一種含藥羊腸線的制備工藝的制作方法

專利名稱：一種含藥羊腸線的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及針灸中一種埋線所用藥線的制備工藝，尤其涉及一種含藥羊腸線的制 備方法。
背景技術：
藥線是指含有藥物的線，含藥羊腸線是指吸附有一定量藥物的羊腸線，將載有藥 物的羊腸線植入到人體，隨著羊腸線的降解，其所載藥物也逐漸釋放出來，從而起到藥物的 緩釋治療作用，是中醫針灸中埋線療法的進一步發展，埋入藥線的范疇。含藥羊腸線屬于現代醫學的植入劑范疇，植入劑是目前比較前沿的劑型，具有給 藥量小、藥效高、靶向性、副作用小等特點。因此植入劑具有廣闊的發展前景。目前運用高 分子輔料制備的植入劑載藥量可以達到50%，甚至更高，但是其制備工藝復雜，而用羊腸線 作載體，目前的制備方法所得含藥羊腸線的載藥量不足2%，因此如何提高含藥羊腸線的載 藥量具有重要的意義。現有含藥羊腸線的制備工藝如專利一種用于治療頸椎疾病的中藥藥栓及制作方法(專利號 200610052021. 3)、一種藥線及其制備方法和該藥線在治療骨質增生及相關疾病方面的應 用(專利號202132660. 6)等，其制備含藥羊腸線的基本工藝是將羊腸線浸漬于藥液中，浸 漬一段時間后使用，使用時取出羊腸線，有的直接使用，有的干燥后使用，用來浸漬羊腸線 的藥液丟棄不用。其存在的弊端有如下3方面1、羊腸線載藥量低浸漬后不干燥直接使用的羊腸線內含有溶劑水份，所以羊腸線載藥量低，浸漬后 干燥使用，羊腸線在干燥過程中失去水份，沒有把羊腸線這部分載水的能力用來載藥物或 者說羊腸線還有載藥空間沒有用來載藥，總之這種方法沒有充分發揮羊腸線的載藥能力。2、羊腸線的載藥量不能精確控制由于羊腸線是浸漬在藥液中，滲透到羊腸線內的藥物是靠分子自由運動實現的， 浸漬完成后藥液中還存有藥物，因此很難控制每根羊腸線獲得的藥物一樣。不符合制藥中 可控原則。尤其是制備含有毒性藥物時這一缺點更為突出。3、藥物浪費浸漬羊腸線的藥液中還有藥物，但在使用時藥液被丟棄了，這樣造成很大的浪費， 尤其是對名貴藥材浪費更顯突出，例如麝香等。又專利藥物羊腸線(專利號01129449. 3)其制備含藥羊腸線的工藝是先將羊腸 線浸漬，然后再用藥粉熏蒸，用藥粉熏蒸藥物很難深入到羊腸線內部，因此羊腸線內部載藥 量仍存在不足和載藥量難以控制，并且熏蒸的藥物蒸汽散失嚴重造成藥物浪費。

發明內容
本發明的目的是提供一種含藥羊腸線的制備方法。本發明制備含藥線的方法能夠提高羊腸線的載藥量，可以使浸漬羊腸線的混合物中的藥物組分全部浸透或吸附到羊腸線 上以達到精確控制羊腸線的載藥量，同時避免了藥物的浪費。本發明中涉及的概念界定如下浸漬羊腸線的混合物藥物組分、容劑。藥物組分中藥、西藥、藥用輔料、防腐劑、添加劑等。容劑水以及乙醇、乙醚、氯仿等有機溶劑。藥物組分含量率藥物組分質量/混合物的質量。羊腸線溶脹現象羊腸線為膠原蛋白，蛋白吸水后溶脹，并且羊腸線是由多股更細 的線組成，因此吸水后，每股間的縫隙增加，整股羊腸線的直徑變粗，體積增大，這種現象稱 羊腸線的溶脹現象。藥物組分增量浸漬法通過逐漸增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例來逐漸 增加浸透到羊腸線內藥物的方法，增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例的方法有將 羊腸線先后浸漬于藥物組分含量率不同的混合物中，隨著浸漬次數的增加，用來浸漬羊腸 線的混合物的藥物組分含量率也增大；或者將羊腸線浸漬于混合物中，逐漸向混合物中增 加藥物組分或者逐漸蒸發混合物中的溶劑使混合物中的藥物組分含量率增加；或者以上三 種方法組合使用，總之使羊腸線獲得藥物組分含量率越來越高的混合物的浸漬以增加浸透 到羊腸線內的藥物量。羊腸線內部載藥量一根羊腸線是由幾股更細的羊腸線構成的，羊腸線溶脹后每 股羊腸線溶脹同時，每股間的縫隙變大，因此將浸透到每股羊腸線內部，以及每股羊腸線縫 隙間的藥物總量稱為羊腸線內部載藥量。羊腸線外部載藥量整股羊腸線外部界面涂層或包衣的藥物量。本發明一種制備含藥羊腸線的制備方法，其步驟如下第一步制備溶脹羊腸線將羊腸線用注射用水浸漬，得溶脹羊腸線；第二步用藥物組分增量浸漬法置換溶脹羊腸線內的水份通過逐漸增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例來逐漸置換溶脹羊腸線內的 水分，增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例的方法有1)遞增更換法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中、浸漬一段時間后取出羊腸線，繼續浸漬于藥物組分含量率比前面混合物中藥物組分含量率高的混合物中，這樣重 復浸漬n次，且n > 2，隨著浸漬次數的增加相應的浸漬溶脹羊腸線的混合物中的藥物組 分含量率a也增大，且0 < a彡100% ；這種遞增更換法適合于各種藥物組分，尤其適合于含有揮發性的藥物組分，因為浸漬過程中混合物和羊腸線可以處在密閉的容器中，揮發成分損失很小，例如含
有麝香的藥物組分；
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2)直接加入藥物組分法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中，浸漬一段時間后向混合物中加入定量的藥物組分以使藥物組分的含量率a增大、且0 < a ^ 100%，混勻繼續浸漬 一段時間，然后再向混合物中加入一定量的藥物組分，繼續浸漬一段時間，這樣重復加入 藥物組分n次、且n > 1，得含藥羊腸線；這種方法也適合于含有揮發性的藥物組分，尤其適合于已經為干燥的藥物組分。3)減少溶劑法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中，浸漬一段時間后、蒸發溶劑，蒸發 的程度可以至干燥，得含藥羊腸線；這種方法適合于不以揮發性成分為主要藥物的藥物組分，其優點是操作簡單，浸 透充分，因為在逐漸蒸發過程中，羊腸線中的溶劑逐漸被濃縮的藥物組分置換，而且 在藥量的調節下，在藥物浸透羊腸線的同時還可以在羊腸線外部形成涂層或包衣；4)組合法將溶脹羊腸線先用遞增更換法或直接加入藥物組分法浸漬羊腸線，然后再用減少 溶劑法，得含藥羊腸線。羊腸線主要由蛋白質構成，蛋白質具有吸水溶脹的特性，同時羊腸線是多股更微 細的線編織成的，因此每股之間有一定的空隙，尤其是在浸泡以后這種空隙變得更大些，從 羊腸線用水浸泡后變粗、干燥后又變細就能說明這一點。上述制備含藥羊腸線的工藝首先 將羊腸線充分溶脹，然后再逐漸用藥物組分置換溶脹羊腸線內的水份，尤其是采用逐漸蒸 發溶劑法，隨著溶液濃度的增加，每股羊腸線之間縫隙的藥物濃度也在增加直至干燥則能 用藥物組分把溶脹羊腸線內的水份最大限度的置換出來，這時所獲得的干燥的載藥羊腸線 刮去整股羊腸線表面的藥物涂層其直徑與浸泡后溶脹的直徑一樣，說明溶脹羊腸線內的水 份被藥物組分充分置換，從而使羊腸線內部載藥量達到飽和，則有效的避免了目前浸漬羊 腸線所獲得的載藥羊腸線載藥量少的弊端即如果所用浸漬物為含有溶劑的液體則浸漬后 的羊腸線內含有溶劑，不全是藥物。如果浸漬羊腸線的混合物為固體粉末則羊腸線不能溶 脹，因此浸漬到羊腸線內的藥物就不足，用藥物熏蒸羊腸線達到使羊腸線載藥目的的工藝 同樣不能使羊腸線溶脹，所以載藥量仍不足。在制備溶脹羊腸線的步驟中向所用的注射用水中加入乙醇，并使乙醇的含量達到 20%。這樣可以起到防腐作用。直接將羊腸線加入含有水份和藥物組分的混合物中浸漬一段時間，然后再按第二 步中的方法繼續進行浸漬。這樣能簡化操作，提高效率。第二步初始浸漬羊腸線的混合物物態在常溫下為液態。液態分子流動性強，溶脹 羊腸線內所吸收的水份也為液態，這樣混合物中的藥物組分容易置換到溶脹的羊腸線內；如果混合物為粉末狀態則只是容易把溶脹羊腸線內的水份吸附過來，而藥物組分沒有置換 到羊腸線內。浸漬羊腸線的一段時間為10-90天；浸漬羊腸線的溫度常溫-60攝氏度，蒸發溶 劑的溫度常溫-60攝氏度；蒸發開始到蒸發結束所需時間為10-90天。溫度升高分子運動 加速，有利于藥物浸漬于羊腸線內置換其中的水份或加速蒸發速度，同時因為羊腸線為蛋 白質在超過60攝氏度時，在含有水的情況下易發生變性攣縮，就不能很好的保持線性即毫 針的形狀，植入人體后針刺的作用就會減弱，因此浸漬或蒸發時的溫度以不超過60攝氏度 為宜。在蒸發溶劑時速度需要慢些，這樣有利于濃縮時藥物組分滲透到羊腸線內，蒸發開始 到蒸發結束在10-90天為宜。采用以微波為熱源的方式加熱浸漬羊腸線的混合物。因為在微波作用下分子做劇 烈的運動，可以達到以每秒數十億次的高速振動，這樣有利于藥物組分滲透到羊腸線內，從 而提高浸漬效率。浸漬羊腸線的容器采用管腔內徑小于等于5mm的細管。浸漬羊腸線的細管管腔內經與羊腸線直徑之差為C，且C < 1mm。浸漬羊腸線的容器為毛細管。浸漬或蒸發過程中管水平放置。細管本身具有毛細現象，一般認為管徑小于等于1mm的管，毛細現象明顯。羊腸 線為線形裝入管內與管壁之間形成更細的毛細現象，當蒸發溶劑時，在毛細現象的作用下 藥液向著羊腸線所在的位置聚集，因此隨著溶劑的蒸發直至干燥，管內的全部藥物逐漸滲 透到羊腸線內以至于在羊腸線外形成涂層，管水平放置時能減少因重力造成的藥物分部在 羊腸線上不均勻的問題，同時由于毛細現象的原因羊腸線所在位置以外的管壁、管腔內可 以達到無藥物沉積，從而有效避免以往制備工藝中浸漬羊腸線剩余藥液浪費藥物的弊端， 這一點尤其是對制備含名貴藥物的制劑更有意義；這種采用細管尤其是毛細管作為容器來 浸漬羊腸線并蒸發溶劑至干燥的方法能夠保證精確的羊腸線的載藥量，即羊腸線的載藥量 等于灌入管內液體中所含藥物的量，因此通過精確控制灌入管內液體的量就可以精確控制 羊腸線的載藥量，而灌入管內液體的量以及液體內藥物比例是可以精確控制的。從而避免 了以往制備工藝中藥線載藥量難以控制的弊端，這一點對制備含毒性的藥物制劑時更有意 義；同時為規模化生產和應用提供可能。采用管腔內徑為0. 9-1，8mm，長為5-lOcm的細管浸漬一根長為5_30mm的羊腸線。 目前常用的埋線針外徑為0. 7-1. 2mm，這樣浸漬完成后羊腸線不需取出，使用時將埋線針從 管的一端伸入到管內，針孔對準含藥羊腸線的一端，并推動針身，則含藥羊腸線在管的另一 封閉端、器械夾捏軟管形成的管腔暫時的封閉端或通過套在管外的管的封閉端的阻擋下進 入到針孔里。這樣給操作帶來很大的便利性。所用細管管材為聚四氟乙烯管。聚四氟乙烯管摩擦系數小并且具有良好的不粘 性，這樣有利于藥液向羊腸線聚集，最大限度的避免藥物的浪費。對浸漬羊腸線的混合物在浸漬羊腸線之前行消泡處理。可避免在浸漬羊腸線時氣 體進入到羊腸線內而減少藥物組分的浸透或在細管內形成氣體栓塞阻擋了藥液向羊腸線聚集。浸漬羊腸線或蒸發溶劑的操作在惰性氣體環境下進行。避免易被氧化藥物組分氧化。采用現有的涂層或包衣技術對上述所制得的含藥羊腸線再進行涂層或包衣。包衣可以減少浸漬到羊腸線內揮發性藥物存儲時丟失；涂層可以增加羊腸線的總 體載藥量，滿足臨床需求。如果不對羊腸線進行充分的浸透和用藥物置換溶脹羊腸線內的 水份，直接采用涂層則羊腸線內部載藥量不足，因為目前現有的涂層技術只是向羊腸線的 表面噴涂藥液，然后迅速干燥，因此藥物很難深入到每股羊腸線內以及每股的縫隙之間，不 能使每股羊腸線的表面都得到涂層。這樣在臨床上就會出現羊腸線表面涂層藥物洗脫后， 羊腸線繼續降解過程中釋放的藥量明顯減少，從而降低了療效。以上操作均在無菌無塵的環境下進行，所用材料、器具無菌，無熱原，所得含藥羊 腸線滅菌。
具體實施例方式實施例1本發明制備含藥羊腸線的制備方法 第一步將羊腸線剪成2cm長，浸漬在注射用水中3天，浸漬溫度為常溫，得溶脹羊 腸線；第二步將溶脹羊腸線浸漬于藥物組分含量率為20%的溶液中1天，浸漬溫度為 60攝氏度，然后取出羊腸線浸漬于藥物組分含量率為30%的溶液中30天，浸漬溫度45攝 氏度，得含藥羊腸線。實施例2第一步將羊腸線剪成2cm長，浸漬在含有20%乙醇的注射用水中30天，浸漬溫 度為常溫，得溶脹羊腸線；第二步將溶脹羊腸線浸漬于藥物組分含量率為10%的溶液中，浸漬溫度為60攝 氏度，浸漬1天后向，溶液中加入藥物使藥物組分含量率達到20 %，15天后繼續向溶液中加 入藥物使藥物組分含量率達到40%，再浸漬20天后得含藥羊腸線。實施例3將羊腸線浸漬于藥物組分含量率為10%的溶液中，10天后，在常溫、常壓下蒸發 溶劑，蒸發開始至蒸發結束用15天，得含藥羊腸線。實施例4將1根長為2cm的羊腸線裝入管腔內經為1. 9mm，長為9cm的醫用玻璃管內，并注 入10微升的含藥物的溶液，浸漬15天后，在30攝氏度下、常壓下蒸發溶劑直至干燥，蒸發 開始至蒸發結束用30天，得含藥羊腸線。實施例5將100根長為2cm的羊腸線分別裝入管腔內經為1. 0mm，長為30cm的醫用聚四氟 乙烯管內，每根管內并注入20微升的含藥溶液，水平放置在微波干燥箱內，密閉浸漬10天、 溫度為30攝氏度，然后向箱內充入流動的惰性氣體逐漸蒸發溶液中的溶劑，蒸發溫度30攝 氏度，20天后得干燥的含藥羊腸線。實施例6將羊腸線用含有20%乙醇的注射用水常溫下浸漬10天；然后將羊腸線取出加入到藥物組分含量率為15%的混合液中，常溫下浸漬20天；然后取出加入到藥物組分含量率 為50%的混合液中，常溫下浸漬20天；然后向混合物中直接加入藥物組分使藥物組分含量 率達到90%，常溫下浸漬20天，然后常溫、常壓下蒸發溶劑直至干燥得含藥羊腸線。
權利要求
一種制備含藥羊腸線的制備方法，其步驟如下第一步制備溶脹羊腸線將羊腸線用注射用水浸漬，得溶脹羊腸線；第二步用藥物組分置換溶脹羊腸線內的水份，通過逐漸增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例來逐漸置換溶脹羊腸線內的水份，增加浸漬羊腸線混合物中藥物組分的比例的方法有1)遞增更換法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中、浸漬一段時間后取出羊腸線，繼續浸漬于藥物組分含量率比前面混合物中藥物組分含量率高的混合物中，這樣重復浸漬n次，且n≥2，隨著浸漬次數的增加相應的浸漬溶脹羊腸線的混合物中的藥物組分含量率a也增大，且0＜a≤100％；2)直接加入藥物組分法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中，浸漬一段時間后向混合物中加入一定量的藥物組分以增大藥物組分的含量率a、且0＜a≤100％，混勻繼續浸漬一段時間，然后再向混合物中加入一定量的藥物組分，繼續浸漬一段時間，這樣重復加入藥物組分n次、且n≥1得含藥羊腸線；3)減少溶劑法將溶脹羊腸線浸漬于含有藥物組分的混合物中，浸漬一段時間后、蒸發溶劑，蒸發的程度可以至干燥，得含藥羊腸線；4)組合法將溶脹羊腸線先用更換混合物法或直接加入藥物組分法浸漬羊腸線，然后再用蒸發溶劑法，得含藥羊腸線。
2.如權利要求1所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，制備溶脹羊腸線的步 驟中在所用的注射用水中加入乙醇，并使乙醇的含量達到20%。
3.如權利要求1所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，直接將羊腸線加入含 有水份和藥物組分的混合物中浸漬一段時間，然后再按第二步中的方法繼續進行浸漬。
4.如權利要求1所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，第二步初始浸漬羊腸 線的混合物物態在常溫下為液態。
5.如權利要求1、3、4所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬羊腸線的一 段時間為10-90天，浸漬溫度為常溫-60攝氏度，蒸發時溫度為常溫-60攝氏度，蒸發開始 到蒸發結束所需時間為10-90天。
6.如權利要求5所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，以微波為熱源的方式 加熱浸漬羊腸線的混合物。
7.如權利要求1、3、4所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬羊腸線的容 器采用管腔內徑小于等于5mm的細管。
8.如權利要求7所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬羊腸線的容器采 用的細管管腔內經與羊腸線直徑之差為C，且1mm。
9.如權利要求7所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬羊腸線的容器為 毛細管。
10.如權利要求7所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，采用管腔內徑為 0. 9-1，8_，長為5-10cm的細管浸漬一根長為5_30_的羊腸線。
11.如權利要求7-10所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬或蒸發過程 中管水平放置。
12.如權利要求7-10所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，所用細管的管材 為聚四氟乙烯管。
13.如權利要求1至10所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，對浸漬羊腸線的 混合物在浸漬羊腸線之前行消泡處理。
14.如權利要求1至11所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，浸漬羊腸線或蒸 發溶劑的操作在惰性氣體環境下進行。
15.如權利要求1至14所述制備含藥羊腸線的制備方法，其特征在于，將制得羊腸線再 采用現有的涂層或包衣技術進行涂層或包衣。
全文摘要
一種含藥羊腸線的制備工藝，先將羊腸線用注射用水浸漬使羊腸線溶脹、然后采用逐漸增加浸漬羊腸線的混合物中的藥物組分的含量率置換溶脹羊腸線內的水份，這樣能最大限度的將溶脹羊腸線內的水份置換出來，充分發揮羊腸線的載藥能力，增加羊腸線的載藥量；尤其是采用毛細管作為浸漬羊腸線的容器并蒸發溶劑至干燥，這種方法能使浸漬羊腸線的混合物中的藥物組分全部浸透到羊腸線內甚至在羊腸線外形成涂層，從而達到精確控制羊腸線載藥量，同時避免了藥物的浪費。因此該制備方法能夠提高羊腸線的載藥量，精確控制羊腸線載藥量，提高臨床療效，節約資源，便于規模化生產和應用。
文檔編號A61K9/00GK101849900SQ20091013151
公開日2010年10月6日 申請日期2009年4月3日 優先權日2009年4月3日
發明者盧愛軍, 楊景震, 郭旭東 申請人:盧愛軍