專利名稱：氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針的制作方法
氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針
背景技術：
本發明涉及與二氫丁苯那嗪有關的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合 物的中間體。自從 1957 年(Pletscher, A. (1957), Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action(通過具有鎮靜作用的苯并喹嗪 衍生物釋放5-羥色胺)，Science 126,507)的首次報道以來，廣泛研究了丁苯那嗪及結 構上相關的化合物，多種丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪衍生物已顯示有希望用于治療 影響人健康的多種疾病。例如，已確定二氫丁苯那嗪作為用于治療精神分裂癥和其他精神 病的藥物(例如參見WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已顯示有希望作為治療亨廷頓病的 藥物(Neurology (2006)，66 (3)，366-372)。雖然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物學研究 的大多數制劑用外消旋物進行，在至少一種情況中，分別測試的各對映異構體表現出的生 物學活性具有高度差異(參見Ko印pe，R. A.等人(1999) Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding site density using stereoisomers ofEllQdihydrotetrabenazine (使用[11C] 二氫丁苯那嗪的立體異構體評價外紋狀體囊 泡單胺轉運體結合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19,1376-1384)。更近來，結合氟-18原子的9-去甲基(士)_ 二氫丁苯那嗪的衍生物已顯示可用作 PET成像劑，Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685—694。還參見Nuclear Medicine and Biology 34 (2007)239-246 ；和 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。本發明提供了一類新的氟化二氫丁苯那嗪衍生物和氟化二氫丁苯那嗪類似物，且 公開了有效的合成方案，該合成方案可用于制備富對映異構體或外消旋形式的此類氟化醚 化合物。本發明提供的氟化醚化合物可用作PET成像劑、用于PET成像劑研究的探針以及 治療劑。此外，本發明提供了新型合成中間體組合物，所述組合物可用于制備本二氫丁苯那 嗪衍生物和二氫丁苯那嗪類似物的一種或兩種對映異構體。發明簡述在一個實施方案中，本發明提供了具有結構I的氟化醚化合物
權利要求
具有結構I的氟化醚化合物其中R1為C2 C10氟化脂族基團；R2為C1 C10脂族基團或C3 C10脂環族基團；R3為氫或C1 C10脂族基團；且R4為氫或C1 C10脂族基團。FPA00001174760800011.tif
2.權利要求1的氟化醚化合物，所述化合物富對映異構體。
3.權利要求1或2的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環的12-位具 有R構型的對映異構體。
4.權利要求1-3中任一項的的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環的 3-位具有R構型的對映異構體。
5.權利要求1-4中任一項的氟化醚化合物，其中在環的2-位的-O-R1基團相對于在環 的3-位的基團R2具有反式構型。
6.權利要求1的氟化醚化合物，所述化合物包含非對映異構體的混合物。
7.富對映異構體的氟化醚化合物，所述化合物包含具有結構II的主組分對映異構體
8.權利要求7的富對映異構體的氟化醚化合物，所述化合物包含至少80摩爾％的具有 結構II的對映異構體。
9.權利要求7的富對映異構體的氟化醚化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的具有 結構II的對映異構體。
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R1選自C2-6氟烷基、Cp6氟烷氧基((V6烷 基)-、C2-6氟鹵烷基和Ch6氟烷基羰基((V6烷基)-;R2選自CV6烷基和C3-8環烷基；且R3和R4各自獨立選自Cp6烷基和Cp6烷氧基。
11.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R1為C2-Cltl氟化脂族基團；R2為異丁基；且 R3和R4為甲氧基。
12.權利要求7-9中任一項的化合物，所述化合物具有結構IV
13.權利要求7-9中任一項的化合物，所述化合物具有結構
14.權利要求1-13中任一項的化合物，所述化合物包含氟-18原子。
15.權利要求1-14中任一項的化合物的鹽。
16.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含權利要求1-15中任一項的化合物和藥學上可接 受的賦形劑。
17.用作藥物的權利要求1-15中任一項的化合物。
18.一種在受試者中檢測VMAT-2的方法，所述方法包括(i)給予所述受試者權利要求14的氟-18標記的化合物或其鹽； ( )通過體內PET成像檢測所述氟-18標記的化合物的攝取。
19.一種在受試者優選人中用于VMAT-2相關疾病體內診斷或成像的方法，所述方法包 括給予權利要求14的氟-18標記的化合物或其鹽并通過體內PET成像技術檢測所述化合 物的攝取。
20.權利要求19的化合物，其中VMAT-2相關疾病為糖尿病。
21.用于權利要求18-20中任一項的方法的權利要求14的化合物或其鹽。
22.具有結構VI的親氟化合物
23.權利要求22的親氟化合物，其中R1為C2-C2tl脂族基團、脂環族基團或芳族基團，所 述基團包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團。
24.權利要求22或23的親氟化合物，所述化合物富對映異構體。
25.權利要求22-24中任一項的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環的 12-位具有R構型的對映異構體。
26.權利要求22-25中任一項的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的在環的 3-位具有R構型的對映異構體。
27.權利要求22-26中任一項的親氟化合物，其中在環的2-位的基團-O-R1相對于在 環的3-位的基團R2具有反式構型。
28.權利要求22-27中任一項的親氟化合物，其中R1包含至少一個芳族磺酸酯基團。
29.權利要求22-27中任一項的親氟化合物，其中R1包含至少一個脂族磺酸酯基團。
30.富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含具有結構VII的主組分對映異構體
31.權利要求30的富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含至少80摩爾％的具有 結構VII的對映異構體。
32.權利要求30的富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含至少95摩爾％的具有 結構VII的對映異構體。
33.權利要求30的富對映異構體的親氟化合物，其中R1為C2-C2tl脂族基團、脂環族基 團或芳族基團，所述基團包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團。
全文摘要
本發明提供了新型的與二氫丁苯那嗪有關的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合物的中間體。所述氟化醚化合物以外消旋和富對映異構體兩種形式提供并可包含氟-18和氟19中的一種或兩種。所述氟化醚化合物表現出對涉及尤其人糖尿病的一種生物標記VMAT-2具有高度親合性。含氟-18基團的氟化醚化合物可用作靶向VMAT-2生物標記的PET成像劑。非放射性標記的氟化醚化合物可用作發現PET成像劑的探針。
文檔編號A61K101/02GK101998956SQ200880123651
公開日2011年3月30日 申請日期2008年10月23日 優先權日2007年10月25日
發明者B·F·約翰遜, K·K·D·阿馬拉辛赫, M·J·里謝爾, S·R·迪恩 申請人:通用電氣公司