專利名稱：靈芝酸單體Me環糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法
靈芝酸單體Me環糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法技術領域：
本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是一種靈芝酸單Me環糊精包 合物及其口服固體制劑的制備方法。
背景技術：
靈芝酸具有抗腫瘤、抗HIV-1病毒、調節免疫、鎮痛等功效，是靈芝的 主要有效成分之一，靈芝酸單體Me (GA-Me)具有增強NK細胞活性，提高 機體免疫水平，抑制腫瘤生長。膠囊劑(capsules)系指將藥物填裝于空心硬 質膠囊中或密封于彈性軟質膠囊中而制成的固體制劑，構成上述空心硬質膠 囊殼或彈性軟質膠囊殼的材料是明膠、甘油、水以及其它的藥用材料，但各 成分的比例不盡相同，制備方法也不同。
靈芝是我國的名貴藥用真菌，它可治療多種疾病，是滋補強壯、扶正固 本、有利于機體保持或恢復穩態。靈芝酸則是近年來從靈芝中分離得到的另 一類具有廣泛藥理活性的物質，是當今靈芝研究的又一熱點，研究表明靈芝 酸具有抗腫瘤、調節免疫、降血壓、降血脂、鎮痛等功效，是靈芝的主要有 效成分之一。靈芝酸單體Me (GA-Me， 3a,15-diacetoxy-5-lanost -7, 9(11)， 24E-trien-26-oic acid，)是從靈芝酸中提取出來的一種單體，GA-Me為淺黃色 的粉末，具有一定引濕性，無臭，無味，幾乎不溶于水，微溶于有機溶劑， 其化學結構式如式(1)，它可以通過調節IL-2andlFN-Y的表達和提高NK細 胞活性，從而提高機體免疫水平，抑制腫瘤生長，同時，GA-Me對機體免疫有一定的調節作用。
靈芝酸單體Me大鼠體內藥物動力學研究表明，GA-Me在胃液中不穩定， 并且水介質中不溶解，致使常規劑型片劑、膠囊劑等口服劑型的生物利用度 較低，在療效方面表現出起效慢、個體差異大等問題。因此提高GA-Me在腸 道的溶解度將能有效地促進GA-Me的吸收，達到提高口服生物利用度的目的。 有日本專利:公開特許公報特開平4-304890，公開了靈芝酸的發酵生產工藝， 但所得的產物中靈芝酸的含量僅為0.46 1.0毫克/100毫克干重。鐘建江和湯 亞杰公開了有關發酵法同時生產靈芝多糖和靈芝酸的專利(專利公開號 CN1375557，CN1316519)，可以高效率生產靈芝酸，粗靈芝酸的總含量可達5 毫克/100毫克，總產量高達l克/升。中國專利公開號CN1181271公開了一種 高活性靈芝酸多糖和高含量靈芝酸的制備方法，提取物的得率提高40%,中 國專利公開號CN1286119公開了一種靈芝保健品及其制備方法，靈芝酸純度 為15%，對腫瘤的抑制率達30%上。中國專利公開號CN101084卯5A公幵了 體內和體外實驗證明靈芝酸T或靈芝酸Me具有顯著的抑制人類腫瘤細胞 生長或增殖作用，同時對正常細胞的毒性較小。中國專利公開號 CN101348513A公開了一種靈芝酸的提取方法及其軟膠囊的制備方法;然而通 過制備靈芝酸單體Me與環糊精及其衍生物包合物或通過加入環糊精及其衍 生物來提高靈芝酸單體Me在水中的溶解度、增加靈芝酸單體Me的穩定性、進而提高靈芝酸單體Me的生物利用度的方法未見報道。
環糊精為環狀低聚糖化合物，結構為中空圓通型，空穴的開口處呈親水 性，空穴的內部呈很強的疏水性。很多分子都能被環糊精分子包嵌在內形成 超分子結構。利用環糊精將藥物制成包合物后可使液態藥物固化，提高藥物 的穩定性，增大了藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度。
膠囊劑具有如下一些特點①能掩蓋藥物不良嗅味或提高藥物穩定性 因藥物裝在膠囊殼中與外界隔離，避開了水分、空氣、光線的影響，對具不 良嗅味或不穩定的藥物有一定程度上的遮蔽、保護與穩定作用；②藥物在體 內起效快膠囊劑中的藥物是以粉末或顆粒狀態直接填裝于囊殼中，不受壓 力等因素的影響，所以在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度將 高于丸劑、片劑等劑型；③液態液藥的固體劑型化含油量高的藥物或液態 藥物難以制成丸劑、片劑等，但可制成膠囊劑，將液態藥物以個數計算，服 藥方便； 可延緩藥物的釋放和定位釋藥可將藥物按需要制成緩釋顆粒裝 入膠囊中，達到緩釋延效作用。
根據囊殼的差別，通常將膠囊劑分為硬膠囊和軟膠囊(亦稱為膠丸)兩 大類
(1) 硬膠囊劑(hard capsules)是將一定量的藥物(或藥材提取物)及 適當的輔料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中 而制成；
(2) 軟膠囊劑(soft capsules)是將一定量的藥物(或藥材提取物)溶 于適當輔料中，再用壓制法(或滴制法)使之密封于球形或橄欖形的軟質膠 囊中；
腸溶膠囊劑(enteric capsules)實際上就是硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經特殊處理，所以它在胃液中 不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成分，達到一種腸溶的效果，故
而稱為腸溶膠囊劑。由于GA-Me在pH值l-4的條件下迅速分解，在胃中不 穩定，故采用腸溶膠囊。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種靈芝酸單Me環糊精 包合物及其口服固體制劑的制備方法。
本發明的目的是通過以下技術方案來實現的
本發明的目的之一是提供一種靈芝酸單體Me環糊精包合物的制備方法， 具體步驟為先取環糊精或者環糊精衍生物置于研缽中，加入水研磨2 10 min，水的份量占環糊精或者環糊精衍生物質量的10% 20%，形成糊狀物， 取靈芝酸單體Me溶解于乙醇加于研缽中，繼續研磨2.5 3.5h，真空干燥制 備靈芝酸單體Me環糊精包合物備用，其中，環糊精或者環糊精衍生物與靈芝 酸單體Me的摩爾比1:1 10:1;
所述的環糊精或者其衍生物選自Y-環糊精、a-環糊精、P-環糊精、羥 丙基-(3-環糊精、羥乙基-(3-環糊精、甲基-p-環糊精、SBE-(3-環糊精(磺酸基-(3-環糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基-P-環糊精中的一種；優選P-環糊精；
所述的靈芝酸單體Me，為從靈芝中提取出來的一種有效抗腫瘤成份，純 度>990/0;
本發明的另外一個目的是提供一種靈芝酸單Me環 精包合物的口服固 體制劑的制備方法；所述的口服固體制劑選自膠囊劑或者片劑中的一種；
靈芝酸單體Me環糊精腸溶膠囊劑的制備方法，具體步驟為靈芝酸單體 Me環糊精包合物干燥粉碎，過80目篩，微晶纖維素干燥，過80目篩，按處 方量取微粉硅膠和微晶纖維素，以等量遞加法混勻，另按處方量取靈芝酸單 體Me環糊精包合物，仍以等量遞加法把靈芝酸單體Me包合物與微晶纖維素 混勻物混勻后裝入空膠囊中；得到靈芝酸單體Me腸溶膠囊；其中，處方量是 指在每20粒腸溶膠囊中，靈芝酸單體Me環糊精包合物2700 2900mg，微晶 纖維素140 160mg，微粉硅膠40 60mg;
靈芝酸單體Me環糊精片劑的制備方法，具體步驟為將靈芝酸單體Me 環糊精包合物與輔料混合均勻，其中，輔料選自淀粉或者羥丙基甲基纖維素， 滴加淀粉漿，制成軟材，由14目篩制粒，在45 55'C烘干，過16目篩整粒， 再加硬脂酸鎂壓片，得到靈芝酸單體Me片劑；其中，靈芝酸單體Me環糊精 包合物與輔料的質量比是1:0.5 1:3。
與現有技術相比，本發明的積極效果是
(1) 靈芝酸單體Me (GA-Me)在水中溶解度極小(1.06ng/mL)， GA-Me 在pH值l-4的條件下迅速分解，在胃中不穩定，故采用腸溶膠囊，制劑開發 時先制成GA-Me/p-CD包合物，提高GA-Me溶解度與穩定性，后制成腸溶膠 囊，有望提高生物利用度；
(2) 當GA-Me:(3-CD摩爾比為1:3的時候，增溶效果最好，可增加5倍 GA-Me在水中的溶解度；
(3) 采用研磨法制備GA-Me-p-CD包合物過程中P-環糊精(卩-CD)僅 有12%發生了降解，這個數值相對于飽和水溶液法和超聲法來說是較低的；
(4) 本發明解決了靈芝酸單體Me在水中溶解度很小的問題，穩定性提高；
(5) 本發明的靈芝酸單體Me包合物可用于制成各種固體制劑，所制成
的口服制劑具有生物利用度較高，療效好、毒副作用低的優點；
(6) 本發明制備靈芝酸單體Me包合物方法簡便，可自動控制，易于工業化。
具體實施方式
以下提供本發明靈芝酸單體Me環糊精包合物及其口服固體制劑的制備方 法的具體實施方式
。
實施例l
靈芝酸單體Me-P-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入2ml乙醇加熱使其溶解；另稱取(3-環糊 精120mg加入4ml蒸餾水，加熱攪拌溶解；攪拌下緩慢滴加靈芝酸單體Me 乙醇溶液，維持溫度在50°C，繼續攪拌一小時，停止加熱，使其逐漸降低至 室溫，繼續攪拌至溶液剩余1/5，經真空干燥/噴霧干燥/冷凍干燥后，即得靈 芝酸單體Me-(3-環糊精包合物。
實施例2
靈芝酸單體Me-(3-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入2ml乙醇加熱使其溶解；另稱取P-環糊 精120mg加入4ml蒸餾水；超聲下緩慢滴加靈芝酸單體Me乙醇溶液，維持 溫度在4(TC，繼續超聲半小時，停止加熱，使其逐漸降低至室溫，繼續超聲至溶液剩余1/5，減壓干燥，即得靈芝酸單體Me-(3-環糊精包合物。 實施例3
靈芝酸單體Me-(3-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入3ml乙醇加熱使其溶解；另稱取(3-環糊 精120mg加入5ml蒸餾水；攪拌下緩慢滴加靈芝酸單體Me乙醇溶液，維持 溫度在50°C，繼續攪拌半小時，停止加熱，使其逐漸降低至室溫，繼續攪拌 至溶液剩余1/10，減壓干燥，即得靈芝酸單體Me-p-環糊精包合物。
實施例4
靈芝酸單體Me-p-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入3ml乙醇加熱使其溶解；另稱取(3-環糊精 120mg置于研缽中，加入3ml蒸餾水，研磨30min，使之形成糊狀物，在室溫 下緩慢滴加靈芝酸單體Me乙醇溶液，繼續研磨3h。真空干燥，即得靈芝酸單 體Me-P-環糊精包合物。
實施例5
靈芝酸單體Me-(3-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me20mg，加入3ml乙醇加熱使其溶解；另稱取p-環糊精 120mg置于研缽中，加入3ml蒸餾水，研磨30min，使之形成糊狀物，在室溫 下緩慢滴加靈芝酸單體Me乙醇溶液，繼續研磨3h。抽濾，用80°/。乙醇洗滌三 次，減壓干燥備用，即得靈芝酸單體Me-P-環糊精包合物。靈芝酸單體Me-羥丙基-p-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入3ml乙醇加熱使其溶解；另稱取羥丙基-|3-環糊精包合物32mg加lml蒸餾水，加熱攪拌溶解；攪拌下緩慢滴加靈芝酸 單體Me乙醇溶液，維持溫度在4(TC，繼續攪拌l小時，停止加熱，使其逐 漸降低至室溫，繼續攪拌至溶液剩余1/5，減壓干燥，即得靈芝酸單體Me-羥 丙基-|3-環糊精包合物。
實施例7
靈芝酸單體Me-羧丙基-卩-環糊精包合物的制備
稱取靈芝酸單體Me 20mg，加入3ml乙醇加熱使其溶解；另稱取羥丙基-|3-環糊精包合物200mg加6ml蒸餾水，加熱攪拌溶解；攪拌下緩慢滴加靈芝酸 單體Me乙醇溶液，維持溫度在4(TC，繼續攪拌2小時，停止加熱，使其逐 漸降低至室溫，繼續攪拌至溶液剩余1/10，減壓干燥，即得靈芝酸單體Me-羧丙基-P-環糊精包合物。
實施例8
靈芝酸單體Me環糊精包合物片劑
稱取30.0g靈芝酸單體Me環糊精包合物，由實施例4方法制得，加入6.8g 淀粉，混勻，滴加10%淀粉漿，制成軟材，過14目篩制粒，5(TC烘干，過16 目篩整粒，加1%硬脂酸鎂壓片，共制100片，得靈芝酸單體Me環糊精包合 物片劑。實施例9
靈芝酸單體Me環糊精包合物膠囊劑
稱取30.0g靈芝酸單體Me環糊精包合物，由實施例4方法制得，與10.0g 淀粉混勻，裝腸溶膠囊，共100粒，得靈芝酸單體Me環糊精包合物膠囊劑。
實施例10
靈芝酸單體Me環糊精包合物腸溶膠囊劑
稱取30.0g靈芝酸單體Me環糊精包合物，由實施例4方法制得，與lO.Og 微晶纖維素混勻，裝腸溶膠囊，共100粒。靈芝酸單體Me環糊精包合物干燥 粉碎，過80目篩，微晶纖維素干燥，過80目篩，按處方量取微粉硅膠和微 晶纖維素，以等量遞加法混勻，另按處方量取靈芝酸單體Me環糊精包合物， 仍以等量遞加法把靈芝酸單體Me包合物與微晶纖維素混勻物混勻后裝入空 膠囊中；得到靈芝酸單體Me腸溶膠囊。
實施例11
靈芝酸單體Me環糊精包合物緩釋片
稱取30.0g靈芝酸單體Me環糊精包合物，由實施例4方法制得，加入l.Og 淀粉，6.0g羥丙基甲基纖維素，混勻，滴加10%淀粉漿，制成軟材，過14目 篩制粒，50'C烘干，過16目篩整粒，加1%硬脂酸鎂混合均勻，壓片，共制 100片，即得靈芝酸單體Me環糊精包合物緩釋片。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普 通技術人員，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾， 這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍內。
1權利要求
1.一種靈芝酸單Me環糊精包合物的制備方法，其特征在于，具體步驟為先取環糊精或者環糊精衍生物置于研缽中，加入水研磨2～10min，水的份量占環糊精或者環糊精衍生物質量的10％～20％，形成糊狀物，取靈芝酸單體Me溶解于乙醇加于研缽中，繼續研磨2.5～3.5h，真空干燥后制得靈芝酸單體Me環糊精包合物。
2. 如權利要求1所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的制備方法，其特征 在于，環糊精或者環糊精衍生物與靈芝酸單體Me的摩爾比為1:1 10:1。
3. 如權利要求1所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的制備方法，其特征 在于，所述的環糊精或者其衍生物選自，環糊精、a-環糊精、(3-環糊精、 羥丙基-|3-環糊精、羥乙基-P-環糊精、甲基-(3-環糊精、磺酸基-P-環糊精或人工 合成的葡萄糖基-(3-環糊精中的一種。
4. 如權利要求3所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的制備方法，其特征 在于，所述的環糊精或者其衍生物為P-環糊精。
5. 如權利要求1所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的口服固體制劑的制 備方法，其特征在于，所述的口服固體制劑選自膠囊劑或者片劑中的一種。
6. 如權利要求5所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的口服固體制劑的制 備方法，其特征在于，靈芝酸單體Me環糊精腸溶膠囊劑的制備方法，具體步 驟為靈芝酸單體Me環糊精包合物干燥粉碎，過80目篩，微晶纖維素干燥， 過80目篩，按處方量取微粉硅膠和微晶纖維素，以等量遞加法混勻，另按處 方量取靈芝酸單體Me環糊精包合物，仍以等量遞加法把靈芝酸單體Me包合 物與微晶纖維素混勻物混勻后裝入空膠囊中；得到靈芝酸單體Me腸溶膠囊 劑；其中，處方量是指在每20粒腸溶膠囊中，靈芝酸單體Me環糊精包合物 為2700 2900mg，微晶纖維素為140 160mg，微粉硅膠為40 60mg。
7. 如權利要求5所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的口服固體制劑的制 備方法，其特征在于，靈芝酸單體Me環糊精片劑的制備方法，具體步驟為 將靈芝酸單體Me環糊精包合物與輔料混合均勻，其中，輔料選自淀粉或者羥 丙基甲基纖維素，滴加淀粉漿，制成軟材，由14目篩制粒，在45 55t:烘 干，過16目篩整粒，再加硬脂酸鎂壓片，得到靈芝酸單體Me片劑。
8. 如權利要求7所述的靈芝酸單Me環糊精包合物的口服固體制劑的制 備方法，其特征在于，靈芝酸單體Me環糊精包合物與輔料的質量比是1:0.5 1:3。
全文摘要
本發明涉及一種靈芝酸單Me環糊精包合物及其口服固體制劑的制備方法，先取環糊精或者環糊精衍生物置于研缽中，加入水研磨2～10min，形成糊狀物，取靈芝酸單體Me溶解于乙醇加于研缽中，繼續研磨2.5～3.5h，真空干燥后制得靈芝酸單體Me環糊精包合物；再將其制成口服固體制劑。本發明的優點制備靈芝酸單體Me包合物方法簡便，可自動控制，易于工業化；口服制劑具有生物利用度較高，療效好、毒副作用低的優點。
文檔編號A61K47/48GK101623502SQ20091005080
公開日2010年1月13日 申請日期2009年5月8日 優先權日2009年5月8日
發明者軍 孫, 怡 孫, 李英波, 芬 王, 王家樂, 謝毅妮, 鐘建江, 香 陳, 陶少林, 峰 高 申請人:華東理工大學