4. 25Hz, 1H) 5. 84-6. 01 (m, 1H)。實施例24 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2- (2- (2-氨基-乙基氨基)-乙酰氧基)-8-￡(IR)-1, 2- 二甲基丙基1 -1, 6a, 8, IOa-四 甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, IOb, 11,12,12a-十四氫-2H-1,4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈- -羧酸 向一個圓底長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(6毫升)之中的中間產物1(50毫克， 0. 08毫摩)，苯甲基氧基羰基-N- (N- β -叔丁氧基羰基-氨基乙基)_甘氨酸(Cbz-N- (N- β -Boc-aminoethyl) -Gly-OH (0. 2毫摩)，4_ 二甲基氨基吡啶(0. 2毫摩)，以及二環己基碳二 亞胺(0. 2毫摩)。在室溫下對所述的反應混合液進行24小時的攪拌，并且通過薄層層析分 析法判斷所述反應的完成。對所述的反應溶液進行濃縮并且通過快速色譜法(2 1的庚 烷乙酸乙酯)對其進行純化。將所述的產物溶解于以1 1的比例存在的三氟乙酸二 氯甲烷(1毫升)之中，并且在室溫下對其進行25分鐘的攪拌。通過薄層層析分析法判斷所 述反應的完成。對所述的反應液內含物進行濃縮，并且通過逆相高效液相色譜法(85 15 至100 0的甲醇水)對其進行純化。將上述產物(30毫克)溶解于甲醇(2毫升)之中并 且向其中加入兩滴乙酸乙酯以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(50毫克)以及一滴乙酸，并 且確保氫氣環境(氣球)。在室溫下對所述的反應混合液進行30分鐘的攪拌并且通過薄層 層析法判斷反應的完成。使所述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾 并且對其進行濃縮，從而獲得所述的標題化合物(24毫克)。C36H58N2O7的計算值630。觀察 值631 (M+H) +。1HNMR(400 兆赫，甲醇 _d4) δ ppmO. 69 (s, 3H) 0. 78 (s, 3H) 0. 79 (d, 3H) 0. 87 (d, J = 6. 69Hz，3H)0. 92 (d, J = 6. 78Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 24(s，3H) 1. 36-1. 68 (m 5H) 1. 72-1. 90 (m, 5H) 1. 96 (s, 3H) 1. 99 (s,3H) 2. 10-2. 27 (m, 3H) 2. 38-2. 48 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H) 2. 87-2. 94 (m, 1H) 2. 96-3. 04 (m, 2H) 3. 40-3. 61 (m, 5H) 3. 67 (d, J=Il. 96Hz, 1H) 4. 93 (d, J = 9. 27Hz, 1H) 5. 47-5. 54 (m, 1H) 5. 82-5. 94 (m, 1H)。實施例25 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2-(4-氨基-5-羥基-戊酰氧基)-8-「(110-1,2-二甲基丙基1-1,63,8,1(^-四甲 基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基氧基亞甲基) 屈- -羧酸
所述的標題化合物(2毫克)是按照實施例24中所描述的方法，通過中間產物 3 (50毫克，0. 08毫摩)以及5-苯甲基氧基-4- (S-叔丁氧基羰基氨基)_戊酸(0. 2毫摩)獲 得的。C37H59NO8W計算值645。觀察值 ^Ae(MiH)+O1HNMR(400 兆赫，甲醇 _d4) δ ppmO. 68 (s, 3H) 0. 77 (s, 3H) 0. 78 (d, 3H) 0. 87 (d, J = 6. 74Hz，3H) 0. 91 (d，J = 6. 74Hz，3H) 1. 19 (s， 3H) 1. 23 (s，3H) 1. 24-1. 48 (m, 5H) 1. 48-1. 74 (m, 5H) 1. 76-2. 02 (m, 5H) 2. 06 (s,3H) 2. 10 (s, 3H)2. 13-2. 27 (m, 2H) 2. 34-2. 59(m,3H)2. 86 (s，1H) 3. 11-3. 15 (m, 1H) 3. 41-3. 61 (m, 3H) 3. 63-3. 78 (m, 2H) 4. 10-4. 16 (m, 1H) 4. 40-4. 63 (m, 1H) 5. 47-5. 55 (m, 1H) 5. 79-5. 93 (m, 1H)。實施例26 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2- (2- (N-羥基甲脒基)-乙酰氧基)-8-「(IR)-1, 2- 二甲基丙基1 -1, 6a, 8, IOa-四甲 基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, IOb, 11,12,12a-十四氫-2H-1, 4a_(亞甲基氧基亞甲基) 屈- -羧酸 向一個長頸瓶內裝入存在于四氫呋喃(2毫升)之中的中間產物1(50毫克，0.08 毫摩)，氰基乙酸(0. 24毫摩)，4- 二甲基氨基吡啶(0. 32毫摩)，以及二環己基碳二亞胺 (0. 32毫摩)，并且在室溫下對所述的反應混合液進行24小時的攪拌。向其中加入另外的 氰基乙酸(0. 24毫摩)，4-二甲基氨基吡啶(0. 32毫摩)，以及二環己基碳二亞胺(0. 32毫 摩)，并且在室溫下對所述的反應溶液進行8小時的攪拌。通過薄層層析分析法對所述反應 的完成進行判斷。對所述的反應溶液進行濃縮，并且通過逆相高效液相色譜法(70 30至 100 0的甲醇水)對所述的殘余物進行純化。將上述經過純化的物質(30毫克)溶解 于甲醇(3毫升)之中，并且向其中加入鹽酸羥胺(15毫克；0.22毫摩)以及三乙基胺(31 微升；0. 22毫摩)，并且在室溫下對所述的反應溶液進行過夜攪拌。通過薄層層析分析法對 所述反應的完成進行判斷，并且對所述的反應液內含物進行濃縮。通過快速色譜法(硅膠；75 25的庚烷乙酸乙酯；之后為90 10的二氯甲烷甲醇)對所述的殘余物進行純 化。將上述的目標產物(15毫克)溶解于甲醇之中，向其中加入氫氧化鈀(20毫克)并且確 保氫氣環境(氣球)。在室溫下對所述的反應混合液進行20分鐘的攪拌并且通過薄層層析 分析法判斷反應的完成。使所述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾 并且對其進行濃縮，從而獲得所述的標題化合物(12毫克)。C35H54N208的計算值630。觀察 值 ^SKM+H^/HNMRQOO 兆赫，甲醇_d4) 8 ppmO. 70(s，3H)0. 77(s，3H)0. 87(d, J = 6. 69Hz, 3H)0. 91 (d, J = 6. 78Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 25-1. 33(m，3H) 1. 35-1. 65(m，J = 77. 95Hz,5H) 1. 69-1. 89 (m, 7H) 1. 96 (s, 3H) 2. 00-2. 29 (m, 4H) 2. 36-2. 54 (m, 1H) 2. 85 (s, 1H) 3. 50 (s, 3H) 3. 65-3. 81 (m, 2H) 4. 82-4. 95 (m, 1H) 5. 49 (s, 1H) 5. 73-5. 92 (m, 1H).。實施例27 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, lOaR, lObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 某)-2-(2-(N-(2，6-二氨某PJ先氧,某)甲脒某)-乙酰氧,某)-8-「(lR)-l，2-二甲某丙 基 1-1,6a, 8,10a-四甲基 _1, 3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a~ 十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲某氧某亞甲某)屈-7-羧酸 按照實施例26中所描述的，在最終的氫化步驟之前對物質(12毫克)進行收 集并且將其溶解于二甲基甲酰胺(1毫升)之中。向其中加入N( 苯甲基氧基羰 基-(N ( O _苯甲基氧基羰基)-賴氨酸(0. 018毫摩)，鹽酸1- (3- 二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亞胺(0. 018毫摩)，以及1-羥基苯并三唑(0. 018毫摩)。在室溫下對所述的反應 溶液進行16小時的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反應的完成。對所述的反應液內含 物進行濃縮，并且通過快速色譜法(硅膠；97 3的二氯甲烷甲醇)對所述的殘余物進 行純化。將上述經過純化的物質(10毫克)溶解于甲醇(2毫升)之中并且向其中加入二 氯甲烷(0. 5毫升)以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(45毫克)并且確保氫氣環境(氣 球)。在室溫下對所述的反應混合液進行40分鐘的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反 應的完成。使所述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過濾并且進行濃縮， 從而獲得所述的標題化合物(2. 4毫克)。C41H66N409的計算值758。觀察值614 (M_Lys)+。 1HNMR(400 兆赫，甲醇-d4) 8 ppmO. 68-1. 00 (m, 12H) 1. 11-1. 39 (m, J = 28. 60Hz，8H) 1. 61 (s, 8H) 1. 70-1. 94 (m, 8H) 1. 91-2. 06(m，8H)2. 39-2. 54 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H)2. 95(s，2H)3. 52 (s， 5H) 3. 60-3. 78 (m, 1H) 4. 95 (s, 1H) 5. 50 (s, 1H) 5. 74-6. 01 (m, 1H)。實施例28 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, lObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 某)-2- (2-氨某-6- (3，5-雙-三氟甲某-苯甲酰某氨某)-PJ先氧某)-8-「(1R) -1，2- 二甲 基丙基 1-1,6a, 8,10a-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a_ 十四氫-2H-1, 4a-(亞甲某氧某亞甲某)屈-7-羧酸
向實施例5中所述化合物(0· 036毫摩)的二氯乙烷(1毫升)溶液中加入3，5雙 (三氟甲基)苯甲酰基氯(0.107毫摩)以及三乙基胺(0.35毫摩)。在室溫下對所述的 反應溶液進行16小時的攪拌，并且通過薄層層析法對所述反應的完成進行判斷。在氮氣 流下對所述的反應溶液進行濃縮，并且通過逆相高效液相色譜法(70 30梯度至100 0 的甲醇水)對所述的殘余物進行純化。對相關的餾分進行濃縮，并且將上述獲得的物質 溶解于甲醇(2毫升)之中。向其中加入氫氧化鈀(70毫克)并且確保氫氣環境(氣球)。 在室溫下對所述的反應混合液進行20分鐘的攪拌。使所述的反應液內含物通過硅藻土 (CELITE)進行過濾，并且利用甲醇對所述的濾餅進行大規模的洗滌。對所述的濾液進行濃 縮，從而獲得所述的標題化合物(6. 9毫克)X47H64F2N2O8W計算值898。觀察值899(Μ+Η)+。 1HNMR (400 兆赫，甲醇-d4) δ ppmO. 77(s，3H)0. 79(s，3H)0. 87 (d, J = 6. 64Ηζ，3Η)0· 92 (d, J =6. 74Hz，3H) 1. 15-1. 20 (m, 4H) 1. 20-1. 25 (m, 3H) 1. 20-1. 35 (m, 4H) 1. 63 (d, J = 110. 31Hz, 14H) 1. 86-2. 05 (m, 6H) 2. 19 (s, 3H) 2. 30-2. 52 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H) 3. 44 (s, 4H) 3. 57-3. 74 (m, 1H) 3. 95-4. 19 (m, 1H) 5. 01 (d, 1H) 5. 50 (s, 1H) 5. 74-5. 94 (m, 1H) 8. 18 (s, 1H) 8. 46 (s, 2H)。在一種與實施例28中所描述的類似方式中，通過實施例5中描述的所述化合物以 及適宜的酰基氯、異氰基氯或者磺酰基氯，可以制備下述結構式(IB)所示的化合物，其中 如下所示，所述的Rb基團經由與所述的Rb基團中的羰基部分或者磺酰基部分相連的鍵與所 述分子的其余部分發生連接 向中間產物1(1. 1克)的四氫呋喃(16毫升)溶液中加入芴基甲氧基羰基-甘氨 酸(Fmoc-Gly-OH) (4. 3毫摩)，二環己基碳二亞胺(4. 3毫摩)，以及4-二甲基氨基吡啶(4. 3 毫摩)。在室溫下對所述的反應混合液進行1.5小時的攪拌。使所述的反應混合液通過硅 膠進行過濾，其中所述的硅膠利用乙酸乙酯進行了洗滌。對所述的濾液進行濃縮，并且通過 快速色譜法(硅膠；95 5之后是90 10的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純化。 將上述經過純化的物質(1.55克)溶解于二甲基甲酰胺(18毫升)之中，并且向其中加入 哌啶(2毫升)。在室溫下對所述的反應溶液進行45分鐘的攪拌并且通過薄層層析法判斷 反應的完成。向所述的反應溶液中加入冰，并且通過加入水(80毫升)以及乙酸乙酯(100 毫升)對所述的反應溶液進行分離。利用水以及飽和的氯化鈉水溶液對所述的有機相進行 洗滌，在此之后，使其通過硫酸鈉進行干燥并且進行濃縮。通過快速色譜法(硅膠，50 50 的庚烷乙酸乙酯，之后為90 10的乙酸乙酯甲醇)對所述的殘余物進行純化，從而獲 得所述的標題化合物(1. 1克)。實施例75 (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2-(2-(2，2_ 二甲基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-「(lR)-l，2-二甲基丙基1-l，6a，8， IOa-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸 向來自于實施例74中的所述化合物(40毫克，0. 06毫摩)的碳酸二甲酯(DMC) (2毫升)溶液中加入三乙基胺(25微升)以及乙酸(10微升)。向其中加入三甲基乙醛 (0. 07毫摩)，并且對所述的反應溶液進行5分鐘的攪拌。向其中加入三乙酰氧基硼氫化 鈉(0. 18毫摩)，并且在室溫下對所述的反應溶液進行16小時的攪拌。通過薄層層析分 析法對所述反應的完成進行判斷，并且通過加入幾滴水對所述的反應進行淬火。使所述的 反應溶液通過一個小的硅膠襯墊以及CHEMTUBE小粒硅藻土(hydromatrix)進行過濾，并 且對所述的濾液進行濃縮。將所述的殘余物溶解于甲醇之中并且通過逆相高效液相色譜 在一種與實施例75中所描述的類似方式中，使用實施例74中描述的所述化合物 以及適宜的醛，可以制備下述結構式(IC)所示的化合物，其中所述的Re基團經由在下述的 Re基團中所表示出的最右側的鍵與所述分子的其余部分發生連接 實施例87 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, lOaR, lObR, 12aR)-3_(乙酰基氧 基)-2-(2-胍基-乙酰氧基)-8-「(1捫-1,2-二甲基丙基1-1,63,8,1(^-四甲基-1,3,4,6, 6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氫-2H-1, 4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸 向一個長頸瓶內裝入存在于二甲基甲酰胺(1.5毫升)之中的來自于實施例74 中的所述化合物(76毫克，0.11毫摩)以及1H-吡唑甲脒(0. 11毫摩)。在室溫下對所 述的反應混合液進行48小時的攪拌，并且通過薄層層析分析法對所述反應的完成進行判 斷。對所述的反應混合液進行濃縮并且通過快速色譜法(78 20 2的二氯甲烷甲 醇氫氧化銨)對所述的殘余物進行純化。將上述目標物質(73毫克)溶解于甲醇(3毫 升)之中并且向其中加入兩滴二氯甲烷以幫助溶解。向其中加入氫氧化鈀(70毫克)，并 且確保氫氣環境(氣球)。在室溫下對所述的反應混合液進行20分鐘的攪拌并且通過薄 層層析法判斷反應的完成。使所述的反應液內含物通過一個硅藻土(CELITE)襯墊進行過 濾并且進行濃縮。通過快速色譜法(83 15 2的二氯甲烷甲醇氫氧化銨)對所 述的殘余物進行純化，從而獲得所述的標題化合物(26毫克)。C35H55N307的計算值629。 觀察值630(M+H)+。力匪1 (400 兆赫，甲醇-d4) 8 ppmO. 72 (s, 3H)0. 77 (s, 3H)0. 87 (d, J = 6. 69Hz，3H)0. 91 (d, J = 6. 83Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 27(s，2H) 1. 39-1. 65 (m, J =75. 51Hz,4H) 1. 66-1. 87 (m, 5H) 1. 97 (s, 1H) 2. 06-2. 25 (m, 3H) 2. 34-2. 56 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H)3. 40-3. 60(m，5H)3. 69 (d, J = 12. 01Hz, 1H)4. 11 (dd，2H)3. 99-4. 21 (m, 2H) 5. 50 (s， 1H) 5. 81 (s，1H) 6. 75 (s, 1H) 7. 97 (s, 1H) 8. 48 (s, 1H)。實施例88 : (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, lOaR, lObR, 12aR)-3_(乙酰基氧基)-2-(2-(環丙基甲基-丙基-氨基)-乙酰氧基)-8_「(110-1,2-二甲基丙基1-1,6&8, 10a-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a_ 十四氫-2H-1, 4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸
步驟1 向中間產物1(1. 03克)的四氫呋喃(12毫升)溶液中加入氯乙酸(4.2毫摩)，二 環己基碳二亞胺(4. 2毫摩)，以及4- 二甲基氨基吡啶(4. 2毫摩)。在室溫下對所述的反 應混合液進行45分鐘的攪拌。使所述的反應混合液通過硅膠進行過濾，其中所述的硅膠利 用二氯甲烷進行了洗滌。對所述的濾液進行濃縮，并且通過快速色譜法(硅膠；85 15之 后為70 30的庚烷乙酸乙酯)對所述的殘余物進行純化，從而獲得所述的標題化合物 (1. 1 克)。步驟2 向上述步驟1中的氯乙酸鹽(19毫克，0. 027毫摩)的四氫呋喃(1毫升)溶液中 加入環丙基甲基丙基胺(0.2毫摩)以及三乙基胺(0.4毫摩)。將所述的反應溶液加熱 至65°C并保持16小時，并且通過薄層層析分析法對所述反應的完成進行判斷。使所述的 反應溶液冷卻并且將其濃縮至干燥。通過逆相高效液相色譜法(70 30至100 0的甲 醇水)對所述的殘余物進行純化。從所述的相關餾分中收集所述的產物并且將其重新 溶解于甲醇(1.5毫升)之中。向其中加入氫氧化鈀(30毫克)，并且確保氫氣環境(氣 球)。在室溫下對所述的反應混合液進行1小時的攪拌，并且通過薄層層析分析法對所述 反應的完成進行判斷。使所述的反應混合液通過硅藻土(CELITE)進行過濾，并且對所述的 濾液進行濃縮，從而獲得所述的標題化合物(8毫克)。C41H65N07&計算值683。觀察值 684(M+H)+。力匪1 (400 兆赫，氘代三氯甲烷)8 ppmO. 19 (s, 2H)0. 52-0. 60 (m, J = 6. 04Hz, 2H) 0. 63 (s, 3H) 0. 69 (s, 3H) 0. 73 (d, J = 7. 14Hz，3H) 0. 80 (d，J = 6. 65Hz，3H) 0. 86 (d，J =6. 81Hz，3H)0. 88-0. 93 (m, 3H) 1. 10(s，3H) 1. 16(s，3H) 1. 18-1. 27(m，4H) 1. 29-1. 48 (m, 4H) 1. 48-1. 68 (m, 3H) 1. 69-1. 81 (m，4H) 1. 85-1. 90 (m, 1H) 1. 92(s，3H) 1. 93-1. 95 (m, 1H) 1. 97-2. 04 (m, 1H) 2. 07-2. 15 (m, 1H) 2. 38-2. 47 (m, 1H) 2. 83 (s, 1H) 2. 84-2. 91 (m, 1H)3. 35 (t, J = 12. 20Hz，2H)3. 45-3. 53(m，2H)3. 64(d，J = 11. 92Hz，1H) 3. 71-3. 83 (m， 2H)4. 89 (d, J = 9. 39Hz, 1H) 5. 41 (d, J = 4. 61Hz, 1H) 5. 72-5. 86 (m, 1H)。在一種與實施例88中所描述的類似方式中，使用適宜的胺，可以制備下述結構式 (ID)所示的化合物，其中所述的RD基團經由在下述的RD基團中所表示出的最右側的鍵與 所述分子的其余部分發生連接
98化合物名稱
(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) -3-(乙 酰基綠)-2- (2-[雙 -(2-羥基-乙基)-氨 基]-乙酰氧基) -8-[ (1R) -1’ 2-二曱 基丙基]-1，6a, 8, 10a-.四甲基-1，3’ 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a, 10b, 11, 12, 12a-十 四氫-2H-1, 4a-(亞曱 基氧基亞曱基)屈-7-羧酸
c38h61no9 的計 算值675。觀 察值676 (M+H) +
0.63 (s, 3 H) 0.67 (s, 3 H) 0.70 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.13 (s，3 H) 1.16-1.26 (m, 3 H) 1.27-1.60 (m, 5 H) 1.61-1.79 (m, 4 H) 1.83-1.89 (m, 1 H) 1.92 (s, 3 H) 1.94-2.21 (m, 6 H) 2.33-2.44 (m, 1 H) 2.78 (s, 1 H) 3.21-3.54 (m, 4 H) 3.57-3.67 (m, 1 H) 3.81-3.98 (rn, 3 H) 4.04-4.18 (m, 2 H) 4.87 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 5.38 (s, 1 H) 5.72-5.85 (m, 1 H)
(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) -3-(乙 醜基氧基)-2- (2-[4-(4-氟-2-甲綠笨基) -哌啶基-1-基]-乙酰氧 基)’8-[ (1R) -1，2-二曱基丙基]-1，6a, 8， 10a-四甲基-1，3’ 4， 6, 6a, 7’ 8’ 9, 10’ 10a, 10b, 11, 12, 12a-十四氫-2H-1, 4a-(亞甲基■亞曱基) 屈-7-羧酸
c45h66n2o8 的 計算值762。 觀察值763 (M+H) +
0.68 (s, 6 H) 0.71 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 0.79 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.76 Hz, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.16-1.26 (m, 3 H) 1.28-1.67 (m, 6 H) 1.68-1.79 (m, 3 H) 1.85-1.92 (m, 1 H) 1.94 (s, 3 H) 1.98-2.16 (m, 2 H) 2.32-2.45 (m，1 H) 2.80 (s, 1 H) 3.42 (d, 12 H) 3.67 (d, J=12.14 Hz, 2 H) 3.82 (s，3 H) 4.92 (d, J=8.95 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=5.11 Hz, 1 H) 5.74-5.88 (m, 1 H) 6.76-7.12 (m, 4 H)
(ID)
實 射
99
上述經過純化的物質(20毫克)并且將其重新溶解于甲醇(1.5毫升)之中。向其中加入 乙酸乙酯(10微升)以及氫氧化鈀(50毫克)，并且確保氫氣環境(氣球)。在室溫下對 所述的反應混合液進行1小時的攪拌并且通過薄層層析分析法判斷反應的完成。使所述 的反應液內含物通過硅藻土(CELITE)進行過濾并且進行濃縮，從而獲得所述的標題化合 物(18. 4 毫克)。C34H51NO8 的計算值:601o 觀察值:602_)+。1HNMR(400 兆赫，甲醇 _d4) δ ppmO. 76(s,3H)0. 79 (d, J = 7. 27Hz, 3H) 0. 82 (s, 3H) 0. 89 (d, J = 6. 64Hz,3H)0. 97 (d, J = 6. 69Hz,3H) 1. ll(s，3H)l. 17-1. 45 (m，3H) 1. 45-1. 67 (m，2H) 1. 70-1. 72 (m，1H) 1. 73 (s， 3H) 1. 78-1. 86 (m, 1H) 1. 87-1. 97 (m, 4H) 1. 99 (s,6H) 2. 19-2. 30 (m, 1H) 2. 46-2. 57 (m, 1H)2. 68-2. 79 (m, 1H)3. 12 (s，1H) 3. 49 (d, J = 11. 86Hz, 1H) 3. 52-3. 64(m，2H)3. 73 (d, J =12. 20Hz, 1H)3. 84 (d, 1H)3. 97 (d, 1H) 5. 05 (d, J = 9. 22Hz，1H) 5. 80 (d，J = 2. 54Hz, 1H)5. 87-6. 01(m，lH)。在一種與實施例128中所描述的類似方式中，使用適宜的保護性氨基酸，可以制備下述結構式(IA)所示的化合物，其中所述的Ra基團經由在下述的Ra基團中所表示出的 最右側的鍵與所述分子的其余部分發生連接實施例137 (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, IOaR, IObR, 12aR)(2,6_二氨基-己酰 氧基)-3-(乙氧基)-8-「(IR)-1,2-二甲基丙基 1-1,6a, 8, IOa-四甲基-1,3,4,6,6a, 7,8, 9,10,10a, 10b, 11,12,12a~十四氫-2H-1, 4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈土羧酸 所述的標題化合物是按照實施例136中所描述的方法，通過中間產物2以及乙 醇而獲得的。C38H64N2O6的計算值644。觀察值645(M+H)+。1HNMrGOO兆赫，甲醇_d4) δ ppmO. 68 (s, 3H) 0. 79 (d, 6H) 0. 87 (d, J = 6. 69Hz，3H) 0. 92 (d，J = 6. 78Hz，2H) 1. 13 (t， J = 6. 98Hz，3H) 1. 19(s，3H) 1. 23(s，3H) 1. 25-1. 46 (m, 5H) 1. 46-1. 66 (m, 5H) 1. 68-1. 88 (m, 6H) 1. 88-2. 02 (m, 3H) 2. 02-2. 09 (m, 1H) 2. 10-2. 17 (m, 1H) 2. 17-2. 26 (m, 1H) 2. 49-2. 61 (m, 1H) 2. 87 (s，1H) 2. 96 (t, J = 7. 71Hz,2H) 3. 39-3. 52 (m, 5H) 3. 58-3. 69 (m, 2H) 3. 99-4. 08 (m, 1H) 4. 37-4. 48 (m, 1H) 5. 56 (d, J = 5. 66Hz, 1H)。實施例138 : (lS,2R,3R,4aR,6a S, 7R, 8R, IOaR, IObR, 12aR) _2_ (2,6_ 二氨基-己 酰氧基)-3-((2-甲基)乙氧基)-8-「(1捫-1,2-二甲基丙基1-1,63,8,1(^-四甲基-1,3, 4,6,6a, 7,8,9,10,10a, 10b, 11,12,12a-十四氫-2H-1, 4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧 所述的標題化合物是按照實施例136中所描述的方法，通過中間產物2以 及2-丙醇而獲得的。C39H66N2O6的計算值658。觀察值659 (M+H)+。1HNMRGOO兆赫， 甲醇-d4) δ ppmO. 65-0. 70 (m, 3H) 0. 76-0. 82 (m, 6H) 0. 87 (d, J = 6. 64Hz，3H) 0. 92 (d, J =6. 78Hz，3H) 1. 11 (dd，J = 10. 88，6. 05Hz，6H) 1. 19 (s，3H) 1. 23 (s，3H) 1. 24—1. 33 (m， 4H) 1. 34-1. 46 (m, 2H) 1. 47-1. 90 (m, 12H) 1. 94-1. 98 (m, 1H) 1. 99 (s,3H) 2. 08-2. 18 (m, 2H) 2. 18-2. 25 (m, 1H) 2. 44-2. 56 (m, 1H) 2. 86 (s, 1H) 2. 94-3. 01 (m, 2H) 3. 41-3. 53 (m, 3H) 3. 57-3. 68 (m, 1H) 3. 69-3. 79 (m, 1H) 4. 06-4. 22 (m, 1H) 4. 43-4. 57 (m, 1H) 5. 56 (s, 1H)。
應當認識到，上文中所討論的各種內容以及其他的特征和功能，或者是上述內容的替代方式，可能被期望結合到許多其他不同的體系或者應用當中。同樣的，本領域技術人 員隨后可能能夠對其作出各種目前為止未預料到的或者未預期到的替代、修飾、改變或者 改進，這些替代、修飾、改變或者改進同樣意在被涵蓋在下述的權利要求之內。
權利要求
一種結構式(I)所示的化合物或者是上述化合物的藥物可接受性鹽，水合物或者前體藥物，其中X選自由O以及H，H所組成的組中；R1選自由下列基團所組成的組中a)OH，b)O-(C1-C12)烷基，c)O-(C3-C8)環烷基，d)O-雜環烷基e)OC(O)H，f)OC(O)-(C1-C12)烷基，g)OC(O)-(C3-C8)環烷基，以及h)OC(O)-(雜環烷基)，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S；R2選自由下列基團所組成的組中a)(C1-C12)烷基，以及b)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S，并且所述的R2被0至4個R4基團進行了取代；R3選自由下列基團所組成的組中a)CH2OH，b)CH2OC(O)(C1-C12烷基)，c)COOH，d)COO(C1-C12)烷基，以及e)COO(CH2)0-6苯基；每一個R4各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)(C1-C12)烷基，b)(C3-C8)環烷基，c)OH，d)NR52，e)O NR52，f)O(C1-C12)烷基，g)C(O)R6，h)S(O)2R6，以及i)并且所述的R4被0至4個R7基團進行了取代；每一個R5各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(CH2)0-12R6，c)C(O)R6，d)S(O)2R6，以及e)并且所述的R5被0至13個R7基團進行了取代；每一個R6各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)OH，c)(C1-C12)烷基，d)O-(C1-C12)烷基，e)(C3-C12)環烷基，f)(CH2)0-6-苯基，g)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S，h)C(O)R8i)NR82，j)鹵素，并且所述的R6被0至13個R7基團進行了取代；每一個R7各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH，b)(C1-C12)烷基，c)O-(C1-C12)烷基，d)S-(C1-C12)烷基，e)(CH2)0-6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S，g)C(O)R8，h)O C(O)R8，i)NR82，j)鹵素，并且所述的R7被0至13個R9基團進行了取代；每一個R8各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(C1-C12)烷基，c)O-(C1-C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)(CH2)0-6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S，g)C(O)R11，并且所述的R8被0至13個R9基團進行了取代；每一個R9各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH，b)(C1-C12)烷基，c)O-(C1-C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，O以及S，f)C(O)R11，g)NR112，h)鹵素，并且所述的R9被0至13個R10基團進行了取代；每一個R10各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)鹵素，b)＝O，以及c)C(O)R11；并且R11選自由下列基團所組成的組中a)H，以及b)(C1-C12)烷基。FPA00001138908300011.tif,FPA00001138908300021.tif,FPA00001138908300031.tif
2.根據權利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物具有結構式(la)
3.根據權利要求1中所述的化合物，其中X是0。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R1選自由0C(0)H以及OCW-^-Cj烷基所 組成的組中。
5.根據權利要求1中所述的化合物，其中R2選自由沁-(12)烷基所組成的組中，其中 所述的(Ci-Cj烷基被1至4個R4基團進行了取代；并且所述的R4基團各自獨立的選自由X R3OH, NR52，0(C「C12)烷基，C(0)R6 以及 S(0)2R6 所組成的組中。
6.根據權利要求5中所述的化合物，其中所述的R4基團各自獨立的選自由NR52，C(0) R6以及S(O)2R6所組成的組中；每一個R5各自獨立的選自由H以及(agmR6所組成的組 中；R6選自由H，0H以及(C「C12)烷基所組成的組中；并且所述的R6被0至2個NH2基團進 行了取代。
7.根據權利要求7中所述的化合物，其中所述的R2被NH2以及NHR5進行了取代；R5選 自由H以及(CH2)Q_12R6所組成的組中；R6選自由(C「C12)烷基、(C3-C12)環烷基、(CH2)Q_6苯 基、以及雜環烷基所組成的組中。
8.根據權利要求7中所述的化合物，其中所述的R6被0至4個R7進行了取代；并且每 一個R7各自獨立的選自由鹵素以及0沁-(12)烷基基團所組成的組中。
9.根據權利要求1中所述的化合物，其中R2選自由雜環烷基所組成的組中，其中所述 的雜環烷基基團是一個含有1至4個雜原子的5元環至6元環，其中所述的雜原子各自獨 立的選自N，0以及S。
10.根據權利要求9中所述的化合物，其中所述的R2被1至4個R4進行了取代；并且 所述的R4基團各自獨立的選自由OH, NR52, 0(C「C12)烷基，C(0)R6以及S(0)2R6所組成的組 中。
11.根據權利要求10中所述的化合物，其中所述的R4基團各自獨立的選自由NR52，C(0) R6以及S(O)2R6所組成的組中；每一個R5各自獨立的選自由H以及(agmR6所組成的組 中；R6選自由H，0H以及(C「C12)烷基所組成的組中；并且所述的R6被0至2個NH2基團進 行了取代。
12.根據權利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物選自由下述化合物所組成的 組中(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-氨基 _3_ 甲 基-丁氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-乙酰氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-4-氨基 甲酰基-丁氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(1S，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-戊酰氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2,6- 二氨基-己 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-氨基-4-羥 基-丁氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2，5- 二氨基-戊 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10，10&， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(1S,2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, lObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-氨基-丁氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-3-羧基 丙酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10，10&， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-哌啶基羧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-吡咯烷基羧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (3-氨基-丙酰氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(3-氨基-丁氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (3-氨基-丙酰氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基 ~5~ 甲酰 基氨基 _ 戊酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (4-吡咯燒 _2_ 羧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-氨基-6-胍 基-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_(乙酰基氧基)-2-(2_(2-氨基-乙酰 基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (2-甲基氨 基-乙酰基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，`6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, `10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(4-羥基-吡咯 烷-2-羧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，`10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-(2_氨 基-乙氧基)-丙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-`1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-(2_氨 基-乙烷磺酰基)-丙酰氧基)-8-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-3-(2_氨 基-乙基氨基)-丙酰氧基)-8-[ (1R) -1，2- 二甲基丙基]-`1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_(乙酰基氧基)-2-(2_(2-氨基-乙基 氨基)-乙酰氧基)_8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，`8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (4-氨基-5-羥 基-戊酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，`6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-(N_ 羥基甲脒 基)-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，`8，10a-四甲基-l，3，4，6，6a，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (N_ (2,6- 二氨 基己酰氧基)甲脒基)_乙酰氧基)-8_[(lR)-`l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(3， 5-雙-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(110-`1，2-二甲基丙基]-1，63，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-`7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2_ 氨 基-6- (3-溴-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (2,2, 3，3，4，4，4-七氟-丁基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]_1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨基-6- (2-溴-丙酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (2-甲 氧基-乙酰基氨基)_己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基 _6_ [(四 氫_呋喃基-2-羰基)_氨基]_己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨 基-6_ (3-氟-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R) -1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-氟-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-苯基 乙酰基氨基-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-(環丁 烷羰基-氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(3， 5- 二甲氧基-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-6-(2-氧 代-丙酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- (3-氯-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-丙酰 基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2_(2-氨 基-6-(4-氯-苯甲酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (6- (2-甲基-丙 酰基氨基)-2-氨基-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (6-乙酰基氨 基-2-氨基-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(2， 2，2_三氟-乙酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (4-氟-苯基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6-[3-(4-三氟甲基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (3-異 丙基-脲基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2_ 氨 基-6-[3-(4-甲氧基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (3-環 戊基-脲基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2_ 氨 基-6- [3- (1-甲氧基羰基-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a, 8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧 基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (2-溴-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2_ 氨 基-6- [3- (2-氯-乙基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (3-己 基脲基)-己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-6-(3-苯 基-脲基)_己酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 氨 基-6- [3- (4-甲氧基羰基苯基)-脲基]-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-6-(3-乙 氧基羰基甲基-脲基)-己酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63，8，1(^-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S,2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, lOaR, lObR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (4-叔 丁基苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a_(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3-(乙酰基氧基)-2-(2-氨基-6-(4-三 氟甲基苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (4-氟 苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (4-溴 苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (4-甲 氧基苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(3，5- 二甲基異噻唑基-4-磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-甲烷 磺酰基氨基_己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-乙烷 磺酰基氨基_己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6-丙烷 磺酰基氨基_己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (3-氯 丙烷-1-磺酰基氨基_己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(3， 5-雙-三氟甲基苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (3-三 氟甲基苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-6- (4-乙 酰基氨基_苯基磺酰基氨基)-2-氨基-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)~2-(2~ 氨 基-6-(3-氯-4-氟苯基磺酰基氨基-己酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]_l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基 _6_ (甲 苯-2-磺酰基氨基)-己酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-氨基 _6_(3， 4- 二甲氧基-苯基磺酰基氨基)-己酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (2，2- 二甲 基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-[(四氫-呋 喃基-2-基甲基)_氨基]_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2- (2- [2- (4-氟-苯 基)-1_甲基-乙基氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-(四氫-吡口南 基-4-基氨基)乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1,3,4,6, 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-異丙基氨基乙 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-(2-甲基-四 氫-呋喃基-3-基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (1-甲基-3-甲 基磺酰基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2-二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (4- 二乙基 氨基-1-甲基-丁基氨基)_乙酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63，8，1(^-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2-(2-[l_ 甲基-吡 咯烷基-2-基甲基]-氨基)_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (1-甲基-哌啶 基-4-基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2-(2_ 甲氧 基-1-甲基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (2-甲基-環戊 基氨基)-乙酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8， 9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-胍基-乙酰氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-(環丙基甲 基-丙基-氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4， 6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-[雙-(2-羥 基-乙基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS,2R,3R,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR)-3-(乙酰基氧 基)-2- (2- [4- (4-氟-2-甲氧基苯基)-哌啶基-1-基]-乙酰氧基)-8- [ (1R) -1，2- 二甲 基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H-1， 4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2-(2_ 哌啶 基-1-基乙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2-(3_ 咪唑 基-1-基丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a_ 十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-(環己基-甲基 氨基)-乙酰氧基)_8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2_ 吡咯烷 基-1-基-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (3-羥基-吡 咯烷基-I-基)_乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- [4- (4-氟-苯 基)_哌嗪基-1-基]-乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR) _3_(乙酰基氧基)-2-(2_(4-甲基-哌嗪 基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_ 嗎啉 基-4-基-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- 二 甲基氨 基-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)-2-(2-[ (2，2- 二 甲 氧基乙基)-甲基-氨基]_乙酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63，8，1(^-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-(乙基-甲 基-氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3，4，6，6￡1，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- [ (2- 二乙基 氨基-乙基)-甲基氨基]-乙酰氧基)-8-[(110-1，2-二甲基丙基]-1，63，8，1(^-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (4-乙基-哌嗪 基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7， 8，9，10，10 1013，11，12，123-十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (2-吡咯烷 基-1-基-乙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-[3-(2_ 氧 代-吡咯烷基-1-基)_丙基氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8， 10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基 亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2-(2_ 嗎啉 基-4-基-乙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (1-乙氧基 羰基哌啶基-4-基)-氨基-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)_2-(2-(2_ 甲氧 基-1-甲基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-甲基氨基-乙 酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a， 10比11，12，12￡1-十四氫-211-1，4￡1-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2-(2-(2_ 二 甲基氨 基-乙基氨基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (3-異丙氧 基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-(1，2，2，6， 6-五甲基-哌啶基-4-基氨基)-乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2_(2_[(哌啶 基-4-基甲基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR)-3-(乙酰基氧基)-2-(2-[3-(2_ 甲 基_哌啶基-1-基)_丙基氨基]_乙酰氧基)-8- [ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四 甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (3-甲基氨 基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2-(2-(3_ 二 甲基氨 基_丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (3-吡咯烷 基-1-基-丙基氨基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- [ (3- 二甲基 氨基丙基)-甲基-氨基]-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，63，8，1(^-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-[雙-(3- 二 甲 基氨基丙基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_ (亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (4-吡咯烷 基-1-基-哌啶基-1-基)_乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (3-乙酰基氨 基-吡咯烷基_1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2_(2-(4-甲基-吡 咯烷基-3-基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(lS，2R，3R，4aR，6aS，7R，8R，10aR, 10bR, 12aR)_3_(乙酰基氧基)_2-(2-(3_ 二 甲基氨 基-吡咯烷基_1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (4-異丙基-哌 嗪基-1-基)-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (3- 二 乙基氨 基-吡咯烷基-1-基)_乙酰氧基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基_1，3， 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-[甲基-(1-甲 基哌啶基-4-基)-氨基]-乙酰氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲 基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-[1，4，] 二哌啶 基-1，-基-乙酰氧基)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-l，6a，8，10a-四甲基-l，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2-氨基-乙酰氧 基)-8-[(lR)_l，2-二甲基丙基]-1，6&，8，10&-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)-2-(吡咯烷基-2-羰 基氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a，7，8，9，`10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2，5- 二氨基-戊 酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，`10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2- (2-氨基-乙 酰基氨基)-乙酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-1，6a，8，10a-四甲基_6_氧代-1,3, 4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H_l，4a_(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧 酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2- (2-甲基氨 基-乙酰基氨基)_乙酰氧基)-8_[(11 )-1，2-二甲基丙基]-1，6￡1，8，10￡1-四甲基-6-氧 代-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基) 屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ (2,6- 二氨基-己 酰氧基)-8-[(lR)-1,2- 二甲基丙基]-1，6a，8，`10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a，7，8，9， 10，10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H-l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -3-(乙酰基氧基)_2_ ((4-氨基吡咯燒 基)-2-羰基氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-`1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代 _1，3，4，6， 6&，7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸； (IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) _3_ (乙酰基氧基)-2- (2-氨基-5-胍 基 _ 戊酰氧基)-8-[ (1R)-1，2- 二甲基丙基]-`1，6a，8，10a-四甲基-6-氧代-1，3，4，6，6a， 7，8，9，10，10&，1013，11，12，12&-十四氫-211-1，4&-(亞甲基氧基亞甲基)屈 _7_ 羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -2- (2,6- 二氨基-己酰氧基)~3~ (甲氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，`10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12『十四氫-211-1，乜-(亞甲基氧基亞甲基)屈-7-羧酸；(IS, 2R, 3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -2- (2,6- 二氨基-己酰氧基)~3~ (乙氧 基)-8-[(lR)-l，2- 二甲基丙基]-l，6a，8，`10a-四甲基-1，3，4，6，6a，7，8，9，10，10a, 10b, 11，12，12a-十四氫-2H-1，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸；(1S，2R，3R, 4aR, 6aS, 7R, 8R, 10aR, 10bR, 12aR) -2- (2,6- 二氨基-己酰氧基)~3~ ((2~ 甲 基)乙氧基)-8-[(11 )-1，2-二甲基丙基]-`1，6&，8，10&-四甲基-1，3，4，6，6&，7，8，9，10， 10a，10b，11，12，12a-十四氫-2H_l，4a-(亞甲基氧基亞甲基)屈_7_羧酸。
13.根據權利要求1中所述的化合物，其中 R1選自由下列基團所組成的組中a)O-^-C^)烷基，b)0C(0)H,以及 ^OCW-^-C^)烷基；R2選自由下列基團所組成的組中a)(C「C12)烷基，以及b)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，并且所述的R2被0至4個R4基團進行了取代； R3 為 C00H ；每一個R4各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)NR52，c)0(CrC12)烷基，d)C(0)R6，以及e)S(0)2R6，并且所述的R4被0至4個R7基團進行了取代； 每一個R5各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，以及b)(CH2)Q_12R6，并且所述的R5被0至13個R7基團進行了取代； 每一個R6各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(C「C12)烷基，c)(C3-C12)環烷基，d)(CH2)。_6-苯基，e)雜環烷基，f)鹵素，并且所述的R6被0至13個R7基團進行了取代；每一個R7各自獨立的選自由下列基團所組成的組中^O-^-C^)烷基，以及b)鹵素，并且所述的R7是未被取代的。
14. 一種組合物，其中包括一種化合物以及一種載體，佐劑或者溶媒，其中所述的化合 物包括結構式(I)所示的化合物 或者是上述化合物的藥物可接受性鹽，水合物或者前體藥物，其中 X選自由0以及H，H所組成的組中； R1選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)0-(C「C12)烷基，c)0-(C3-C8)環烷基，d)0-雜環烷基e)0C(0)H,f)OCW-^-C^)烷基，g)0C(0)-(C3-C8)環烷基，以及 100((0)-(雜環烷基)，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜 原子各自獨立的選自N，0以及S ； R2選自由下列基團所組成的組中a)(C「C12)烷基，以及b)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S,并且所述的R2被0至4個R4基團進行了取代； R3選自由下列基團所組成的組中a)CH20H,b)CH20C(0)(CrC12 烷基)，c)C00H,cOaxKCfCj烷基，以及 e)COO(CH2)0_6 苯基；每一個R4各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)(C「C12)烷基，b)(C3-C8)環烷基，c)0H,d)NR52，e)0NR52,f)0(CrC12)烷基，g)C(0)R6，h)S(0)2R6，以及 ’并且所述的R4被0至4個R7基團進行了取代； 每一個R5各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(CH2)。_12R6，c)C(0)R6，d)S(0)2R6，以及 ,升丑所述的R5被0至13個R7基團進行了取代； 每一個R6各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)0H,c)(C「C12)烷基，d)o-^-c^)烷基，e)(C3-C12)環烷基，f)(ch2)0_6-苯基，g)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，h)C(0)R8，i)NR82，j)鹵素，并且所述的R6被0至13個R7基團進行了取代； 每一個R7各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)S-(CrC12)烷基，e)(CH2)0_6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g)C(0)R8，h)0C(0)R8，i)NR82，j)鹵素，并且所述的R7被0至13個R9基團進行了取代； 每一個R8各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)(CH2)0_6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g)C(0)R"，并且所述的R8被0至13個R9基團進行了取代； 每一個R9各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，f)C (0) R11，g)NRn2,h)鹵素，并且所述的R9被0至13個R1Q基團進行了取代； 每一個R1(l各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)鹵素，b)= 0，以及 C)C(0)R";并且R11選自由下列基團所組成的組中a)H，以及b)(C「C12)烷基。
15.根據權利要求14中所述的組合物，其中進一步包括第二種治療制劑。
16.一種為有此需要的患者治療真菌感染的方法，其中包括向所述的患者施用有效劑 量的結構式(I)所示的化合物或者是上述化合物的藥物可接受性鹽，水合物或者前體藥物，其中 X選自由0以及H，H所組成的組中； R1選自由下列基團所組成的組中 b)0-(C「C12)烷基，c)0-(C3-C8)環烷基，d)0-雜環烷基e)0C(0)H,f)OCW-^-C^)烷基，g)0C(0)-(C3-C8)環烷基，以及 100((0)-(雜環烷基)，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜 原子各自獨立的選自N，0以及S ； R2選自由下列基團所組成的組中a)(C「C12)烷基，以及b)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，并且 所述的R2被0至4個R4基團進行了取代； R3選自由下列基團所組成的組中a)CH20H,b)CH20C(0)(CrC12 烷基)，c)C00H,cDCOO^-C^)烷基，以及 e) COO (CH2) 0_6 苯基；每一個R4各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)(C「C12)燒基，b)(C3-C8)環烷基，c)0H,d)NR52,e)0NR52,f)0(CrC12)烷基，g)C(0)R6，h)S(0)2R6，以及、N-R5 ^ Di)“5，并且所述的R4被0至4個R7基團進行了取代； 每一個R5各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(CH2)。_12R6，c)C(0)R6，d)S(0)2R6，以及 N-R6e)占-A并且所述的R5被0至13個R7基團進行了取代； 每一個R6各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)0H,c)(CrC12)烷基，d)o-^-c^)烷基，e)(C3-C12)環烷基，f)(ch2)0_6-苯基，g)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，h)C(0)R8，i)NR82,j)鹵素，并且所述的R6被0至13個R7基團進行了取代； 每一個R7各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)S-(CrC12)烷基，e)(CH2)0_6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g)C(0)R8，h)0C(0)R8，i)NR82，j)鹵素，并且所述的R7被0至13個R9基團進行了取代； 每一個R8各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)H，b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)(CH2)0_6-苯基，f)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，g)C(0)R"，并且所述的R8被0至13個R9基團進行了取代； 每一個R9各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)OH,b)(C「C12)烷基，c)0-(C「C12)烷基，d)(C3-C12)環烷基，e)雜環烷基，其中所述的雜環烷基基團選自含有1至4個雜原子的5元環至8元環，其 中所述的雜原子各自獨立的選自N，0以及S，f)C (0) R11，g)NRn2,h)鹵素，并且所述的R9被0至13個R1Q基團進行了取代； 每一個R1(l各自獨立的選自由下列基團所組成的組中a)鹵素，b)= 0，以及C)C(0)R";并且R11選自由下列基團所組成的組中a)H，以及b)(C「C12)烷基。
17.根據權利要求16中所述的方法，其中所述的真菌感染是由隱球菌菌株 (Cryptococcus spp.)真菌，念珠菌菌株(Candida spp.)真菌或者曲霉菌菌株 (Aspergillus spp.)真菌弓|發的。
全文摘要
本發明公開了安麻吩金的新的衍生物，以及它們的藥物可接受性鹽，水合物以及前體藥物。同樣公開了包括這樣的化合物的組合物，制備這樣的化合物的方法以及將這樣的化合物作為抗真菌制劑和/或(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑來使用的方法。上述被公開的化合物、它們的藥物可接受性鹽、水合物以及前體藥物，以及包括這樣的化合物、鹽、水合物以及前體藥物的組合物，能夠有效的用于治療和/或預防真菌感染以及相關的疾病以及病癥。
文檔編號A61K31/497GK101861150SQ200880116560
公開日2010年10月13日 申請日期2008年9月25日 優先權日2007年9月28日
發明者A·瑪麥, F·A·鮑法德, J·M·鮑科維克, M·R·皮爾, P·思利普黑范赫, S·M·迪米克格雷, 范偉明 申請人:默克夏普和道赫莫公司;西尼克斯公司