專利名稱：使用捕水劑的濕式造粒法的制作方法
技術領域：
本發明涉及制藥/制劑化學。本發明被理解為主要適用于水解不穩定性化合物的 制劑。作為一個優選的實施方式，在此提供的是通過濕法制粒法制備的(6-(5_氟_2(3，4， 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2_b][l，4]噁 嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽(化合物1)的具有較高密度的水解穩定性制劑。所述制 劑抑制化合物1在環境條件下長期儲存過程中的分解。所述制劑可用于治療多種疾病，包 括但不限于淋巴瘤、免疫(特發性)血小板減少性紫癜(ITP)和類風濕性關節炎(RA)。
背景技術：
化合物1目前處在用于治療多種疾病(如淋巴瘤、ITP和RA)的臨床研究中。目 前采用口服遞送片劑進行給藥。所用的兩組片劑含有相對較高的濃度(即，50mg和IOOmg 的活性成分)的化合物1。合成得到的化合物1呈棉花狀蓬松凝聚物，具有非常低的堆積密度( 0. 15g/mL 至0. 30g/mL)。這樣的特性導致粉末流動性欠佳，并且直接壓縮成片劑是不現實的。粉末流 動性欠佳還因片劑模具的裝填物可變等等而導致最終產品的質量變化大。因此，希望將化 合物1與高密度的諸如填料、粘合劑、崩解劑等增加堆積密度并賦予足以壓縮成片劑的流 動性能的賦形劑一起配制。造粒在制藥行業是一種熟知的工藝，包括材料的精細微粒的聚集體(“顆粒”)的 制備。所述顆粒一般壓實形成片劑。藥粉制劑造粒有很多原因，這些原因可以分為主要兩 類加工和配制。加工原因例如有密實化和聚集。密實粒狀材料比簡單混合物流動更均勻 并且更好地、更連貫地填充高速壓片機上的模具。制備顆粒的一種方法是所謂的“濕式造粒法”。簡言之，濕式造粒法包括向包含待 粒化材料的經攪拌的粉末中添加粒化液(一般是水，起到粒化液的作用)。粒化液可以單獨 使用，或者作為含有粘合劑(也稱為“已溶解的粘附劑”，用以確保在顆粒干燥后的微粒粘 附作用)的溶劑使用。如果仔細進行干燥和隨后的處理，粒料將保持它們的完整性，得到比 原始材料更致密更自由流動的材料。已有采用有機溶劑或水_有機溶劑混合物進行濕式造 粒，但是有機溶劑存在火災或毒性危險。尤其是在活性劑對水或熱敏感的情況中，濕式造粒增加了很大的難度。本發明考 慮針對的主要是水解不穩定性化合物。化合物1(包括其六水合物)對水敏感，按照如下反 應方案發生分解。
權利要求
一種濕式造粒制劑，所述制劑包含水、有效量的(6 (5 氟 2(3，4，5 三甲氧基苯基氨基)嘧啶 4 基氨基) 2，2 二甲基 3 氧 2H 吡啶[3，2 b][1，4]噁嗪 4(3H) 基)甲基磷酸二鈉鹽和足量的用以抑制(6 (5 氟 2(3，4，5 三甲氧基苯基氨基)嘧啶 4 基氨基) 2，2 二甲基 3 氧 2H 吡啶[3，2 b][1，4]噁嗪 4(3H) 基)甲基磷酸二鈉鹽分解的捕水劑，其中，所述制劑在干燥后具有足以形成硬度為約6kp至約30kp的片劑的堆積密度。
2.如權利要求1所述的制劑，其中，在干燥后，所述制劑具有約0.35g/mL至約0. 65g/ mL的堆積密度。
3.如權利要求1所述的制劑，其中，所述捕水劑選自淀粉、硫酸鎂、氯化鈣、硅膠和高嶺上。
4.如權利要求3所述的制劑，其中，所述捕水劑是淀粉。
5.如權利要求4所述的制劑，其中，所述淀粉是部分預糊化的。
6.如權利要求5所述的制劑，其中，所述淀粉源自于玉米。
7.如權利要求1所述的制劑，所述制劑進一步包含以下物質中的至少一種填料、潤滑 劑、懸浮/分散劑、粘合劑和崩解劑。
8.一種片劑，所述片劑包含水、治療有效量的(6-(5_氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨 基)嘧啶-4-基氨基)-2，2- 二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2_b] [1,4]噁嗪-4 (3H)-基)甲 基磷酸二鈉鹽和足量的用以抑制(6-(5_氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨 基)-2，2_ 二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][l，4]噁嗪_4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽分解 的捕水劑，其中，所述片劑具有約6kp至約30kp的堆積密度。
9.如權利要求8所述的片劑，其中，在保持pH7.4、溫度37°C 士0. 5°C和葉輪速度75rpm 的水性溶液中，所述片劑在45分鐘之內顯示出至少75%的溶解度。
10.如權利要求8所述的片劑，所述片劑進一步包含以下物質的至少一種填料、潤滑 劑、懸浮/分散劑、粘合劑和崩解劑。
11.如權利要求8、9或10所述的片劑，其中，所述片劑包含25mg以上至約200mg的 (6- (5-氟-2 (3,4, 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2- 二甲基-3-氧-2H-吡啶 [3，2-b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽。
12.如權利要求11所述的片劑，其中，所述片劑包含約50mg至約IOOmg的 (6- (5-氟-2 (3,4, 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2- 二甲基-3-氧-2H-吡啶 [3，2-b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽。
13.如權利要求12所述的片劑，其中，所述片劑包含約IOOmg的(6-(5-氟-2(3，4， 5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2_b][l，4]噁 嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽。
14.一種將(6-(5-氟-2 (3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶_4_基氨基)-2，2-二甲 基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽配制成用于片劑壓縮 的的制劑的方法，所述方法包括a)在足以形成干燥后具有約6kp至約30kp的堆積密度的均質粉末混合物的葉輪速度， 將(6-(5-氟-2 (3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2_ 二甲基-3-氧-2H-吡 啶[3，2-b][l，4]噁嗪-4(3H)_基)甲基磷酸二鈉鹽和淀粉以及可選的以下物質中的至少一種共混填料、潤滑劑、懸浮/分散劑、粘合劑和崩解劑；b)將約15重量％至約40重量％的水噴灑到a)中所述的均質粉末混合物中，并混合形 成增大顆粒；和c)干燥b)中所述的增大顆粒直至LOD達到約5%至約11%而得到干燥顆粒。
15.如權利要求14所述的方法，其中，所述干燥顆粒具有直徑為約25μ m至約900 μ m 的尺寸。
16.如權利要求14所述的方法，所述方法進一步包含將所述干燥顆粒研磨而得到研磨顆粒。
17.如權利要求16所述的方法，其中，研磨所述干燥顆粒，使得約90重量％的所述研磨 顆粒具有直徑為約25 μ m至約900 μ m的顆粒尺寸。
18.如權利要求17所述的方法，所述方法進一步包括將所述研磨顆粒與潤滑劑混合均 勻，然后將所得制劑壓片。
19.一種濕式造粒法，所述方法包括a)將包含化合物1和捕水劑的組合物共混形成共混混合物；b)在加水的同時將a)中所述的共混混合物造粒以形成濕顆粒；c)在低于65°C干燥所述濕顆粒直至LOD達到約5%至11%而得到干燥顆粒；和d)將潤滑劑共混到c)中所述的干燥顆粒中而得到共混顆粒。
20.如權利要求19所述的方法，所述方法進一步包括e)將所述共混顆粒壓縮形成片劑。
21.—種濕式造粒制劑，所述濕式造粒制劑包含治療有效量的化合物1、捕水劑、潤滑 劑和約5%至約10%的水。
22.如權利要求21所述的濕式造粒制劑，其中，所述制劑具有約0.35g/mL至約0.65g/ mL的堆積密度。
23.一種通過將權利要求21所述的濕式造粒制劑壓縮而形成的片劑。
全文摘要
本發明公開了一種片劑，所述片劑包含(6-(5-氟-2(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，2-二甲基-3-氧-2H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸二鈉鹽(化合物1)的通過濕式造粒法制備的水解穩定性制劑。
文檔編號A61K47/36GK101998857SQ200880119511
公開日2011年3月30日 申請日期2008年11月6日 優先權日2007年11月7日
發明者托馬斯·桑, 雷·洛 申請人:里格爾藥品股份有限公司