專利名稱：可降解多孔淀粉/pva生物膜及其制備方法
技術領域：
本發明屬于生物醫用材料領域，具體地涉及一種可用于引導組織 再生和防組織粘連的可降解的生物膜及其制備方法，尤其涉及一種由 淀粉和聚乙烯醇共混得到的多孔生物醫用膜及其制備方法。
背景技術：
生物隔膜技術(Barrier Membrane Technique,簡稱BMT ),是 近年引起醫學界廣泛關注的臨床治療新技術。自上世紀90年代以來， 利用人工生物膜引導機體組織再生性愈合成為國際性熱門研究課題。
引導組織再生(Guide Tissue Regeneration, GTR)技術是80 年代末9O年代初發展起來的一項新技術。其原理是利用膜的物理屏障 功能將病損區與周圍組織隔離，創造一個相對封閉的組織環境，從 而使成骨細胞優先遷移、生長。GTR的應用為牙周病的治療、牙種植 區骨量不足及其它骨缺損的修復、骨折的愈合提供了 一個新的有效途 徑。目前GTR膜材料可分為不可吸收和可吸收兩大類。不可吸收薄膜 主要是聚四氟乙烯(PTFE: Gore-Texs)膜。該膜雖然具有良好的力學 強度，但存在不能自行降解問題，需二次手術去除，且細胞親和性差， 易導致傷口裂開，膜早期暴露，影響傷口的愈合。因此，對可吸收膜 材料的開發和研究便成為GTR技術發展的重要方向。目前研究最多的 人工合成可吸收膜材料的類型主要有聚乳酸(Polylatic acid, PLA) 和聚羥基乙酸(Polyglycolic acid ， PGA)以及它們的共混或共聚物，但由于該類材料的降解產物是酸，容易引發周圍組織的炎癥反應。目
前研究最多的天然GTR膜材料主要為膠原。天然膠原GTR膜雖然具有良 好的生物相容性，但其強度一般較弱，在體內吸收速度往往較難控制， 且價格昂貴。因此，制備具有一定力學強度，適當降解速度以及良好 的生物相容性的GTR膜材料將成為生物醫用材料的研究重點。
防組織粘連膜為用于手術后防止創面粘連的隔離物。外科手術后 的組織粘連可導致手術部位持續疼痛等后遺癥。目前臨床上使用的防 粘連物質主要包括硅油、透明質酯酸鈉以及酯酸鈉等流體或半流體狀 物質，這類物質的特點是在體內的吸收速度過快，防粘連時間短，一 般為3-4天，因此很難達到理想的防粘連效果。目前被實際應用較多 的主要有氧化纖維素膜以及透明質酸/羧曱基纖維素膜，這類材料屬 于天然產物，因此產品質量不易控制，也較容易分解與吸收(約l周 左右)，不適于長期與周邊組織隔離的情況(2周以上)。另一大類 為聚乳酸，聚丙交酯，聚己內酯以及它們的共聚物制備的膜。這類膜 的最大缺陷就是降解速度難控制，降解產物為酸性物質，對周圍組織 的愈合具有很大影響。
發明內容
本發明的目的在于解決現有技術中的問題，而提供一種具有多孔 結構的可作為引導組織再生膜及術后防粘連膜的生物膜及其制備方法。
本發明所提供的可降解多孔淀粉/PVA生物膜由質量比為 10-0.5: 1的醫用聚乙烯醇與醫用淀粉和占醫用聚乙烯醇與醫用淀粉干重1-20%的甘油組成；膜的孔徑為5-200 iam。
作為本發明的優選技術方案所述的生物膜組分中可包括占醫用 聚乙烯醇和醫用淀;盼干重1-50%的納米級骨磷灰石。
作為本發明更優選的技術方案，本發明可降解多孔淀粉/PVA/納 米骨磷灰石生物膜組分中還可包括占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉干重 0. 05-6%的輔助活性成分，所述的輔助活性成分為無機抗菌劑、組織 生長因子或緩釋藥物中的一種或幾種。
其中，所述的無機抗菌劑選自銅、鋅或銀的可溶性鹽。
所述的組織生長因子選自骨形態發生蛋白(BMP)、轉化生長因子 (TGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、 堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮細胞生長因子(VRGF)、 血小板源性生長因子(PDGF)或腫瘤壞死生長因子(TNF)。
所述的緩釋藥物選自青霉素、慶大霉素、妥布霉素、萬古霉素或 黃連素等抗生素成分，黃芪、黃芪苷、三七、三七總苷、丹參、淫羊 藿或漢防己曱素等藥物成分。
本發明所提供的可降解多孔淀粉/PVA生物膜的制備方法，包括 以下步驟
將成膜組分醫用聚乙烯醇、醫用淀粉和甘油，按照醫用聚乙烯醇 與醫用淀粉的質量比為10-0. 5: 1,甘油占醫用聚乙烯醇與醫用淀粉 干重1-20%的原則加入水中，于80-10(TC攪拌分歉，制成質量分數為 4-50%的成膜液后，轉移至模具中，于-5至-8(TC冷凍l-3h，再于-20 。C至3(TC抽真空12-48h,得到可降解多孔淀粉/PVA生物膜。作為本發明的優選技術方案，所述的成膜組分中可加入占醫用聚
乙烯醇和醫用淀粉干重1-50。/。的納米級骨磷灰石。
作為本發明更優選的技術方案，可通過向成膜組分(淀粉/PVA/ 納米級骨磷灰石)中加入占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉干重0. 05-6%的 輔助活性成分或者將所制得的可降解多孔淀粉/PVA生物膜(淀粉 /PVA/納米級骨磷灰石)于輔助活性成分的水溶液中浸泡l-24h,得 到負載有輔助活性成分的生物膜，其中，輔助活性成分水溶液的濃度 根據藥物的性質和/或有效作用濃度確定。
可根據臨床使用需求將本發明生物膜裁剪成所需的規格大小。
與現有技術相比較，本發明具有以下有益效果
1) 本發明生物膜可降解，當用作防組織粘連膜時，與無孔結構 生物膜相比，多孔結構有利于營養物質的交換，防止膜下生物組織出 現淤血和壞死；當用作引導組織再生膜時，多孔結構有利于成骨細胞、 骨細胞的黏附和生長；無需二次手術:f又出。
2) 本發明生物膜制備工藝簡單，可通過調節淀粉和聚乙烯醇的 質量比控制膜的力學性能和降解速度；可通過調節成膜液的濃度和冷 凍溫度控制膜孔徑大小和空隙率；可通過模具中單位面積成膜液的傾 注量控制膜的厚度。
3) 本發明生物膜中不添加任何毒性試劑，降解產物無毒，生物 安全性高，通過添加不同的輔助活性成分，可制備兼具藥物緩釋、誘 導組織再生和抗菌等作用的多種功能的多孔結構生物膜，采用冷凍干 燥，不影響生物膜中藥物及生長因子的活性。以下結合具體實施方式
對本發明作進一步說明，但本發明的保護 范圍不僅限于下述實施方式。
具體實施例方式
實施例1
將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于80。C下烘干后，將2克玉米 淀粉、20克聚乙烯醇和4克甘油加入44 g去離子水中，轉移至單口 燒瓶，采用螺旋攪拌漿于80°C, 1000t/min下攪拌6h,得到均勻粘 稠狀的成膜液；將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃 模具中，使成膜液自然流平，成膜液厚度控制在lmm，待成膜液的溫 度降至室溫后，將盛有成膜液的模具放入-8(TC的冰箱中預凍lh，轉 移至冷凍干燥機中，在(TC抽真空干燥48h，制得可降解多孔淀粉/PVA 生物膜。多孔膜的平均孔徑為5-10pm。
實施例2
將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于8(TC下烘干后，將14克玉米 淀粉，7克聚乙烯醇，4克甘油加入525g去離子水中，轉移至單口燒 瓶，采用螺旋攪拌漿于IO(TC, 1000t/min下攪拌3h,得到均勻粘稠 狀的成膜液；將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃才莫 具中，使成膜液自然流平，成膜液厚度控制在lmm,待成膜液的溫度 降至室溫后，將盛有成膜液的模具放入-5。C的冰箱中預凍3h,轉移 至冷凍干燥機中，(TC抽真空千燥48h,制得可降解多孔淀粉/PVA生 物膜。多孔膜的平均孔徑為100-200pm。
實施例3將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于8(TC下烘干后，將4克玉米 淀粉，16克聚乙烯醇，4克甘油加入180g去離子水中，轉移至單口 燒瓶，采用螺旋攪拌漿于95°C, 1000t/min下攪拌4h,得到均勻粘 稠狀的成膜液；將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃 模具中，使成膜液自然流平，成膜液厚度控制在lmm,待成膜液的溫 度降至室溫后，將盛有成膜液的模具放入-5。C的冰箱中預凍3h，轉 移至冷凍干燥機中，依次于-20。C抽真空干燥4h， (TC抽真空干燥4h， 1(TC抽真空干燥411, 3(TC抽真空干燥lh，制得可降解多孔淀粉/PVA 生物膜。多孔膜的平均孔徑為70-100pm。
實施例4
將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于8(TC下烘干后，將4克玉米 淀粉，16克聚乙烯醇，4克甘油加入180g去離子水中，轉移至單口 燒瓶，采用螺旋攪拌漿于95°C, 1000t/min下攪拌4h,得到均勻粘 稠狀的成膜液；將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃 模具中，使成膜液自然流平，成膜液厚度控制在lmm，待成膜液的溫 度降至室溫后，將盛有成膜液的模具放入-2(TC的冰箱中預凍3h，轉 移至冷凍干燥機中，依次于0。C抽真空干燥4h, 10。C抽真空干燥4h， 3(TC抽真空干燥4h,制得可降解多孔淀粉/PVA生物膜。多孔膜的平 均孔徑為50-80(xm。
實施例5
1)將0. 16g納米羥基磷灰石加入無水乙醇中，功率1000w超聲 180s;2)將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于80。C下烘干后，將4. Og 玉米淀4分、12. Og PVA和3. 2g甘油加入140ml去離子水中，于90°C 下攪拌3h混合均勻后，滴加步驟1)中得到的納米輕基磷灰石的懸 濁液，繼續攪拌lh,得到均勻粘稠狀的成膜液；將成膜液澆注入底 面平整，直徑為12cm的圓形玻璃模具中，使成膜液自然流平，成膜 液厚度控制在2醒，待成膜液的溫度降至室溫后，將盛有成膜液的模 具放入-35。C的冰箱中預凍2h,轉移至冷凍干燥機中，在(TC抽真空 2化，制得可降解多孔淀粉/PVA/納米鞋基磷灰石生物膜。多孔膜的平 均孔徑大小為20-50nm。
實施例6
1) 將8g納米羥基磷灰石加入8ml， 5%的羧曱基纖維素鈉溶液中， 功率1000w超聲180s;
2) 將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于80。C下烘干后，將4. Og 玉米淀粉、12. Og PVA和3. 2g甘油加入180ml去離子水中，于90°C 下攪拌3h混合均勻后，滴加步驟1)中得到的含納米羥基磷灰石的 羧曱基纖維素鈉溶液中，繼續攪拌lh,得到均勻粘稠狀的成膜液； 將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃模具中，使成膜 液自然流平，成膜液厚度控制在2mm，待成膜液的溫度降至室溫后， 將盛有成膜液的模具放入-35。C的水箱中預凍2h，轉移至冷凍干燥機 中，在(TC抽真空24h,制得可降解多孔淀粉/PVA/納米羥基磷灰石生 物膜。多孔膜的平均孔徑大小為30-6(Vm。
實施例71 )將1. 6g納米羥基磷灰石加入32ml， 5%的羧曱基纖維素鈉溶液 中，功率1000w超聲180s;
2)將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于80。C下烘干后，將4. Og 玉米淀4分、12. Og PVA和3. 2g甘油加入180ml去離子水中，于90°C 下攪拌3h混合均勻后，滴加步驟1)中得到的含納米羥基磷灰石的 羧曱基纖維素鈉溶液中，繼續攪拌lh,得到均勻粘稠狀的成膜液； 將成膜液澆注入底面平整，直徑為12cm的圓形玻璃模具中，使成膜 液自然流平，成膜液厚度控制在2mm,待成膜液的溫度降至室溫后， 將盛有成膜液的模具放入-35。C的水箱中預凍lh，轉移至冷凍干燥機 中，在(TC抽真空24h，制得可降解多孔淀粉/PVA/納米羥基磷灰石生 物膜。多孔膜的平均孔徑大小為30-6(Vm.
實施例8
將醫用玉米淀粉和醫用聚乙烯醇于80。C下烘干后，將4. Og玉米 淀粉、12. Og PVA和3. 2g甘油加入180ml去離子水中，于9(TC下攪 拌3h混合均勻后，加入8克載銀(15wt% )的納米羥基磷灰石復合材 料，繼續攪拌lh，得到均勻粘稠狀的成膜液；將成膜液澆注入底面 平整，直徑為12cm的圓形玻璃模具中，使成膜液自然流平，成膜液 厚度控制在2mm,待成膜液的溫度降至室溫后，將盛有成膜液的模具 放入-35。C的冰箱中預凍lh,轉移至冷凍干燥機中，在(TC抽真空24h, 制得可降解多孔淀粉/PVA/納米羥基磷灰石生物膜。多孔膜的平均孔 徑大小為30-60pm.
實施例91)采用實施例7的方法制備可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/納米羥
基磷灰石生物膜后，裁剪成2 x lcm規格的膜5片；
2 )將10mg BMP生長因子分散在10ml蒸餾水中，配制成含生長 因子的溶液后，將步驟1)中得生物膜放入其中，于4。C浸泡24h, 冷凍干燥，得到具有誘導組織再生功能的可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/ 納米羥基磷灰石生物膜，4。C保存。
實施例10
1 )采用實施例7的方法制備可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/納米羥基 磷灰石生物膜后，裁剪成2 x lcm規格的膜5片；
2 )將20mg TGF生長因子分散在10ml蒸餾水中，配制成含生長因 子的溶液后，將步驟1)中得生物膜放入其中，于4。C浸泡24h，冷 凍干燥，得到具有誘導組織再生功能的可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/ 納米羥基磷灰石生物膜，4'C保存。
實施例11
1 )采用實施例7的方法制備可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/納米羥基 磷灰石生物膜后，裁剪成2 x lcm規格的膜5片；
2)將20mg黃連素分散在10ml丙酮中，配制成含抗生素的溶液 后，將步驟1)中得生物膜;^文入其中，于4。C浸泡12h,冷凍干燥， 得到具有載藥功能的可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/納米羥基磷灰石生 物膜，4。C保存。 實施例12
1 )采用實施例8的方法制備可降解多孔聚乙烯醇/淀粉/載銀納米磷灰石復合材料抗菌多孔生物膜后，裁剪成2 x lcm規;f各的膜5片；
2 )將15mg BMP分散在10ml蒸餾水中，配制成含生長因子的溶液 后，將步驟l)中得生物膜》文入其中，振蕩30min，再于4。C浸泡2h， 冷凍干燥，得到具有誘導組織再生功能和抗菌功能的可降解多孔聚乙 烯醇/淀粉/納米羥基磷灰石生物膜，4。C保存。
權利要求
1、一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征在于，所述的生物膜由質量比為10-0.5∶1的醫用聚乙烯醇與醫用淀粉和占醫用聚乙烯醇與醫用淀粉干重1-20％的甘油組成；膜的孔徑為5-200μm。
2、 根據權利要求1所述的一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征 在于，所述的生物膜組分中可包括占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉千重 1-50%的納米級骨磷灰石。
3、 根據權利要求2所述的一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征 在于，所述的生物膜組分中可包括占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉干重 0. 05-6%的輔助活性成分，所述的輔助活性成分為無機抗菌劑、組織 生長因子或緩釋藥物中的一種或幾種。
4、 根據權利要求3所述的一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征 在于，所述的無機抗菌劑選自銅、鋅或銀的可溶性鹽。
5、 根據權利要求3所述的一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征 在于，所述的組織生長因子選自骨形態發生蛋白BMP、轉化生長因子 TGF、胰島素樣生長因子IGF、成纖維細胞生長因子FGFs、堿性成纖 維細胞生長因子bFGF、血管內皮細胞生長因子VRGF、血小板源性生 長因子PDGF或腫瘤壞死生長因子TNF。
6、 根據權利要求3所述的一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜，其特征 在于，所述的緩釋藥物選自青霉素、慶大霉素、妥布霉素、萬古霉素、 黃連素、黃芪、黃芪苷、三七、三七總苷、丹參、淫羊藿或漢防己曱素。
7、 一種可降解多孔淀粉/PVA生物膜的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將成膜組分醫用聚乙烯醇、醫用淀粉和甘油，按照醫用聚乙烯醇 與醫用淀粉的質量比為10-0. 5: 1，甘油占醫用聚乙烯醇與醫用淀粉 干重1-20%的原則加入水中，于80-100。C攪拌分散，制成質量分數為 4-50°/。的成膜液后，轉移至模具中，于-5至-8(TC冷凍l-3h,再于-20 。C至3(TC抽真空12-48h，得到可降解多孔淀粉/PVA生物膜。
8、 根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的成膜組分中可 加入占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉干重1-50°/。的納米級骨磷灰石。
9、 根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述的成膜組分中可 加入占醫用聚乙烯醇和醫用淀粉干重0. 05-6%的輔助活性成分，所述 的輔助活性成分為無機抗菌劑、組織生長因子或緩釋藥物中的 一種或 幾種。
10、 根據權利要求8所述的方法，其特征在于，還可將所制得的可降 解多孔淀粉/PVA生物膜于輔助活性成分的水溶液中浸泡l-24h，所述 的輔助活性成分為無機抗菌劑、組織生長因子或緩釋藥物中的一種或 幾種。
全文摘要
可降解多孔淀粉/PVA生物膜及其制備方法屬于生物醫用材料領域。本發明的目的在于解決現有植入體內的膜材料不降解，降解速度過快，降解產物易引發炎癥，力學性能及生物相容性差等問題。本發明生物膜由質量比為10-0.5∶1的醫用PVA與淀粉和占PVA與淀粉干重1-20％的甘油組成，膜的孔徑為5-200μm。膜的組分中，還可包括納米級骨磷灰石、無機抗菌劑、組織生長因子，緩釋藥物等。本發明通過將成膜組分分散于水中，得到成膜液后，將成膜液置于模具中，冷凍干燥，得到本發明生物膜。本發明生物膜制備工藝簡單，具有可控的力學性能和孔隙結構，可用于術后防組織粘連膜和引導組織再生膜等醫療衛生領域。
文檔編號A61L15/16GK101444636SQ20091007603
公開日2009年6月3日 申請日期2009年1月5日 優先權日2009年1月5日
發明者張立群, 徐小川, 朱愛臣, 偉 田, 銳 石, 陳大福 申請人:北京化工大學;北京市創傷骨科研究所