專利名稱：一種治療婦女更年期綜合癥藥物制劑的制備方法及質量控制方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑領域，涉及一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑的的制備 方法及其質量控制方法。
背景技術：
更年期綜合癥是指婦女在絕經前后，因卵巢功能逐漸衰退或喪失，導致雌激素分 泌水平下降，因而引起的以植物神經功能紊亂代謝障礙為主的一系列癥候群，是臨床常見 病，多發病。臨床表現主要為潮熱、汗出、煩躁、心悸、憂郁、失眠、尿頻、頭痛、骨痛。據統計， 婦女更年期綜合癥發病率在80%以上，其中重癥發病率占30%左右。發病年齡一般在45 歲 55歲之間。近幾年來，由于社會競爭日益激烈，以及其他的社會、家庭因素，其發病率 有逐年上升的趨勢，不僅影響患病婦女的身心健康，降低生活質量，還會引發許多家庭和社 會問題。西醫多采用“激素替代療法”進行治療，此療法能緩解部分癥狀，但長期服用易導 致子宮內膜癌、乳腺癌等疾病，毒副作用大，在歐美等國已逐漸被叫停。中醫藥是我國醫學 科學的特色，通過辨證論治的方法對更年期綜合癥的治療積累了豐富的臨床經驗。中醫學 把更年期綜合癥稱為“經斷前后諸癥”，認為其主要病機為腎虛、陰陽失調，治療原則宜補腎 益精，調和陰陽。因此臨床上多采用中藥組方治療或以中藥為主的中西復方制劑治療該病， 針對腎虛用藥，補腎益精，使腎氣得補，陰陽平衡，從而疾患得愈，達到標本兼治的目的，且 長期服用安全性好，因此越來越受到廣大患者的青睞。更年靈膠囊是收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方制劑第十四冊 的品種，方中以淫羊藿為君藥，補肝腎、堅筋骨、助陽益精，輔以女貞子滋補肝腎、烏發明目， 兩藥均為中醫臨床治療更年期綜合癥的主藥；又選用谷維素調節植物神經功能，減少內分 泌平衡障礙，改善精神失調癥狀，維生素B1、維生素B6維持正常代謝，上述五味藥配伍共奏 溫腎益陰，調補陰陽之功，用于治療婦女更年期綜合癥屬陰陽兩虛者。據藥效學報道顯示 ①本品具有明顯的鎮靜和抗驚厥作用，②抑制汗腺過度分泌，③能刺激腎上腺組織增生，提 高雌性激素水平，④對陰虛和陽虛免疫功能均有一定的改善作用；以上試驗結果表明，本品 對更年期綜合癥具有較好的治療作用。本品臨床應用多年，安全有效，因此我們對該品種進 行了進一步的研究開發。
發明內容
本發明的目的在于針對更年靈膠囊的不足之處，進行合理的劑型改革，研制出更 年靈片。考慮到更年靈膠囊劑中由于中藥干膏粉占有很大比例，混合后藥粉的粘性及吸濕 性強，生產上不易控制，此外填充膠囊后存在藥物易發生吸潮粘結，從而影響臨床療效。因 此，將其劑型改革為片劑，可充分發揮片劑穩定性好，生物利用度高，服用及攜帶方便的特 點，為本方劑又增添了一個新劑型，適應廣大更年期綜合癥患者對不同劑型的要求。
本發明的另一目的是在提取工藝上進行優化和篩選，在技術上采用現代化的新設備、新技術、新方法，制訂了合理科學的生產工藝，適合工業化大生產，如優選出水提不同加 水量等工藝條件，使提取工藝更加明確；在制劑技術方面，采用一步制粒技術，使混合、制 粒、干燥一步完成，實現流態化干燥，質熱傳遞快，可保證方中有效成分的含量；減少了工序 和周轉，有效防止污染；縮短生產周期從4 5天減為1天，并可節能降耗40% 50%。本發明的又一目的是在片劑制劑過程中采用不同輔料進行篩選，優選利于片劑成 型的輔料，保證了片劑的穩定性。其中所述的輔料包括填充劑、崩解劑及潤滑劑，其中填充 劑選自淀粉、糊精、乳糖的一種或二種或三種，其用量為 15% ；崩解劑選自微晶纖維 素、羧甲基淀粉鈉的一種或二種，其用量為2% 8% ；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸 鈉的一種或二種，其用量為0.4% 1.2%。本發明的再一目的是對制劑進行了詳細深入的質量標準研究，在原標準的基礎上 進行完善和改進。原《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方制劑第十四冊收載的更 年靈膠囊質量標準項下僅有理化鑒別和淫羊藿的薄層鑒別，未設含量測定項，本品在研制 過程中，對處方中各味中藥材均進行了深入的鑒別研究，改進了淫羊藿的薄層鑒別方法，建 立了淫羊藿苷、維生素B1、維生素B6和谷維素的含量測定方法，可全面有效的控制本品的質 量，保證臨床療效。本發明的技術方案是將原更年靈膠囊處方中的五味藥，取淫羊藿和女貞子，分別 加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1. 30 (600C )的 稠膏，與谷維素、維生素B1、維生素B6、輔料適量，一步制粒或干燥，粉碎，制粒，所得顆粒加 入輔料適量，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。在本發明的提取干燥顆粒中，加入 15%淀粉或糊精或乳糖，加入2% 8% 微晶纖維素或羧甲基淀粉鈉，混勻，過篩，加入0. 4% 1. 2%硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉， 混勻，壓片，即為本發明的片劑。本發明的使用方法口服，一次1 2片，一日三次。本發明的有益效果是(1)本發明片劑是在原更年靈膠囊劑的基礎上進行劑型改革的品種，與膠囊劑相 比，片劑穩定性好，生物利用度高，服用及攜帶方便，同時為本方劑又增添了一個新劑型，適 應廣大更年期綜合癥患者對不同劑型的要求。(2)對制備工藝進行了優化和篩選。在提取工藝上，對原標準中未注明的提取工藝 條件進行了考察，并確定了最佳提取工藝，使生產工藝條件更加明確；又對制劑工藝進行了 研究，確定了最佳制劑工藝，并采用一步制粒技術，使混合、制粒、干燥一步完成，實現流態 化干燥，質熱傳遞快，可保證方中有效成分的含量；減少了工序和周轉，有效防止污染；縮 短生產周期從4 5天減為1天，并可節能降耗40% 50%。(3)進行了質量標準的完善和提高。原《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成 方制劑第十四冊收載的更年靈膠囊質量標準項下僅有理化鑒別和淫羊藿的薄層鑒別，未設 含量測定項，本品在研制過程中，對處方中各味中藥材均進行了深入的鑒別研究，改進了淫 羊藿的薄層鑒別方法，建立了淫羊藿苷、維生素B1、維生素B6和谷維素的含量測定方法，可 全面有效的控制本品的質量，保證臨床療效。以下通過試驗對上述片劑制劑過程中的輔料進一步進行篩選和優化。
1.硬脂酸鎂的用量考察取制好的顆粒，分別按0. 4%,0. 7%、1. 0%的比例加入硬脂酸鎂，另加入4%的微 晶纖維素，混勻，分別壓片，結果見表1。表1硬脂酸鎂加入量對片劑重量差異的影響 硬脂酸鎂加入量為0. 4%時，片重差異較大，有1片超出限度；硬脂酸鎂加入量為 0.7%時，片重差異仍較大，硬脂酸鎂用量為1.0%時片芯表面光滑、平整，無裂片現象，按三 種比例加硬脂酸鎂壓得片劑崩解時限無明顯差異，故硬脂酸鎂用量為1 %。2.微晶纖維素的用量考察取制好的顆粒，分別按2%、3%、4%的比例加入微晶纖維素，另加入的硬脂酸 鎂，混勻，分別壓片，結果見表2。表2微晶纖維素加入量對片芯的影響 根據試驗結果，選用1 %的硬脂酸鎂和3 4%的微晶纖維素作為輔料制得的片芯 質量好，利于包衣，且對片重增量少。故確定輔料用量為硬脂酸鎂為1 %，微晶纖維素用量為 3 4%。即每個處方量(1000片)用硬脂酸鎂3g，微晶纖維素9 12g。
具體實施例方式下面通過具體實施例對更年靈片的提取制劑方法及質量控制方法作進一步詳述。實施例1 將原處方中的五味藥，淫羊藿加水煎煮三次，每次2小時，第一次加14倍量水，第 二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1. 30(60°C )的稠膏；女貞子加水煎煮三次，每次2小時，第一次加8倍量水，第二次加6倍 量水，第三次加6倍量水，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1. 30(60°C )的稠 膏，上述兩種稠膏合并，與谷維素、維生素Bi、維生素B6、淀粉適量，一步制粒，即得本發明的 提取干燥顆粒。
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實施例2 將原處方中的五味藥，淫羊藿加水煎煮三次，第一次2小時，第二次2小時，第三次 1小時，第一次加14倍量水，第二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，濾過，濾液 濃縮至相對密度為1. 16 1. 30 (600C )的稠膏；女貞子加水煎煮三次，第一次2小時，第二 次2小時，第三次1小時，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，第三次加6倍量水，合并 煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1.30 (60°C)的稠膏，上述兩種稠膏合并，與谷維 素、維生素B1、維生素B6、糊精適量，一步制粒，即得本發明的提取干燥顆粒。
實施例3 將原處方中的五味藥，淫羊藿加水煎煮三次，每次2小時，第一次加14倍量水，第 二次加12倍量水，第三次加10倍量水，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1. 30 (600C )的稠膏；女貞子加水煎煮三次，每次2小時，第一次加8倍量水，第二次加6倍 量水，第三次加6倍量水，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 16 1.30(60°C)的稠 膏，上述兩種稠膏合并，與谷維素、維生素B1、維生素B6、乳糖適量，一步制粒，即得本發明的 提取干燥顆粒。實施例4 將上述各實施例中任何一提取干燥顆粒中加入12g微晶纖維素，混勻，過篩，加入 3g硬脂酸鎂，混勻，壓片，即為本發明的片劑。實施例5 將上述各實施例中任何一提取干燥顆粒中加入12g微晶纖維素，混勻，過篩，加入 1.2g硬脂酸鎂，混勻，壓片，即為本發明的片劑。實施例6 將上述各實施例中任何一提取干燥顆粒中加入6g羧甲基淀粉鈉，混勻，過篩，加 入3g十二烷基硫酸鈉，混勻，壓片，即為本發明的片劑。實施例7 本發明質量控制中，對處方中各味藥材均進行了較深入的研究，改進淫羊藿的薄 層鑒別方法，建立了君藥淫羊藿苷及所有化學藥品的含量測定方法。(一 )淫羊藿的薄層鑒別如下取本品10片，研細，取0.6g，置50ml具塞錐形瓶中，加甲醇10ml，超聲處理30分 鐘，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液。另取淫羊藿對照藥材粗粉0.6g，加甲醇 10ml，超聲處理30分鐘，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為對照藥材溶液。再取淫羊藿苷對 照品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2005 年版一部附錄VIB)試驗，吸取供試品溶液5μ 1、對照藥材溶液5μ 1及對照品溶液4μ 1，分 別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15 40 22 10) IO0C 以下放置分層的下層溶液為展開劑，冰箱中展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在 105°C加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜及對照品色譜相應的位置 上，顯相同顏色的斑點。( 二)含量測定如下(1)淫羊藿苷照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI D)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈_水(29 71)為流動相；檢測波長為270nm。理論板數按淫羊藿苷峰計算應不低于3000。對照品溶液的制備取淫羊藿苷對照品適量，精密稱定，加70%甲醇制成每1ml 含淫羊藿苷40 y g的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取約0. 2g，精密稱定，置50ml量 瓶中，加入70%甲醇約40ml，超聲處理30分鐘，放冷，補足溶劑至刻度，搖勻，濾過，棄去初 濾液，取續濾液作為供試品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 iU，注入液相色譜儀，測 定，即得。(2)維生素&、維生素 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VI D)測定。色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0. 05mol/L枸 櫞酸(三乙胺調PH3. 5)-水(20 80)為流動相；檢測波長為275nm。理論板數按維生素 B6峰計算應不低于2000，維生素Bi、維生素B6 二者分離度大于1. 5。對照品溶液的制備分別稱取維生素&、維生素 對照品適量，加水制成每lml含 維生素Bi、維生素86各lOOy g的溶液，作為對照品溶液。供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取約0. 15g，精密稱定，置100ml 具塞錐形瓶中，精密加入水50ml，精密稱重，超聲處理30分鐘，放冷，補足溶劑至原重，搖 勻，離心(3000轉/分)5分鐘，取上清液作為供試品溶液。測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 iU，注入液相色譜儀，測 定，即得。(3)谷維素照分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄V A)測定。測定法取重量差異項下的本品，研細，取約0. lg，精密稱定，置25ml量瓶中，加入 正庚烷20ml，超聲處理20分鐘，放冷，加正庚烷稀釋至刻度，搖勻，離心(3000轉/分)5分 鐘，精密量取上清液2ml置25ml量瓶中，加正庚烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照 分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄V A)，在315nm的波長處測定吸收度。按谷維素 的吸收系數為350計算，即得。
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權利要求
一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于其制備方法是將原更年靈膠囊處方中的五味藥，取淫羊藿和女貞子，分別加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.16～1.30(60℃)的稠膏，與谷維素、維生素B1、維生素B6、輔料適量，一步制粒或干燥，粉碎，制粒，制得顆粒加入輔料適量，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。
2.權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于制劑過程中 淫羊藿加水煎煮三次，每次2小時，每次加8 16倍量水。
3.權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于制劑過程中 女貞子加水煎煮三次，每次2小時，每次加6 12倍量水。
4.權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于其中所述的 輔料包括填充劑、崩解劑及潤滑劑，其中填充劑選自淀粉、糊精、乳糖的一種或二種或三種； 崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉的一種或兩種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸 鈉的一種或兩種。
5.權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于片劑制劑 過程中作為填充劑的淀粉、糊精、乳糖，其用量為-15%，作為崩解劑的微晶纖維素、 羧甲基淀粉鈉，其用量為2% -8%,；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉，其用量為 0. 4% -1. 2%。
6.如權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于在片劑制 劑過程中作為填充劑的為淀粉，其用量為1 5%，作為崩解劑的為羧甲基淀粉鈉，其用量 為3 4%，作為潤滑劑的為硬脂酸鎂，其用量為1. 0%。
7.如權利要求1所述的一種治療婦女更年期綜合癥的中藥制劑，其特征在于其質量控 制指標為(一)淫羊藿的薄層鑒別如下取本品10片，研細，取0. 6g，置50ml具塞錐形瓶中，加甲醇10ml，超聲處理30分鐘，濾 過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液，另取淫羊藿對照藥材粗粉0. 6g，加甲醇10ml， 超聲處理30分鐘，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為對照藥材溶液，再取淫羊藿苷對照品， 加甲醇制成每1ml含0. 5mg的溶液，作為對照品溶液，照薄層色譜法(中國藥典2005年版一 部附錄VI B)試驗，吸取供試品溶液5 u 1、對照藥材溶液5 u 1及對照品溶液4 u 1，分別點 于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-水(15 40 22 10)10°C以下 放置分層的下層溶液為展開劑，冰箱中展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C 加熱至斑點顯色清晰，供試品色譜中，在與對照藥材色譜及對照品色譜相應的位置上，顯相 同顏色的斑點；(二)含量測定如下(1)淫羊藿苷照高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水(29 71)為流動 相；檢測波長為270nm ；理論板數按淫羊藿苷峰計算應不低于3000 ；對照品溶液的制備取淫羊藿苷對照品適量，精密稱定，加70%甲醇制成每1ml含淫羊 藿苷40 y g的溶液，作為對照品溶液；供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取約0. 2g，精密稱定，置50ml量瓶中，加入70%甲醇約40ml，超聲處理30分鐘，放冷，補足溶劑至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾 液，取續濾液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 yl，注入液相色譜儀，測定，即得；(2)維生素&、維生素B6:照高效液相色譜法，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0. 05mol/L枸櫞酸(三乙胺調 PH3.5)-水(20 80)為流動相；檢測波長為275nm。理論板數按維生素B6峰計算應不低 于2000，維生素Bi、維生素B6 二者分離度大于1. 5 ；對照品溶液的制備分別稱取維生素&、維生素 對照品適量，加水制成每lml含維生 素Bi、維生素B6各100 y g的溶液，作為對照品溶液；供試品溶液的制備取重量差異項下的本品，研細，取約0. 15g，精密稱定，置100ml具 塞錐形瓶中，精密加入水50ml，精密稱重，超聲處理30分鐘，放冷，補足溶劑至原重，搖勻， 離心(3000轉/分)5分鐘，取上清液作為供試品溶液；測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 yl，注入液相色譜儀，測定，即得；(3)谷維素取重量差異項下的本品，研細，取約0. lg，精密稱定，置25ml量瓶中，加入正庚烷20ml， 超聲處理20分鐘，放冷，加正庚烷稀釋至刻度，搖勻，離心(3000轉/分)5分鐘，精密量取 上清液2ml置25ml量瓶中，加正庚烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照分光光度法 (中國藥典2005年版一部附錄V A)，在315nm的波長處測定吸收度，按谷維素的吸收系數(E:)為350計算，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療婦女更年期綜合癥的藥物，其特征在于是由更年靈膠囊劑型改革而成的中藥制劑——更年靈片的制備方法及其質量控制方法，其技術方案是在提取工藝上進行優化和篩選，在技術上采用現代化的新設備、新技術、新方法，適合工業化大生產；質量標準研究是在原標準的基礎上進行完善和改進，新制定了薄層鑒別和含量測定方法，產品質量標準先進可控，保證了臨床療效。
文檔編號A61P15/12GK101856381SQ200910020439
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月9日 優先權日2009年4月9日
發明者凌沛學, 劉妍妍, 張玲 申請人:凌沛學