專利名稱：二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。
背景技術：
鹽酸二氫埃托啡為高效鎮痛藥，是阿片受體的純激動劑，與ii、S、K受體的親和 力都遠遠大于嗎啡，特別對P受體的親和力大于8和K上千倍。其1991年由解放軍軍 事醫學科學院開發上市，是國家一類新藥，也是目前世界上劑量最小的鎮痛劑。鹽酸二氫埃托啡的鎮痛作用的量效關系與嗎啡一樣呈直線型，藥理活性強度比嗎 啡強6000 10000多倍，故安全系數即治療指數比嗎啡大，身體依賴性潛力比嗎啡明顯減 輕。慢性給予鹽酸二氫埃托啡的猴，不論是突然停藥還是皮下注射拮抗劑烯丙嗎啡催癮，產 生的戒斷癥狀都較嗎啡明顯為輕。用大鼠自動注射給藥法研究其精神依賴性潛力，結果同 樣表明比嗎啡為輕。I期臨床試驗表明，受試者中沒有反映有欣快感，相反當劑量較大時， 卻有頭暈、惡心、嘔吐、乏力等不良反應。以往對阿片受體激動劑的傳統觀念認為，鎮痛作用 越強，欣快感越明顯，成癮性也越大。而鹽酸二氫埃托啡的鎮痛劑量最小，止痛作用最強，卻 無欣快感反應，故其成癮潛在性小。II期臨床試驗及推廣試用的3000多人次結果表明，本 品鎮痛作用的總有效率高達99.6%。鹽酸二氫埃托啡還具有鎮靜和解痙的中樞作用。對 呼吸的抑制作用相對比嗎啡輕，在規定的鎮痛劑量下很少發生呼吸抑制，只有0.83%的發 生概率。當超劑量使用時可明顯抑制呼吸。若由靜脈給藥，劑量大于0.4i!g/kg時，抑制呼 吸明顯，需進行呼吸管理。長期應用同樣有耐受性的產生，也有依賴現象。除了用于鎮痛之 外，鹽酸二氫埃托啡也可以用于阿片類藥物成癮的脫毒治療。鹽酸二氫埃托啡作為戒毒藥， 在系統完成動物實驗評價基礎上，近年來進行了 3000多例的臨床試驗，結果表明本品對海 洛因戒斷癥狀控制徹底、起歡快、不良反應少，在7 10天合理用藥下不致于造成對它自身 的依賴。本品的主要不足為鎮痛有效時間較短，作為戒毒藥物的使用也需要至少7 10 天，導致用藥次數較多，因此，開發鹽酸二氫埃托啡的緩釋制劑具有較大的意義。由于鹽酸二氫埃托啡屬于麻醉藥品，有一定的成癮性，緩釋制劑單劑量的藥物含 量高，不利于防止麻醉藥物的濫用，因此劑型的選擇尤為關鍵。
發明內容
本發明所要解決目前存在的鹽酸二氫埃托啡的作用時間較短，導致用藥次數較多 的技術問題，提供一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。本發明解決上述技術問題的技術方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球， 按重量百分比包括0. 01% 30%的二氫埃托啡或其鹽和70% 99. 99%的成型材料。本發明的有益效果是本發明以二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球制成的制劑進入體 內以后，可以延長藥物的作用時間，顯著減少用藥次數，平穩血藥濃度，并提高用藥的安全 性和便利性。
在上述技術方案的基礎上，本發明還可以做如下改進。進一步，所述二氫埃托啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二氫 埃托啡堿基和酸反應形成的鹽的形式存在，所述二氫埃托啡的化學式如下所示// W—.>-6—Ch^CH^所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸
中任一種或幾種組成。進一步，所述成型材料由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內 酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚 糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。進一步，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。本發明還提供一種解決上述技術問題的技術方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的 注射型長效制劑，包括所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和添加劑，其中，所述二氫埃托啡 或其鹽的緩釋微球按重量百分比計占注射型長效制劑重量的10% 80%。進一步，所述添加劑由助懸劑、滲透壓調節劑、支持劑、PH調節劑和潤濕劑中任一 種或幾種組成。進一步，所述添加劑按重量百分比計包括50% 90%的助懸劑，1% 30%的滲 透壓調節劑，1 % 30 %的支持劑，0. 5 % 8 %的pH調節劑和0. 5 % 8 %的潤濕劑。進一步，所述助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左 旋糖苷中的任一種或幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲 透壓調節劑為氯化鈉或蔗糖；所述PH調節劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕 劑由吐溫-80或司盤-80中任一種或幾種組成。本發明還提供一種解決上述技術問題的技術方案如下一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為將所述二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無菌粉末，在無菌條件下分裝制成制劑。一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為將所述二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸液后進行冷凍干燥制成制劑。
具體實施例方式以下對本發明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發明，并非用于限 定本發明的范圍。生物可降解的微球是近年來發展起來的一種新劑型。微球利用天然或高分子材料 的成型材料，將藥物溶解或分散在成型材料中，形成基質型微小球狀實體的固體骨架物。采 用生物可降解或生物溶蝕性材料制備的微球，可以通過材料的不同類型和比例、以及不同 的制備方法，制成降解時間不同的微球制劑，達到10 30天的釋藥時間。本發明的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，按重量百分比包括0. 01% 30%的二 氫埃托啡或其鹽和70% 99. 99%的成型材料。
所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。所述二氫埃托啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二 氫埃托啡堿基和酸反應形成的鹽的形式存在，所述鹽酸二氫埃托啡的化學式為
所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一種
或幾種組成。所述成型材料由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內酯、聚羥 丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋 白、甲殼素及其衍生物、海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。在本實施例 中，優選的成型材料是聚丙交酯_乙交酯，其分子量在5000 10000道爾頓之間。所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球可以采用微球的常規方法制得，如乳化法、溶 劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法或者液中干燥法等。下面以兩個實施例對本發明二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的制備方法做進行詳 細的描述。實施例一首先，取100毫克的鹽酸二氫埃托啡和100克的聚丙交酯_乙交酯依次溶于650 毫升的二氯甲烷中；其次，進行充分的攪拌，使鹽酸二氫埃托啡和聚丙交酯_乙交酯充分溶 解于二氯甲烷中形成混合液，該混合液的固體的濃度為30% ；再次，將該混合液進行離心 沉淀去除不溶解的雜質，并制成分散相；接著，配制濃度為的聚乙烯醇溶液，并制成連 續相；然后，將分散相在攪拌的狀態下滴加到連續相中，并調節攪拌速度，控制微球球徑為 1微米 250微米；最后，待微球完全固化后分離出微球，并采用大量的無菌水充分洗滌微 球，去除微球表面的聚乙烯醇和二氯甲烷，即可得到二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球。對該二 氫埃托啡或其鹽的緩釋微球還要進行充分的干燥、檢測粒徑和滅菌才能使用。實施例二首先，取200毫克的鹽酸二氫埃托啡和100克的聚乳酸依次溶于2000毫升的二氯 甲烷中；其次，進行充分的攪拌，使鹽酸二氫埃托啡和聚乳酸充分溶解于二氯甲烷中形成混 合液，該混合液的固體的濃度為15% ；再次，將該混合液進行離心沉淀去除不溶解的雜質； 接著，采用噴霧干燥法制備，即可得到二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球。對該二氫埃托啡或其 鹽的緩釋微球還要進行充分的干燥、檢測粒徑和滅菌才能使用。本發明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，包括所述二氫埃托啡或其鹽和添 加劑。所述添加劑由助懸劑、滲透壓調節劑、支持劑、PH調節劑和潤濕劑中任一種或幾 種組成。所述助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷 中的任一種或幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲透壓調 節劑為氯化鈉或蔗糖；所述PH調節劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕劑由吐 溫-80或司盤-80中任一種或幾種組成。
本發明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法為無菌封裝法或者冷 凍干燥法。所述無菌封裝法為將所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無 菌粉末，在無菌條件下分裝制成制劑。所述冷凍干燥法為將所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸 液后進行冷凍干燥制成制劑。下面以一個實施例對本發明的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法 做進一步詳細的描述。首先，將15克的甘露醇、5克的羧甲基纖維素鈉以及1克的吐溫-80用2000毫升 的無菌水溶解；其次，離心或過濾除去不溶物后，使其成為注射劑的混懸基質；再次，將100 克的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球混懸于所述混懸基質中，并攪拌均勻；接著，將上述微球 的混懸液在攪拌下灌裝入已滅菌后的西林瓶中；最后，將灌裝后的混懸液進行冷凍干燥，并 檢測水分含量是否符合要求，將符合要求的西林瓶蓋上膠塞、扎蓋和貼標簽即可得到二氫 埃托啡或其鹽的注射型長效制劑。緩釋微球必須制成制劑才能更好地發揮自身的作用，相對于其他類型的長效緩釋 制劑，本發明的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球是可降解的微球，所制成的注射型長效制劑 在使用時，先用無菌的濃度為0. 9%的生理鹽水充分混懸，分散均勻后通過肌注給藥，注射 進入體內以后可以迅速與組織融合，并緩慢降解，不能再取出，從而可以杜絕麻醉品的通過 不當的方式傳播。 以上所述僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和 原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
權利要求
一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球按重量百分比包括0.01％～30％的二氫埃托啡或其鹽和70％～99.99％的成型材料。
2.根據權利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托 啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二氫埃托啡堿基和酸反應形成的鹽的 形式存在，所述二氫埃托啡的化學式如下所示 所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任 OH 一種或幾種組成。
3.根據權利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述成型材料 由聚丙交酯_乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸 聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、 海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。
4.根據權利要求1所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，其特征在于，所述二氫埃托 啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米 500微米。
5.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述注射型長效制劑包括 如權利要求1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和添加劑，其中，所述二氫埃托 啡或其鹽的緩釋微球按重量百分比計占注射型長效制劑重量的10% 80%。
6.根據權利要求5所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述添 加劑由助懸劑、滲透壓調節劑、支持劑、PH調節劑和潤濕劑中任一種或幾種組成。
7.根據權利要求6所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述添 加劑按重量百分比計包括50% 90%的助懸劑， 30%的滲透壓調節劑， 30% 的支持劑，0. 5 % 8 %的pH調節劑和0. 5 % 8 %的潤濕劑。
8.根據權利要求7所述的二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，其特征在于，所述 助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一種或 幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲透壓調節劑為氯化鈉 或蔗糖；所述PH調節劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕劑由吐溫-80或司 盤-80中任一種或幾種組成。
9.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，其特征在于，將如權利要求 1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分分別制成無菌粉末，在無菌條 件下分裝制成制劑。
10.一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，其特征在于，將如權利要求 1 4任一所述的二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和其他成分配制成混懸液后進行冷凍干燥 制成制劑。
全文摘要
本發明涉及一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，按重量百分比包括0.01％～30％的二氫埃托啡或其鹽和70％～99.99％的成型材料。本發明還涉及一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，包括二氫埃托啡或其鹽和添加劑。本發明進一步涉及一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑的制備方法，為無菌封裝法或者冷凍干燥法。本發明以二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球制成的制劑進入體內以后，可以延長藥物的作用時間，顯著減少用藥次數，平穩血藥濃度，并提高用藥的安全性和便利性。
文檔編號A61K9/16GK101874782SQ20091013612
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月30日 優先權日2009年4月30日
發明者石靖, 董國明, 龍永鵬 申請人:北京華素制藥股份有限公司