治療糖尿病的方法

專利名稱：：治療糖尿病的方法
技術領域：
：本發明提供了用于治療糖尿病,降〗氐HbAlc的血漿水平、葡萄糖血漿水平、總膽固醇血漿水平、和/或甘油三酯血漿水平同時增力口HDL膽固醇水平，以及在糖尿病、前驅泮唐尿病、或非#唐尿病哺乳動物中延遲糖尿病性一見網膜病的發作同時將不希望的副作用降至最小程度的方法。
背景技術：
：糖尿病是一種疾病，其特征在于高血糖；脂類、碳水化合物、和蛋白質的改變的^U射；以及增加的來自血管疾病的并發癥的危險。糖尿病是一個日益增加的7>眾健康問題，因為它與日益增加的年齡和肥胖癥有關。有兩種主要類型的糖尿病l)I型，也稱作胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，以及2)11型，也稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。兩種類型的糖尿病都歸因于不足量的循環胰島素以及周緣組織對月夷島素的反應降^氐。I型糖尿病是由于身體不能產生胰島素、"開啟"體細力包的激素、允許葡萄糖進入并供給它們燃料而致。I型糖尿病的并發癥包4舌心臟疾病和發作；-見網月莫病(眼疾病)；腎疾病(腎病)；坤申經病(神經損傷)；以及好皮膚、足以及口腔Y建康的維持。II型糖尿病是由于身體不能產生足夠的胰島素或細胞不能利用由身體天然產生的胰島素而致。這種身體不能最佳地利用力夷島素的狀態稱作胰島素耐受性。II型糖尿病經常伴隨有高血壓并且這可能對心臟疾病產生影響。在患有II型糖尿病的患者中，應激反應、感染、以及藥物(如皮質激素)也可以導致嚴重的高血糖水平。伴隨有脫水，在患有II型糖尿病的患者中，嚴重的血糖升高可導致血液滲摩爾濃度的增加(高滲性狀態)。這種狀態可導致昏迷。通過肌肉和脂肪組織刺激葡萄糖的攝取和代謝胰島素可降低血液中葡萄糖的濃度。胰島素刺激葡萄糖作為糖原貯藏在肝中，以及作為甘油三酯貯藏在脂肪組織中。胰島素還促進用于能量的肌肉中葡萄3f唐的利用。因而，在血液中不足的月夷島素水平、或降^f氐的對胰島素的壽丈感性，可以血液中產生極高水平的葡萄糖和甘油三酯。未經治療的糖尿病的早期癥狀與提高的血糖水平、以及葡萄糖丟失在尿中有關。在尿中大量的葡萄糖可引起增加的尿排出并導致脫水。脫水可引起增加的渴感和水消耗。不能利用葡萄糖能可最終導致體重減輕盡管食4炎增加。一些未經治療的4唐尿病患者還4包怨疲勞、惡心、以及嘔吐。患有糖尿病的患者易于出現膀胱、皮月夫、以及陰道區域的感染。血糖水平的波動可導致視力模糊。極高的葡萄灃唐水平可導致嗜睡和昏迷(糖尿病性昏迷)。葡萄糖水平在正常和糖尿病之間的人具有糖耐量降低(IGT)。這種狀態也稱作前驅糖尿病或胰島素耐受性綜合征。具有IGT的人并不患有糖尿病，而是具有高于正常的血糖水平但還未足夠高到被診斷為糖尿病。他們的身體制造越來越多的胰島素，^旦由于組織并不對它起反應，因而他們的身體不能對糖進行適當利用。最近的研究表明，IGT自身可以是心臟病出現的危險因素。據估計，患有前驅糖尿病的人與具有正常血糖的人比較具有1.5倍的心血管疾病的危險。患有糖尿病的人患有心血管疾病的危險增加2至4倍。血液中高水平的葡萄糖和甘油三酯可引起毛細管基膜的增厚，其導致管腔的進行性變窄。這些血管病理學特征引起諸如糖尿病性-現網力莫病這才羊的疾病，其可以導至丈-現覺擊夾失、冠心病、毛細管間'1"生腎小球硬化癥、神經病、以及肢體的潰瘍和壞疽。葡萄糖的過量血漿水平的毒性作用包括細胞和組織的糖基化。糖基化產物蓄積在組織中并可以最終形成交聯蛋白，這些交聯蛋白稱為高度糖基化作用終產物。非酶的糖基化可能直接引起血管基質的膨脹和糖尿病的血管并發癥。例如，膠原的糖基化導致過量的交聯，進而導致動脈粥樣硬化性血管。并且，巨噬細胞對糖基化蛋白的攝取刺激這些細胞分泌前炎性細胞因子。這些細胞因子分別在間充質細胞和內皮細胞中激活或誘導降解和增殖級聯。血紅蛋白的糖基化提供了確定糖血狀態的綜合指數的簡便方法。糖基化蛋白的水平反映了在一段時間內葡萄糖的水平并且是稱作血紅蛋白Al(HbAlc)測定的基礎。HbAlc反映在以前的120天中血壽唐水平的重量平均l直；在前30天中的血漿葡萄糖對HbAlc測定的最終結果貢獻約為50%。Alc(也稱為HbAlc、糖血紅蛋白、或糖基化血紅蛋白)的試驗表明在最近的幾個月中糖尿病如何很好地得到控制。Alc越接近6%，糖尿病的控制越好。Alc血糖每增加30mg/dl，貝'jAlc增力o10/0,進而并發癥的危險增加。高血糖的毒性作用的另一種解釋包括山梨糖醇形成。通過醛糖還原酶胞內葡萄^唐^皮還原成其相應的糖醇，山梨沖唐醇；山梨津唐醇的產生速率由周圍的葡萄^f唐濃度所決定。因而，組織如晶狀體、一見網膜、動脈壁以及外周神經的神經鞘細胞具有高濃度的山梨糖醇。高血糖還損害神經組織的功能，因為葡萄糖與月幾醇竟爭，導致細胞濃度的降低，進而改變的神經功能和神經病。增加的甘油三酯水平也是胰島素缺乏癥的結果。高甘油三酯水平還與血管疾病有關。因而，控制血糖和甘油三酯水平是所希望的治療目標。許多口服抗高血糖藥是已知的。通過胰腺增加胰島素排出量的藥物包括磺酰脲類(包括氯磺丙脲[Orinase⑧]、曱苯石黃丁脲[Tolinase⑧]、才各列本脲[Micronase⑧]、才各列吡口秦[Glucotro1⑧]、以及才各列美脲[Amary1⑧])以及氯茴苯酸類(包括瑞格列奈[Prandin⑧]和那4各列奈[Starlix⑧])。減少由肝產生的葡萄津唐的量的藥物包4舌雙胍類(包4舌二甲雙胍[Glucophage])。增加細胞對胰島素的敏感性的藥物包括噢唑烷二酮類(包括曲格列酮[Resulin⑧]、吡格列酮[Actos]、以及羅才各列酮[Avandia])。減少從腸中吸收碳水化合物的藥物包括a-葡萄4唐苷酶抑制劑(包括阿卡波沖唐[Precose⑧]以及米才各列醇[Glyset⑧])。Actos和Avandia⑧可以改變糖尿病患者的膽固醇才莫式。HDL(或良好膽固醇)對這些藥物進行增強。Precose⑧影響腸；其效應是輔助于糖尿病藥物，其作用于其他部位，如磺酰脲類。ACE抑制劑可以用來在患有高血壓或糖尿病的人群中控制高血壓、治療心力衰竭、以及預防腎損傷。ACE抑制劑或ACE抑制劑和利尿藥的結合產品，如氫氯謹」秦，在市場上可買到。然而，這些治療并不理想。血壓控制可以減少心血管疾病(例如，心肌梗塞和發作)大約33%至50。/。并且可以減少樣t血管疾病(眼、腎、以及神經疾病)大約33%。疾病控制中心已發現，收縮期血壓每降^f氐10亳米7jc4艮柱(mmHg)，與糖尿病有關的任何并發癥的危險率則減少12%。改善的對膽固醇和脂類(例如，HDL、LDL、以及甘油三酯)的控制可以減少心血管并發癥20%至50%。總膽固醇應小于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或"良好"膽固醇)的目標水平對于男士是高于45mg/dl而對于女士是高于55mg/dl,而低密度脂蛋白(LDL或"不良"膽固醇)應保持低于100mg/dl。對于女士和男士目標甘油三酯水平小于150mg/dl。大約50%的患有糖尿病的患者在糖尿病10年后可出現某種程度的糖尿病性^L網膜病，而80%的糖尿病患者在15年后患有視網膜病。在由糖尿病和消化道及腎臟疾病研究所(NIDDK)進4亍的研究(DCCT研究)中，已表明保持血糖水平盡可能接近正常可放慢由糖尿病引起的眼、腎、以及神經疾病的發作和進展。在糖尿病預防計劃(DPP)臨床試馬全中研究了2(11)型^f唐尿病。DPP研究發現，在3年的研究期間，飲食和運動顯著減少患有IGT的人出現糖尿病的可能性。給予二甲雙胍(Glucophage)也降低危險，雖然不太顯著。DCCT研究表明，在HbAlc和平均血糖之間存在相關性。DPP研究表明，HbAlc與不利的結果危險緊密相關。在一系列來自美國心臟協會的預防會議VI:糖尿病和心血管疾病的才艮告中，有報道認為大約三分之二的糖尿病患者最后死于心臟或血管疾病。研究還表明，與沖唐尿病有關的心血管疾病危險的增力。可以通過控制個人的危險因素而減輕，如月巴胖、高膽固醇、以及高血壓。糖尿病患者減少并發癥的危險是重要的，如心血管疾病、#見網膜病、腎病、以及神經病。糖尿病患者減少總膽固醇和甘油三酯水平以減少心血管并發癥也是重要的。對于患有IGT(前驅^f唐尿病)的患者減少這些可能的并發癥危險也是重要的。因此，如果可以控制HbAlc和血斗唐水平，則可以減少并發癥的危險，如心血管疾病、視網膜病、腎病、以及神經病，或延遲其發作。如果可以降j氐總膽固醇和甘油三酯水平，那么就可以減少心血管并發癥。美國專利第4，567，264號(其說明書結合于此作為參考)披露了一些化合物，其已顯示出是部分脂肪酸氧化抑制劑。其中披露的一種化合物，(士)-N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-口底。秦乙酰胺(稱作雷諾。秦)正進行治療心絞痛的臨床試驗。還發現雷諾。秦可用于治療充血性心力衰竭和心律失常。在利用雷諾。秦進行心絞痛臨床試驗期間，驚人地發現，用雷諾喚對糖尿病性心絞痛患者的治療不4又有歲文治療心絞痛，而且降4氐血紅蛋白Al(HbAlc)水平，并且在長時間內降低甘油三酯水平。還發現雷諾。秦可以降低非糖尿病患者的甘油三酯水平。還發現雷諾、秦可以降低葡萄糖血漿水平，并在長時間內降低總膽固醇水平，同時增加HDL膽固醇水平。因此，雷諾漆提供了治療糖尿病、前驅糖尿病、或非糖尿病狀態的方法，其是通過降低血液中潛在毒性代謝物的水平和/或減少與糖尿病有關的并發癥。雷諾。秦還可以減少對于具有心血管問題和4唐尿病或前驅糖尿病的患者所必須的藥物量。
發明內容本發明的一個目的是4是供一種治療哺乳動物糖尿病的有效方法同時將不希望的副作用減至最低程度。相應地，在第一個方面，本發明涉及一種治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑。在第二個方面，本發明涉及一種治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予有效治療量的化學式I的部分脂肪酸氧化抑制劑4匕學式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、囟基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是甲基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R"以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、囟基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH二CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和R"每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。化學式I的化合物更詳細地4皮露在美國專利第4,567,264號中，其"l皮露的內容結合于此作為參考。本發明的優選化合物是雷諾。秦，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌，秦乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第三個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予有效治療量的雷諾嗪。本發明的第四個方面涉及一種治療哺乳動物沖唐尿病的方法，包括給予有效治療量的化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OR9或-NR91110，其中R9和R10是氫或低級烷基；或R和R2、W和R4、RS和R6、R7和R8，若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R/和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和r7,當一起時則形成橋連基-(CR"R13、-，其中n是l、2、或3，而1112和1113則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR9R1Q基團的最大數目為l;以及橋連基的最大數目為1;化學式II其中:T是氧、硫、或NR11,其中R"是氳或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xt是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Zi和Z"獨立地是可選取代的1-4個碳原子的亞烷基。化學式II的化合物更詳細地4皮露在美國臨時專利申請第60/306,621號(現在為美國專利申請第10/198,237號)中，其披露的內容結合于此作為參考。本發明的第五個方面是治療糖尿病的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，即1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基曱基]-哌。秦-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消;旋混合物、或其異構體。本發明的第六個方面是降^氐哺乳動物HbAlc血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅4唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化學式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氪、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是甲基時，W不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R"每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第八個方面是降低哺乳動物HbAlc血漿水平的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第九個方面是降低哺乳動物HbAlc血漿水平的方法，包括給予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91110，其中W和R^是氫或低級烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或r/和r5、或W和r7、或r3和R5、或R3和r7，若一起時則形成橋連基-(CR。R13)。其中n是l、2、或3,而R"和R^則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR"R"基團的最大數目為l;以及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或-N畫CH〈；4匕學式h其中:xi是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選耳又代的芳基或可選取^代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Z1和zz獨立;也是可選取〗戈的1-4個石灰原子的亞夂克基。本發明的第十個方面是降低哺乳動物HbAlc血槳水平的方法，包括纟會予有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌。秦-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。本發明的第十一個方面是降低哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動物是4唐尿病、非4唐尿病、或前驅4唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發明的第十二個方面是降低哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、〗氐級烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是曱基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R"以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CI^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R"每個獨立地是氫或^氐級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第十三個方面是降〗氐哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動物是4唐尿病、非4唐尿病、或前驅4唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第十四個方面是降低哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91^，其中W和rw是氫或低級烷基；或W和r2、r3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R1禾口R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3牙口R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而R"和R^則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;《(0^119111()基團的最大數目為1;以及橋連基的最大數目為1;T是氧、>琉、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；V是畫N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xi是氪、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；x2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；R1,R2FfR<^匕學式n其中:Y是可選耳又^C的單環雜芳基；以及Z1和Z^蟲立地是可選耳又代的1-4個-友原子的亞烷基。本發明的第十五個方面是降〗氐哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括纟會予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。本發明的第十六個方面是降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發明的第十七個方面是降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是曱基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、囟基、低級烷石克基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第十八個方面是降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)一4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第十九個方面是降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>化學式II其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^,其中W和R"是氫或低級烷基；或W和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連接的》友一起，則是羰基；或R和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和R7，當一起時則形成橋連基-(CR。R")n-,其中n是l、2、或3,而R。和R^則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-0(0^119111()基團的最大數目為1;以及橋連基的最大凄t目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；V是畫N〈、-CH<、或-N-CH〈；Xi是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；x"是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選耳又代的單環雜芳基；以及z"和zs獨立地是可選取代的1-4個碳原子的亞烷基。本發明的第二十個方面是降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括:給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。本發明的第二十一個方面是降低哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是斗唐尿病、非4唐尿病、或前驅凈唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發明的第二十二個方面是降低哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅并唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是甲基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、卣基、低級烷碌^基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CI^CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第二十三個方面是降低哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅沖唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第二十四個方面是降低哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物4匕學式I1其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OR9或-NR91110,其中R9和R10是氫或低級烷基；或R^和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連接的石灰一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而R^和R"則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NJ^R^基團的最大數目為l;以及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；V是畫N<、-CH<、或國N-CH〈；乂1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X"是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選:f又代的單環雜芳基；以及z1和z獨立地是可選取代的l-4個碳原子的亞烷基。本發明的第二十五個方面是降低哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是4唐尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括纟會予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧^^卩制劑，其中化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。本發明的第二十六個方面是延遲哺乳動物糖尿病性視網膜病發作的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括纟合予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧4b水卩制劑。本發明的第二十七個方面是延遲哺乳動物糖尿病性視網力莫病發作的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每個獨立地是氫、低級烷基、4氐級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假若當W是曱基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、囟基、低級烷石克基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CH:CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RH和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第二十八個方面是延遲哺乳動物糖尿病性視網膜病發作的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第二十九個方面是延遲哺乳動物糖尿病性視網膜病發作的方法，其中哺乳動物是4唐尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR9^0,其中RS和R"是氫或低級烷基；或4b學式n其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8，若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或r^和r5、或r^和r7、或R3和r5、或r3,口R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而R/2和R"則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-(^(0^119111()基團的最大數目為1;以及橋連基的最大數目為1;t是氧、硫、或nr11,其中r"是氫或低級烷基；v是-n〈、-ch<、或畫n匿ch〈；Xi是氬、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及zi和z獨立地是可選取代的l-4個碳原子的亞烷基。本發明的第三十個方面是延遲哺乳動物^唐尿病性一見網力莫病發作的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅4唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學式n的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4_三氟甲基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。本發明的第三十一個方面是才是高哺乳動物hdl膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是斗唐尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括纟會予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。本發明的第三十二個方面是"^是高哺乳動物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是^f唐尿病、非4唐尿病、或前馬區津唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I其中R1、R2、R3、R4以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當R'是甲基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、RS以及R^。每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞辟b酰基、低級烷基》黃酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CJ^CH-CH二CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R11和1112每個獨立地是氬或<氐級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。本發明的第三十三個方面是4是高哺乳動物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是津唐尿病、非4唐尿病、或前馬區沖唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。本發明的第三十四個方面是提高哺乳動物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括:纟合予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化^f制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的^f匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NRqR10,其中W和RW是氫或低級烷基；或r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妻的石友一起，則是羰基；或化學式II其中:r^和r5、或r禾口r7、或r3和r5、或r3和r7,當一起時則形成橋連基-(CR^R"V，其中n是l、2、或3,而R12和R13則獨立i也是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NF^R^基團的最大凄t目為l;以及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH〈、或-N-CH〈；Xi是氬、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Z1和Z獨立地是可選耳又代的1-4個石友原子的亞烷基。本發明的第三十五個方面是4是高哺乳動物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中哺乳動物是^唐尿病、非津唐尿病、或前驅4唐尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑，其中化學式II的部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消^走混合物、或其異構體。本發明的第三十六個方面是治療哺乳動物沖唐尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是作為立即釋放劑型給予。本發明的第三十七個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是作為緩釋劑型給予。本發明的第三十八個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是以一種劑型給予，其具有立即釋放和持續釋》支方面。本發明的第三十九個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾。秦。本發明的第四十個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中緩釋劑型在24小時內提供的雷諾嗪的血漿水平在550和7500ng基質(base)/ml之間。本發明的第四十一個方面是治療哺乳動物津唐尿病的方法，包4舌主會予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制劑，其中緩釋劑型在24小時內提供的雷諾嗪的血漿水平在550和7500ng基質/ml之間，其中緩釋劑型包括組分重量范圍(％)優選雷諾嗪劑型(mg)雷諾。秦75500微晶纖維素(充填劑)10.670.7曱基丙烯酸共聚物10.066.7氫氧化鈉0.42.7羥丙基曱基纖維素2.013.3硬脂酸鎂2.013.3本發明的第四十二個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予哺乳動物化學式I的化合物，其中劑量是從約250mg每日兩次至約2000mg每曰兩次。本發明的第四十三個方面是治療哺乳動物糖尿病的方法，包括纟會予約250mg每日兩次至約2000mg每日兩次的雷i若。秦。本發明的第四十四個方面是降低糖尿病的負面影響的方法，包括給予雷諾嗪。本發明的第四十五個方面是延遲糖尿病發作的方法，包括給予雷諾。秦。本發明的第四十六個方面是延遲胰島素治療的引發的方法，包括給予雷諾溱。本發明的第四十七個方面是降《氐患者HbAlc水平而沒有導致《氐血糖的方法，包括給予雷諾，秦。圖1示出了雷諾。秦對HbAlc水平的影響。圖2示出了CARISA最初終點在波谷處的運動持續時間。該圖顯示4唐尿病和非并唐尿病患者^f吏用安慰劑、750mg雷i若。秦每日兩次、或1000mg雷諾溱每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖3示出了CARISA:在波峰處的運動持續時間。該圖顯示#唐尿病和非糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾口秦每日兩次、或1000mg雷諾。秦每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖4示出了CARISA:至心絞痛發作的運動時間。該圖顯示在波谷和波峰處糖尿病和非糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾。秦每日兩次、或1000mg雷諾。秦每日兩次后自基線的變化(單位秒)。圖5示出了CARISA:HbAlc自基線的變化(所有糖尿病患者)。該圖顯示在基線和最后研究值處4唐尿病患者<吏用安慰劑、750mg雷i若n秦每日兩次、或1000mg雷i若。秦每日兩次后的HbAlc的百分數。圖6示出了CARISA:HbAlc自基線的變化(依賴性與非胰島素依賴性糖尿病患者)。該圖顯示在基線和最后研究值處力爽島素依賴性和非胰島素依賴性糖尿病患者使用安慰劑、750mg雷諾溱每曰兩次、或1000mg雷諾々秦每日兩次后的HbAlc的百分凄t。具體實施方式本發明提供一種用部分脂肪S吏氧化抑制劑治療糖尿病的方法，優選用化學式I或化學式II的化合物。糖尿病，如本文所定義的，是一種疾病狀態，其特征在于高血糖；脂類、碳水化合物、以及蛋白質的改變的代謝；以及增加的來自血管疾病的并發癥的危險。糖血調控是血糖水平的調節。血紅蛋白在其氨基末端纈氨酸殘基進4亍糖基化以形成血紅蛋白(HbAlc)的糖基纈氨酸加合物。高血糖的毒性作用可能是這類一一酶性糖基化產物積聚的結果。葡萄糖與血紅蛋白的共價反應還提供簡便的方法來測定糖血狀態的綜合指數。例如，修飾血紅蛋白的半衰期等于紅細胞的半衰期(約120天)。因為糖基化蛋白的量與葡萄^f唐濃度和蛋白質暴露于葡萄詩唐的時間成正比，所以在循環中HbAlc的濃度反映取樣前長時期(4至12周)內的糖血狀態。因而，HbAlc從5%上升至10%提示平均血糖濃度的長期加倍。相乂十于^1學式I的4匕合物，下述單詞和詞組一^:具有如以下所"氨羰基甲基，，指具有以下結構的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中A表示連4妾點。"鹵基"或"鹵素，，指氟基、氯基、溴基、或碘基。"低級酰基，，指具有以下結構的基團其中R是如本文所定義的低級烷基，而A表示連接點，并且包括這樣的基團，如乙酰基、丙酰基、正丁酰基以及類似的基團。"低級烷基"指l-4個碳原子的無支鏈的飽和烴鏈，如甲基、乙基、正丙基、以及正丁基。"低級烷氧基，，指-OR基團，其中R是如本文所定義的低級烷基。"低級烷基硫，，指-SR基團，其中R是如本文所定義的低級烷基。'低級烷基亞石克酰基"指以下化學式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>R,、其中R是如本文所定義的低級烷基，而A表示連接點"低級烷基磺酰基"指以下化學式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R是如本文所定義的4氐級烷基，而A表示連接點'N-可選取代的烷基酰氨基"指具有以下結構的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R獨立地是氫或低級烷基而R'是如本文所定義的低級烷基，以及A表示連4妄點。相只于于4匕學式n的4b合物，下述單詞和詞纟且一4殳具有如以下所述的含義，術語"烷基"指具有1-20個碳原子的單價基支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術語可以用諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基團來舉例說明。術語"取代的烷基"指1)如上述所定義的烷基基團，具有1至5個取代基，優選1至3個取代基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-S02-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基都可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2;或者2)如上述定義的烷基，插入1-5個原子或基團，其獨立地是選自氧、硫、以及NRa-,其中Ra選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環基。除非定義另有限定，所有取代基可以可選地進一步被1-3個取代基所取代，其選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、閨素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2;或者3)如上述所定義的烷基，它含有1至5個如上述所定義的取4<基并且還插入如上述所定義的1-5個原子或基團。術語"低級烷基"指具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的單價基。該術語可以由諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團來舉例說明。術語"取代的低級烷基，，指如上述所定義的低級烷基，具有1至5個取代基，優選1至3個取代基，正如對取代的烷基所定義，或者指如以上所定義的低級烷基，其如對取代的烷基所定義的插入如上所定義的1至5個原子，或者指如以上所定義的低級烷基，具有如上定義的1至5個耳又^基又4翁入如上所定義的1至5個原子。術語"亞烷基"指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1至20個碳原子，優選具有1-10個碳原子，更優選1至6個》友原子。該術語可以由諸如亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(如，-CH2CH2CH2^。-CH(CH3)CH2-)等基團來舉例說明。術語"低級亞烷基"指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，優選具有1至6個碳原子。術語"耳又代的亞烷基"指(1)如上述所定義的亞烷基，具有1至5個取代基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-SCV芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2;或者(2)如上述所定義的亞烷基，它被插入1至5個原子或基團，其獨立選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環烷基、環鏈烯基、芳基、雜芳基、以及雜環基、或選自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基；或者(3)如上所定義的亞烷基，其具有如上述所定義的1至5個取代基，并且#1如上述所定義的l-20個原子隔開。取代的亞烷基的實例有氯亞曱基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、曱氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亞丙基異構體(-CH2CH(C02H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH20-CH2CH2_)、乙基曱基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH20-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其類似物。術語"芳烷基"指共價連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進行定義。"可選取代的芳烷基"指共價連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過諸如千基、苯乙基、3—(4-曱氧基苯基)丙基、以及類似基團加以舉例說明。術語"烷氧基"指基團R-O-,其中R為可選取代的烷基或可選取d戈的環烷基，或R為基團-Y-Z,其中Y為可選耳又代的亞烷基并且Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基、或可選取代的環鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、以及環鏈烯基如在本文中所定義。優選的烷氧基是可選取代的烷基-O-以及包括，作為實例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及類j以基團。術語"烷硫基"指基團R-S-，其中R是如針對烷氧基所定義。術語"鏈烯基"指支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價基，優選具有2至20個》友原子，更優選2至10個^友原子，最優選2至6個石友原子并且具有1至6個，優選1個，雙4建(乙烯基)。優選的鏈烯基包4舌亞乙基或乙烯基(-CI^CH2)、1-亞丙基或烯丙基(-CH2CH=CH2)、異亞丙基(-C(CH3一CH2)、雙環[2.2.1]庚烯、以及類似基團。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的ot位。術語"低級鏈烯基"指如上述所定義的具有2至6個碳原子的鏈烯基。術語"取代的鏈烯基，，指如上述所定義的鏈烯基，具有1至5個取代基，而優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-S02-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的耳又代基可選地進一步^皮1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(0)。R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。術語"炔基，，指不飽和烴的單價基，較好具有2至20個碳原子，更好具有2至10個碳原子，最好具有2至6個碳原子，并且具有至少1個、優選1至6個乙炔(三鍵)不飽和部位。優選的炔基包括乙炔基(-OCH)、炔丙基(或丙-l-炔-3-基，-CH2CeCH)及其類似物。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的a位。術語"取代的炔基"指如上述所定義的炔基，具有1至5個取代基，優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、面素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-802-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步^皮1-3個取^代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術語"氨羰基"指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環基，或其中兩個R基團結合以形成雜環基團(例如，嗎啉代)。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術語"酰氨基，，指基團-NRC(O)R，其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環基。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、1或2。術語"酰氧基，，指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環烷基、-O(O)C-芳基、-o(o)c-雜芳基、以及-o(o)c-雜環基。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術語"芳基"指6至20個碳原子的芳族碳環基團，具有單環(如，苯基)或多環(如，聯苯基)、或多個稠合(稠)環(如，萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基、萘基以及類似基團。除非對于芳基的取代基在定義中另有限定，這類芳基可以被1至5個取代基可選地取代，優選1至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-S02-芳基、以及-scv雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。術語"芳氧基"指基團芳基-O-,其中芳基如上述所定義，并包括同樣如上述所定義的可選取代的芳基。術語"芳硫基"指基團R-S-，其中R如針對芳基所定義。術語"氨基"指基團-NH2。術語"取代的氨基"指基團-NRR,其中每個R為獨立選自由氫、烷基、環烷基、羧基烷基(例如，千氧羰基)、芳基、雜芳基、以及雜環基組成的組，前提是兩個R基團不同時為氫，或基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環鏈歸基、或炔基。除非定義另有限定，否則所有的:f又代基可選地進一步^皮l-3個耳又^基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR,其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。術語"羧基烷基"指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基，其中烷基和環烷基如本文所定義并且可選地進一步#皮夂克基、4連烯基、炔基、烷氧基、囟素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，并且n為0、1、或2。術語"環烷基"指3至20個碳原子的環狀烴烷基，具有單環或稠環。這類環烷基包括，作為實例的，單環結構如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及其類似物，或稠環結構如金剛烷基、以及雙環[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的環烷基，例如茚滿及類似物。術語"取代的環烷基"指環烷基，具有1至5個取代基，優選l至3個取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SCV烷基、-SOr芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所耳又代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(0)。R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術語"卣素，，或"卣，，指氟基、溴基、氯基、以及石典基。術語"酰基"指基團-C(O)R,其中R為氫、可選取代的烷基、可選取代的環烷基、可選取代的雜環基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。術語"雜芳基"指芳基(即，不飽和的)，在至少一個環內包括1至15個碳原子和1至4個雜原子，這些雜原子選自氧、氮、和石克。除非對于雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基可以被1至5個耳又代基可選地取代，優選1至3個取代基，選自由烷基、《連烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-802-烷基、-SCV芳基、以及-SCV雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、l或2。這類雜芳基可具有一個單環(如，吡咬基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁哇基、吡唑基)或多個稠環(如，諸如中氮茚基、苯并噁唑基、苯并p塞唑基、或苯并噻吩基、以及類似基團這樣的雙環雜芳基)。含氮雜環和雜芳基的實例包括^f旦不限于吡咯、。米唑、吡唑、吡。定、吡。秦、嘧啶、。達。秦、中氮茚、異吲咮、p引哚、。引p坐、嘌呤、喹。秦、異*啉、p奎啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、p奎唑，林、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、以及其它含有雜芳基的N-烷氧基-氮的化合物。術語"雜亞芳基"或"雜芳基烯基(heteroarylenyl)"指如上所定義的雜芳基的雙基。該術語可以通過如3，5-[1,2,4]噁二唑烯基、2,4-[1,3]噁唑烯基、2，5-[1,3]噁哇烯基、3,5-異噁唑烯基、3,4-吡唑烯基、3,5-吡唑烯基等基團來加以說明。例如，在化學式I的化合物的范圍內3,5-[l,2,4]噁二唑烯基是表示為除非對于雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這類雜亞芳基基團可以^皮1至5個耳又代基可選地取代，優選1至3個取^基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-so2-芳基、以及-S(V雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、卣素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為0、1或2。術語"雜芳氧基"指基團雜芳基-O-。術語"雜環基"指單價飽和或部分不飽和基團，具有單環或多個稠環，在環內具有1至40個^友原子和1至10個雜原子，優選1至4個雜原子，這些雜原子選自氮、硫、磷、和/或氧。除非對于雜環取代基的定義另有限定，這類雜環基團可以,皮1至5個取代基可選地取代，優選1至3個取代基，選自由烷基、4連烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、卣素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基^黃酰基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-坑基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SOr烷基、-302-芳基、以及-S02-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有的取代基可選地進一步被1-3個取代基所取代，選自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R為烷基、芳基、或雜芳基并且n為O、l或2。雜環基團可具有一個單環或多個稠環。^尤選的雜環包括四氫p夫喃基、嗎啉4戈、哌咬基、以及類似基團。術語"硫羥(巰基thiol)"指基團-SH。術語"取代的烷硫基"指基團-S-取代的烷基。術語"雜芳基硫羥基，，指基團-S-雜芳基，其中，雜芳基如上所定義，包括同樣如上所定義的可選取代的雜芳基。術語"亞石風，，指基團-S(O)R,其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的亞砜"指基團-S(O)R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取^的雜芳基，如本文所定義。術語"砜"指基團-S(0)2R,其中R為烷基、芳基、或雜芳基。"取代的砜"指基團-S(0)2R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取〗氣的雜芳基，如本文所定義。術語"酮基"指基團-c(o)-。術語"硫代羰基"指基團-c(s)-。術語"羧基"指基團-C(O)-OH。"可選的，，或"可選地"指隨后描述的事件或情況可能發生或可能不發生，并且該描述包括其中所述事件或情況發生的例子以及不發生的例子。術語"化學式I的化合物"包括如披露的本發明的化合物、和藥用鹽、藥用酯、以及這類化合物的藥物前體。"異構體"指具有相同原子質量和原子序凝J旦在一種或多種物理或化學性能上不同的化合物。化學式I的化合物的所有異構體都在本發明的范圍內。術語"有效治療量，，指化學式I的化合物的量，當給予需要這類治療的哺乳動物時，其足以產生治療效果，如下述所說明。有效治療量將耳又決于受治療者和要治療的疾病狀態、受治療者的體重和年齡、疾病狀態的嚴重性、給藥方式等等，其可以由本領域技術人員容易地確定。術語"治療"或"處理"指對哺乳動物疾病的任何治療，包才舌(i)預防疾病，即，使引起疾病的臨床癥狀不顯現；(ii)4中制疾病，即，阻止臨床癥狀的發展；和/或(iii)纟爰解疾病，即，l吏臨床癥狀消退。術語"部分脂肪酸氧化抑制劑"指抑制線粒體脂肪酸代謝的藥物或化學實體。部分脂肪酸氧化抑制劑包括,人脂肪酸代謝移位至葡萄糖/乳酸鹽，將自脂肪酸的相對低效率代謝獲得的能量轉移至由葡萄糖和乳酸鹽的更有效氧化所產生的能量。"脂肪酸氧化抑制劑"還指化合物，其抑制從脂肪酸的氧化產生ATP,從而刺激從葡萄#唐和乳酸鹽的氧化產生ATP。在心臟中，大多數ATP產生是需要通過脂肪酸的代謝。葡萄糖和乳酸酯的代謝提供較小比例的ATP。然而，就氧消摔毛而言，自脂肪酸產生ATP的效率低于自葡萄糖和乳酸鹽的氧化產生ATP的效率。因此，4吏用脂肪酸氧化抑制劑導致每個消誶毛的氧分子產生更多的能量，允許更有效地對心臟提供能量。因而，脂肪酸氧化抑制劑尤其可用于治療氧水平被降低的缺血環境。在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或類似的基團，本發明的化合物可以形成酸式和/或石咸式鹽。術語"藥用鹽(藥學上可4妄受的鹽)"是指這樣的鹽，其保留化學式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。藥用》咸力。成鹽可以通過無枳^咸和有4幾石威來制備。書于生自無初J威的鹽，包括，〗又作為例子的，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基.胺、取4氣的鏈烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代的環烷基胺、二取代的環烷基胺、三取^的環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代的環鏈烯基胺、二取代的環鏈晞基胺、三取代的環鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個取代基不同并且選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的《連烯基、環烷基、取代的環烷基、環鏈烯基、取代的環鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環、以及類似物組成的組。還包括下述胺，即其中兩個或三個取代基，與氨基氮一起，形成雜環基或雜芳基。適合胺的特定實例包括，僅作為例子的如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡石咸、普魯卡因、海巴明、月旦石成、甜菜石咸、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石成、噪p令、口底。秦、艱。定、嗎啉、N-乙基p底。定以及類々乂物。藥用酸加成鹽可以通過無才幾酸和有機酸來制備。衍生自無才幾酸的鹽包4舌鹽酸、氫溴酸、石克酸、硝酸、磷酸、以及類似物的鹽。書亍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、碎寧4象酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、曱石黃酸、乙磺酸、對曱苯石黃酸、水楊酸、以及類4以物的鹽。在本文所用的"藥用載體"或"藥學上可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑、和抗真菌劑、等;參和^及收延遲劑、以及類似、物。這類在藥物活性物質方面的介質和藥劑的應用是本4支術領i或所熟知的。除了在任何與活性成分不相容的常規介質和藥劑范圍內，可以設想其在治療組合物方面的應用。輔助活性成分也可以結合到該組合物中。藥物纟且合物和給藥本發明的化合物通常以藥物組合物的形式給予。因此，本發明提供藥物組合物，其含有作為活性組分，本發明的一種或多種化合物、或其藥用鹽或酯，以及一種或多種藥用f武形劑；栽體，包括「惰性固態稀釋劑和充填劑；稀釋劑，包括無菌水溶液和各種有才幾溶劑；'滲透促進劑；增溶劑；以及佐劑。本發明的化合物可以單獨結^予或與其他治療藥劑結合給予。這樣的組合物以制藥
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中眾戶斤周^口的方式進4亍弗寸備(參見，<列^口,Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)以及"ModernPharmaceutics",MarcelDekker,Inc.3rdED.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.))。本發明的化合物可以通過任何具有相似效用的可接受的給藥方式、以單劑量或多劑量《合予，例如，正如在那些作為參考文獻的專利和專利申i青中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內、和經皮途徑，通過動脈內注射、靜脈內給藥、腹膜內給藥、胃腸道外給藥、肌內給藥、皮下纟會藥、口力良、局部纟會藥，一^:作為吸入劑，或者通過浸潰或涂布裝置i者如支架(stent),例如，或插入動月永的圓4主形聚合物給藥。一種優選的給藥方式為胃腸外給藥，尤其是通過注射。本發明新型的組合物可結合于其中用于注射給藥的形式，包括水或油懸浮液、或乳濁液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液，以及類似的藥物載體。通常也將鹽水溶液用于注射，4旦在本發明中是較少優選的。也可以一使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液態聚乙二醇、及其類似物(以及其合適的混合物)、環糊4青書1"生物、和才直物油。適當的流動性可以通過如下方法來〗呆持，例如，包衣的4吏用，如卵磷脂，在分散的情況下通過保持所需要的顆粒尺寸，以及通過使用表面活性劑。可通過使用各種抗菌劑和抗真菌劑來達成預防微生物的作用，例如，對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞石克代水楊酸鈉、及其類似、物。可注射的無菌溶液的制備如下將所需量的成分加入具有各種其它組分(如以上所列舉)的適當溶劑中，如果需要的話，接著通過過濾滅菌。一般，分散劑的制備如下將各種經滅菌的活性成分加入無菌載體中，其包括基本的分散介質和以上所列舉的所需的其它成分。在無菌粉末用于制備可注射無菌溶液的情況下，優選的制備方法是采用真空干燥和水凍干燥技術，其從先前無菌過濾的溶液產生活性成分粉末以及任何額外的所需成分的粉末。口服給藥是給予這些成分的另一個途徑。給藥可通過膠嚢或腸溶衣片劑、或類似物。在制備包括至少化學式I或II的一種化合物的藥物組合物時，活性成分通常用賦形劑稀釋和/或封裝在這樣的載體中，以致可以呈現月交囊劑、小藥嚢、紙、或其它包裝物形式。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到賦形劑、載體、或介質的作用。因此，該組合物的形式可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥嚢、扁嚢劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10%重量活性化合物的壽欠膏劑、軟膠嚢劑和硬膠嚢劑、可注射無菌溶液、以及無菌封裝的散劑。合適賦形劑的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、樣i晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。配方也包括潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜^^木劑；以及增香劑。通過采用本領域熟知的方法可以配制出本發明的組合物，在對患者給藥后，可提供活性組分的快速、持續、或延緩釋放。用于口服給藥的控釋給藥系統包括含有聚合物涂布的貯嚢或藥物-聚合物基體劑型的滲透泵系統和溶解系統。控釋系統的實例在美國專利第3,845,770號、第4，326，525號、第4,902,514號、第5,616,345號以及W00013687中給出。本發明使用方法的另一個配方采用透皮遞藥裝置("貼劑")。這類透皮貼劑可用于提供本發明化合物在受控量下的連續或不連續注入。用于遞藥的透皮貼劑的結構和^使用是本領i或熟知的。例如，參見美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、和第5,001,139號。這類貼劑構成用于連續、脈沖、或按需要給藥。這些組合物優選配制成單位劑型。術語"單位劑型"指物理上分離的單位，適用于人類受治療者和其它哺乳動物的單位劑量，每個單位包括預定量的活性材料，其經計算以產生所需要的治療效應，以及合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠嚢劑、和針劑)。化學式I和II的化合物在寬劑量范圍內是有效的，并且通常給予有效藥物量。優選地，對于口服給藥，每個劑量單位含有10mg至2g化學式I或II的化合物，4交好10至1500mg,更好10至1000mg，最好10至700mg,而對于胃腸道外給藥，優選10至700mg化學式I或II的化合物，更優選約50至200mg。然而，需要理解的是，實際纟會予的〗匕學式I或II的4匕合物的量〗夸由醫生4艮才居相關的情況決定，包括要治療的疾病、選4奪的給藥途徑、給予的實際化合物及其相對活性、每個患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度以及類4以情況。為了制備片劑這樣的固體組合物，主要的活性成分與藥物賦形劑混合形成含有本發明化合物的均相混合物的固體預制劑組合物。當提到這些預制劑組合物為均相時，它是指活性成分均勻地分散到整個組合物中，從而使該組合物可以容易地細分成等效的單位劑型，如片劑、丸劑、和月交嚢劑。本發明的片劑或丸劑可以進^亍包衣或通過其它方式進^亍混合以l是供劑型，其具有作用時間長，或保護免受胃的酸性條件的作用的優點。例如，片劑或丸劑可包括內部劑量成分和外部劑量成分，后者以包封的形式裹住前者。這兩種成分可用腸溶層隔開，該腸溶層用于阻止成分在胃中的崩解并佳:得內部成分完整無損地送入十二指腸或纟皮延緩釋力文。各種材料都可用于腸溶層或包衣，這些材泮牛包括許多高分子酸以及高分子酸與紫膠(蟲膠)、十六烷醇、以及乙酸纖維素的;昆合物。用于吸入劑或吹入劑的組合物包括藥用溶液或有才幾溶劑、或其混合物、以及4分末。液體或固體組合物可以包含適當的如上文所述的藥用賦形劑。優選地，這些組合物可通過口月良或鼻吸入途徑給予，產生局部或系統的效應。存在于優選的藥用溶劑中的組合物可通過4吏用惰性氣體進行霧化。霧化的溶液可通過霧化裝置直接吸入或者霧化裝置與面罩吸入器、或間歇式正壓呼吸才幾相連。/人以適當方式遞送成分的裝置可給予溶液、懸浮劑、或粉末組合物，優選口服或鼻內鄉會藥。雷諾溱的靜脈內劑型是通過無菌填充方法進行制備，具體如下。在適當的容器中，將所需量的右旋糖一水合物溶解于注射用水(WFI),其大約為最后一次投料重量的78%。在連續攪拌下，將所需量的雷諾。秦游離堿加入右旋糖溶液。為了促進雷諾嗪的溶解，用O.IN或1N鹽酸溶液將溶液pH調節到指標3.88-3.92。另夕卜，0.1NHC1或l.ONNaOH可以用來將溶液最終調節到指標pH3.88-3.92。雷諾。秦溶解后，用WFI將一次投料量調節到最終重量。在證實已滿足處理過程中的M^范以后，用通過兩個0.2|Lim無菌過濾器的無菌過濾對雷i若。秦本體溶液進^于滅菌。其后，無菌雷諾n秦本體溶液在無菌條件下被填充進無菌玻璃小瓶并在無菌條件下用無菌塞子塞住。然后將塞住的小瓶用清潔的頂部翻轉(flip-top)的鋁封層進行密封。利用本領域技術人員熟知的方法并根據本專利披露的內容，本發明的化合物可以通過例如擴散滲入進支架，或如以凝膠形式涂布于支架。在一個具體實施例中，可以配制本發明的優選組合物，乂人而在給予患者以后提供活性組分的快速、持續、或延遲的釋放，尤其是緩釋劑型。本發明的最優選化合物是雷諾嗪，其命名為(±)-N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，或其異構體、或其有效的藥用鹽。除非另有說明，在本說明書和實施例中使用的雷諾。秦血漿濃度指雷諾嗪游離堿。本發明的優選緩釋劑型優選為壓制片劑的形式，包括化合物和部分中和的pH依賴性粘合劑的緊密混合物，其中粘合劑在從胃中pH(通常大約2)到腸中pH(通常大約5.5)的范圍內控制在水介質中的溶解速率。緩釋劑型的一個實例披露在美國專利第6,303,607號、第6,479,496號、第6,369,062號、以及第6,525,057號中，其披露的內容結合于此作為參考。為了保證化合物的持續釋放，可以選擇一種或多種pH依賴性粘合劑以控制化合物的溶解分布，這樣當劑型通過胃和胃腸道時，劑型就可以緩慢并連續地釋放藥物。在緩釋劑型中pH依賴性粘合劑的溶解控制能力特別重要，這是因為如果化合物釋放太快("劑量傾倒(dose-dumping)")那么含有足夠兩次日給藥的化合物的緩釋劑型可引起不良副作用。相應地，適用于本發明的pH依賴性粘合劑是那些粘合劑，其在片劑滯留在胃(此處pH是低于約4.5)中期間抑制藥物從片劑快速釋放，并且其在下部胃腸道(此處pH通常大于約4.5)促進從劑型釋放治療量的化合物。在制藥領域已知的作為"腸溶，，粘合劑和包衣材料的許多材料具有所需要的pH溶解性能。這些材料包括苯二甲酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的苯二甲酸衍生物；羥烷基纖維素、烷基纖維素、乙酸纖維素、羥烷基乙酸纖維素、纖維素醚、烷基乙酸纖維素、及其偏酯；以及4氐級烷基丙烯酸和〗氐級烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其偏酯。可以與化合物一起使用以產生緩釋劑型的優選的pH依賴性粘合劑材料是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸與中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯或曱基丙烯酸甲酯)的共聚物。最優選的共聚物是曱基丙烯酸共聚物-C型USP(其是甲基丙晞酸和丙烯酸乙酯的共聚物，具有在46.0%和50.6%之間的甲基丙烯酉臾單元)。這才羊的共聚物可購自R6hmPharma,4乍為EudragitL100-55(作為粉末)或L30D-55(作為在水中的30%的分散體)。其他可以單獨使用或與緩釋劑型聯合使用的pH依賴性粘合劑材料包括羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酞纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯、聚乙烯吡咯烷酮鄰苯二甲@臾酯、以及類似、物。在口服劑型中一種或多種pH依賴性粘合劑可以用于緩釋劑型。應該注意到，pH依賴性粘合劑和粘度增強劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚曱基丙烯酸酯、以及類似物，它們本身并不提供所需的溶解控制，其是由可識別的pH依賴性粘合劑所提供。pH依賴性粘合劑存在于本發明的劑型中，其數量范圍是從約1至約10wt%、更好從約1至約3wt%、并且最好約2.0wt%。如表1所示，本發明的優選化合物雷諾溱在pH高于約6.5的水溶液中是相對不溶的，而在低于約pH6溶解度開始顯著增加。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>在劑型中增加pH依賴性粘合劑含量可在pH低于4.5(是胃中pH的特征)時降低化合物的緩釋劑型的釋放速率。由粘合劑形成的腸-容性包衣是專交少可;容的并在高于pH4.5可增加相對釋方文速率，其中化合物的溶解度較低。pH依賴性粘合劑的適當選擇便于在pH4.5之上化合物從劑型有更快的釋方文速率，同時顯著影響在低pH時的釋放速率。粘合劑的部分中和促進粘合劑轉化成膠乳狀薄膜，其圍繞各個顆粒而形成。相應地，選擇pH依賴性粘合劑的類型和數量及部分中和組合物的量以精密控制化合物自劑型的溶解速率。本發明的劑型應具有足量的pH依賴性粘合劑以產生緩釋劑型，從該緩釋劑型可以控制化合物的釋放速率，以致在低pHs(低于約4.5)溶解速率顯著變慢。在曱基丙烯酸共聚物C型USP(EudragitL100-55)的情況下，適當數量的pH依賴性粘合劑是在5%和15%之間。pH依賴性粘合劑通常具有從約1至約20%的粘合劑甲基丙烯酸，其中羧基被中和。然而，優選地，中和程度的范圍是從約3至6%。緩釋劑型也可以含有與化合物和pH依賴性粘合劑緊密摻合的藥物l武形劑。藥用J3武形劑可以包4舌，例如，pH依賴性粘合劑或成膜劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚曱基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸曱酉旨/丙烯酸乙酯共聚物，由R6hmPharma在商標EudragitNE下進行出售)、淀粉、明膠、糖類、羧曱基纖維素、以及類似物。其他有用的藥物賦形劑包括稀釋劑如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纖維素等等；表面活性劑如聚氧乙烯山梨醇酐酯、山梨醇酐酯等等；以及著色劑和增香劑。也可選地存在潤滑劑(如滑石粉和硬脂酸鎂)和其^也壓片助劑。本發明的緩釋劑型的化合物含量按重量計算較好為約50%至約95%或更多、更好在約70%至約90%之間、并且最好從約70至約80%;pH依賴性粘合劑含量在5%和40%之間、優選在5%和25%之間、并且更優選在5%和15%之間；而劑型的剩余部分包括pH依賴性粘合劑、充填劑、以及其他可選的賦形劑。本發明的一些優選緩釋劑型列于下面的表2。表2成分重量范圍(％)優選的重量范圍(％)最優選的重量范圍(％)活性成分0-9570-9075微晶纖維素(充填劑)1-355-1510.6甲基丙烯酸共聚物1-355-12.510.0氫氧化鈉0.1-1.00.2-0.60.4羥丙基曱基纖維素0.5-5.01-32.0》更脂酸鎂0.5-5.01-32.0發明的緩釋劑型的制備如下緊密混合(干混合)化合物和pH依賴性粘合劑以及任何可選的賦形劑。然后在有強堿水溶液的情況下使干混合的混合物成顆粒，其中強堿水溶液是噴到混合的粉末。顆粒;波干燥、篩選、與可選的潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，然后壓制成片劑。優選的強石威水溶液是石咸金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，優選氫氧化鈉水溶液(可選地含有高達25%的水混溶溶劑如低級醇)。生成的片劑可以涂布以可選的成膜劑，用于識別、掩蔽味道、以及使吞咽更容易。成膜劑通常存在的數量范圍是在片劑重量的2%和4%之間。適當的成膜劑是本4支術領域7>知的并且包括羥丙基曱基纖維素、陽離子曱基丙烯酸酯共聚物(二曱基氨乙基曱基丙烯酸西旨/甲基丁基曱基丙烯酸酯共聚物-EudragitE，RmimPharma)、以及類似物。這些成膜劑可以可選地含有著色劑、增塑劑、以及其4也輔助成分。優選地，壓制片劑具有足以耐8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于在片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的化合物游離堿。優選地，這些片劑所含化合物游離堿的數量范圍是400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。為了影響溶解速率，對濕式混合含化合物的粉末的時間進行控制。優選地，總的粉末混合時間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間，將在l-10分鐘的范圍內，并且優選2-5分鐘。在成粒以后，從顆粒才幾取出顆粒并》文置在約60。C的流化床干燥器中進行干燥。已經發現，這些方法產生緩釋劑型，當化合物作為其游離堿而不是作為藥用上更常見的二氫氯化物鹽或作為另一個鹽或酯時，這些緩釋劑型在給藥后提供較低的峰值血漿水平但有效的化合物血漿濃度高達12小時和更長。游離堿的使用提供至少一個優點在片劑中化合物的比例可以增加，因為游離石咸的分子量4又為二氫氯化物重量的85%。以這種方式，可以實J見遞送有歲文量的4匕合物，同時限制劑量單位的物理大小。本方法可有歲丈治療4唐尿病。如在以下實施例中所描述的，進行活性試一驗，并用對本領域技術人員來i兌顯而易見的方法。下述實施例用來"i兌明本發明。這些實施例絕不是限制本發明的范圍，而是表明如何制備和應用本發明的化合物。在這些實施例中，所有溫度都是攝氏溫度實施例1-9說明含有化學式I或II的化合物的典型藥物劑型的制備。實施例1制備含有以下成分的石更質月交:成分(mg/膠嚢劑)活性成分30.0淀4分305.0石更脂酸4美5.0混合以上成分并填充進入硬質凝膠膠嚢中。實施例2用以下成分制備片劑(mg/片劑)25.0200.010.05.0將成分混合并才齊壓以形成片劑。成分活性成分纖維素，樣i晶月交體二氧化硅硬脂酸實施例3制備含有以下成分的干4分吸入劑型成分重量％活性成分5乳糖95將活性成分與乳糖混合，而混合物則加入干粉吸入裝置實施例4每個含有30mg活性成分的片劑的制備如下(mg/片劑)30.0mg45.0mg35.0mg4.0mg4.5mg0.5mg1.0mg120mg活性成分、淀粉、和纖維素通過一個20目美國篩(No.20meshU.S.sieve)并徹底地進行混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與生成的粉末混合，然后通過一個16目美國篩(No.16meshU.S.sieve)。如此制備的顆并立在50。C至6(TC干燥，并通過一個16目美國篩。先前通過30目美國篩的羧曱基淀粉鈉、石更脂酸4美、和滑石4分加入到顆粒中，混合后，在壓片機上進行擠壓以得到每個重量為120mg的片劑。實施例5每個含有25mg活性成分的栓劑的制備如下數量成分活性成分淀粉-微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮(作為10%的無菌水溶液)羧甲基淀粉鈉石更脂酸4美滑石粉總計成分含量活性成分25mg飽和脂肪酸甘油酯，達2，000mg活性成分通過60目美國篩并懸浮在々包和脂肪酸甘油酯中，該脂肪酸甘油酯利用所需的最低熱量進行熔化。然后，將混合物注入7>稱2.0g的4全劑才莫具中并4吏其冷卻。實施例6每個含有50mg活性成分/5.0mL劑量的混懸劑的制備如下成分活性成分黃原膠羧曱基纖維素鈉(11。/。)微晶纖維素(89%)蔗糖苯甲酸鈉香泮牛和著色劑凈化水，達將活性成分、蔗糖、和黃原膠進行混合，通過10目美國篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉的水溶液混合。攪拌加入用水稀釋的苯甲酸鈉、香料、與著色劑。然后加入足夠的水以生成所需要的容積。實施例7皮下劑型可制備如下成分活性成々玉米油74含量50.0mg4.0mg50.0mg1.75glO.Omg按所需之量5.0mL數量5.0mgl.OmL實施例8制備注射用制劑，其具有下述組分:成分活性成分甘露醇，美國藥典(USP)葡萄糖酸，美國藥典(USP)水(蒸餾，無菌)氮氣，美國處方集(NF)實施例9制備局部用制劑，其具有以下組成:成分A活性成分0.2-10山梨糖醇酯類(Span60)2.0吐溫(Tween60)2.0礦物油5.0凡士林0.10羥苯甲&交甲酯(methylparaben)0.15對羥苯曱酸丙面旨(propylparaben)0.05BHA(丁基化羥基苯甲醚)0.01水適量至100除水之外，合并所有上述其它成分并加熱到60°C，同時攪拌。然后，在60。C下加入足量的水，同時劇烈攪拌，以便對成分進行乳化，然后加入適量至100g的水。實施例1075含量2.0mg/ml50mg/ml適量(pH5-6)適量至l.Oml適量制備含有以下組分的緩釋片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>緊密混合(干混合)化合物和pH依賴粘合劑以及任何可選的賦形劑。然后在有強堿水溶液的情況下使千混合的混合物成顆粒，其中強堿水溶液是噴到混合的粉末。將顆粒被干燥、篩選、與可選的潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，然后壓制成片劑。優選的強堿水溶液是》成金屬氫氧化物溶液，如氫氧化鈉或氫氧化^甲水溶液，優選氫氧化鈉水溶液(可選地含有高達25。/。的水混溶溶劑如低級醇)。生成的片劑可以涂布以可選的成膜劑，用于識別、掩蔽p未道、以及使呑咽更容易。成膜劑通常存在的凄t量范圍是在片劑重量的2%和4%之間。適當的成膜劑是本
技術領域：
所熟知的并且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子曱基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基曱基丙烯酸酯/甲基丁基曱基丙烯酸酯共聚物-Eudragit⑧E-R6hm.Pharma)、以及類似物。這些成膜劑可選地含有著色劑、增塑劑、以及其他輔助組分。壓制片劑優選地具有足以經得起8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于在片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的化合物游離堿。優選地，這些片劑所含化合物游離堿的數量范圍是楊-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。為了影響溶解速率，對濕式混合含化合物的粉末的時間進行控制。優選地，總的粉末混合時間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間，將在l-10分鐘的范圍內，并且優選2-5分鐘。在成粒以后，從顆粒機取出顆粒并放置在約60°C的流化床干燥器中進行干燥。實施例11血紅蛋白Alc測定二換照Phillipov方法的改進方法測定了HbAlc水平(ComponentsoftotalmeasurementerrorforhemoglobinAlcdetermination.Phillipov,G"etal.Clin.Chem.(2001),47(10):1851)。(參見圖1)實施例12甘油三酯水平溶解于DMSO并懸浮在0.5%纖基乙酸鈉中的試驗化合物借助于咽管經口給予^又利亞金黃倉鼠。為了確定CETP活性，在開始實驗前通過后眶穿刺采集血樣(大約250mu.l)。其后利用咽管經口給予化合物。沒有化合物的相同容積的溶劑給予對照動物。接著，動物-故禁食。然后在不同時間，直到給予化合物后24小時，通過穿刺后眶靜脈叢采集血樣。通過在4。C下溫育過夜^吏血樣凝固。在6000X.g對血樣離心10分鐘。在生成的血清中膽固醇和甘油三酯的濃度是利用商業上可獲得酶試驗的改進方法(modification)進4亍測定(膽固醇酶14366Merck,甘油三酯14364Merck)。實施例13為了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg，對照組可以給予鹽水載體)來對胰造成化學損壞乂人而i秀導力夾島素依賴性糖尿病。注射的體積相當于0.1ml/100g體重。注射劑一皮*#送進年輕(190-220g)i,性SpragueDawley大鼠的前插管頸靜^(永(步驟參見如下描述)。同時皮下植入微型滲透泵(步驟參見如下描述)以在研究期間以恒定速率遞送藥物。取決于研究的持續時間，可能需要植入第二個^f效型滲透泵。為了證實糖尿病狀態，從尾部采集動物的血樣(剪掉尾部的末端)并測定其血糖。血糖水平超過13mM的動物被j人為是沖唐尿病患者并被隨機分成4組。兩組每日接受皮下胰島素注射以獲得部分葡萄糖控制(空腹時的葡萄糖水平大約為未控制糖尿病動物的50%)。部分控制糖尿病組之一用試驗化合物進行治療。此外，包括兩個非糖尿病組，一組接受試驗化合物而另一組則不接受試-瞼化合物。兩個非津唐尿病組大鼠均不4妄受胰島素。在每周一次的基礎上，在異氟烷麻醉動物中通過后眶眼出血采集500juL血樣，用于測定血糖、血清非酯化游離脂肪酸、血清甘油三酯、HbAlc、血清胰島素、總膽固醇、HDL膽固醇、以及試驗化合物的血清濃度。還每周測量體重。一旦達到穩定的HbAlc,則終止研究。當此被確立時，則按照無菌技術對動物的頸動脈進行插管。對麻醉和醒著的大鼠測量血壓。第二天，進行口服葡萄糖耐量試驗。口服葡萄糖耐量試驗涉及通過管詞法纟會予lg葡萄沖唐/kg。在葡萄糖激發前和葡萄糖激發后10、20、30、以及60分鐘通過頸靜脈導管(其先前用于測量血壓)收集動脈血樣(0.3ml)，并分離血漿用于葡萄糖和胰島素測定。i秀導STZ-糖尿病以;SjttA^t型滲透泵。在異氟烷麻醉下，用溫水接著用乙醇清洗大鼠尾部。在麻醉下，利用無菌針和注射器以及過濾除菌溶液，進行尾靜脈注射STZ或鹽K。在i.v.注射以后，乂寸注射區i或施加壓力以防止出血，然后動物凈皮;改置在具有無菌床上用品的干凈的籠中。除STZ或鹽J^主射以外，在麻醉初期在大鼠頸區皮下植入微型泵。如果研究進行超過4周，則進行第二次植入。基本上，將小面積的頸部切成薄片并用碘溶液徹底清洗，利用解剖刀在皮膚層制造較小的lcm切口并在無菌的第一口將泵插入Sub-Q間隙。然后，當需要時用l-2個外科U形釘閉合該切口。^iu^頸動樂:K導管用于測量血壓并進4亍口服葡萄糖耐量試驗。按照使用無菌技術和儀器的條件，麻醉大鼠被放置在其背上，其中頭向著外^f醫師，并且潤滑^:膏涂于兩眼。沿頸部制造中線切口以暴露左頸總動脈。在頸的背側切面(在此處其被表面化)上皮下袋中利用4屯器解剖法為導管制成隧道。半彎曲4甘用來分離動脈和在動脈后部下面穿過的軟塑料管以暫時阻止血液流入分離區纟或。然后頸外動脈的前部用一才艮4-0縫合絲線進行結扎并通過在纟逢合材料的端部固定一對止血鉗以在動脈上產生輕樣t張力。然后半橫-切外頸動月永，插入0.033或0.040mmO.D.導管，然后4,向主動月永(大約2-3cm深)。導管凈皮系在適當位置，固定于胸月幾以防止導管移動，然后永久結扎外頸動脈的前部并觀察血液的滲漏。在外部，導管凈皮系在頸背并且一根縫合線繞在結周圍，留下約2英寸長的兩端，用于從皮膚下取回。結節的導管縮回在皮膚下以防止#1大鼠4立出。為了測量血壓，將導管連接于壓力傳感器和數據采集系統。為了進4亍血糖耐量試驗，將導管連接于針和注射器以收集血樣。實施例14為了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg,對照組可以給予鹽水載體)來對胰造成化學損壞從而誘導胰島素依賴性糖尿病。注射的體積相當于0.1ml/100g體重。用外科才直入在頸靜脈和頸外動脈中的兩才艮導管，注射劑凈皮輸送進年輕(280-300g)雄性SpragueDawley大鼠的前插管頸靜脈。為了證實糖尿病狀態，從插管采集動物的血樣并測定其血糖。血糖水平超過13mM的動物一皮認為是^唐尿病患者。前才直入導管每天用肝素化鹽水沖洗以<呆持開放。在誘導糖尿病一周后，用本發明的化合物對大鼠進行藥物動力學研究。從皮膚下取回動物身上的導管并針對開放進行試驗。將注射栓連接于19-測規(gauge)IV裝置，注滿0.1%肝素化鹽水，并且針頭被插入導管。試驗化合物是經過頸靜脈導管給予，通過快速濃注或穩定輸注，或通過口腔管飼法(分別為1ml/kg和2ml/kg)。在10個時間點H吏用5-6只動物)，從頸動脈的狹嵴(line)4由取300pi血液并灌注300|nl鹽水以代替血量。在10個時間點來自300gm動物的300pi血液相當于約10%的總血量。如果抽取24小時血樣，則將導管在皮膚水平面處打結并讓動物回到其籠中。然后在24小時在麻醉下通過放血術殺死動物以收集最后的血樣。如果沒有24小時血才羊，則在最后的血液收集時在麻醉下通過》文血術殺死動物。實施例15患有糖尿病的心絞痛患者的運動性能和血紅蛋白AlcCARISA(在穩定型心絞痛中對雷諾嗪的聯合評估)研究在平行、雙盲、12周的研究中，對823位癥狀性慢性心絞痛患者隨機用地爾硫萆、阿替洛爾、或氨氯地平進行治療并加上雷諾。秦750mg每日兩次、1000mg每日兩次、或安慰劑。在基線、以及在波谷和峰值血漿水平治療2、6、以及12周以后，進行改良的布魯其斤3喬車試驗。在本研究中所用的雷諾嗪劑型是示于實施例10中的劑型。在糖尿病(D)和非糖尿病(ND)患者中，在波谷(圖2)和峰值(圖3)處，雷諾。秦類似地延長運動持續時間(ED)。在波谷藥物濃度下750mg劑量的雷諾、秦在患有糖尿病的心絞痛患者中延長運動持續時間29秒而在非糖尿病性心絞痛患者中則延長運動持續時間22秒。在波谷藥物濃度下1000mg劑量的雷諾，秦在患有糖尿病的心絞痛患者中延長運動持續時間34秒而在非糖尿病性心絞痛患者中則延長運動持續時間21秒。在雷i若。秦的情況下到心絞痛的時間增加(圖4)而心絞痛頻率則降低。D與ND患者比較，使用雷諾。秦的改善并不是顯著不同(通過糖尿病相互作用進行治療p值^).26)。不良事件是類似的在使用安慰劑、雷諾。秦750和1000mg的情況下，分別有25%、25%以及34%的D患者至少有一件不良事件，而在ND患者中則為27%、33%、以及32%。在12周時與安慰劑比較，雷諾嗪750和1000mg每日兩次伴隨有HbAlc的平均絕對降^f氐，分別為0.48個百分點和0.70個百分點(p<0.01)(圖5)。在^f吏用^^島素的患者中下降更大(分別為0.8和1.1個百分點)(圖6)。在本研究中糖尿病患者的葡萄糖和甘油三酯值列于表1。表1葡萄糖和甘油三酯值(所有糖尿病患者)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>所有值為平均值土標準平均誤差實施例16在MARISA和CARISA中的碳水化合物和脂類^:雷諾溱(RAN)，部分地抑制脂肪酸氧化(pFOX)的新類型藥物中的一員，在慢性心絞痛患者中，在單獨4吏用(MARISA，N=191)和當加入本底(background)抗心絞痛治療(用阿*#洛爾、地爾石克蓽、或氨氯地平)時(CARISA，N=823)均增加了踏車運動能力。雷諾嗪降低了心絞痛頻率和硝酸甘油消耗。在CARISA和MARISA研究中所用的雷諾嗪劑型是示于實施例10中的劑型。最頻繁地報道的不良事件(頭暈、便秘、以及惡心)通常是輕型的并發生于不到10%的患者中。雷諾。秦在糖尿病患者中的潛在應用是令人關注的，這是因為大約四分之一的心絞痛患者均患有糖尿病。在MARISA和CARISA的情況下，在糖尿病和非糖尿病患者中雷諾。秦的效力和耐受性均是類似的。在CARISA(N=131)的情況下，在沖唐尿病患者中，在12周時與安慰劑比4交，雷i若。秦750和1000mg每曰兩次伴隨有HbAlc的平均絕對降低，分別為0.48個百分點和0.70個百分點(每個p<0.01)。與安慰劑比較，在分別使用750和1000mg每曰兩次(p<0.02和p<0.01)的情況下，在使用月夷島素的患者中下降更大(N=31;0.84和1.05個百分點)。在CARISA的情況下，在4唐尿病患者中雷i若，秦并不影響空腹時的葡萄糖，與胰島素治療無關；在使用安慰劑和雷諾嗪的情況下均報道一次低血糖發作。在開放標記治療12-24月以后，在糖尿病患者中，HbAlc自基線下降1.1個百分點。在CARISA的情況下，在雷諾嗪治療糖尿病患者的最初12個周期間，平均總的和LDL膽固醇分別增加達16和11mg/dL;然而，因為HDL月旦固醇平均增加高達5mg/dL,所以HDL/LDL比率幾乎；殳有變4匕。在結合的MARISA/CARISA糖尿病人群中，在超過3年的開力文標記治療期間，總的和LDL膽固醇自基線下降，而HDL膽固醇則持續增加。權利要求1.一種治療哺乳動物糖尿病的方法，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。2.沖艮據4又利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧4匕抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1、R2、R3、R"以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是曱基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R、乂及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;RU和R^每個獨立地是氫或〗氐級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或、或其異構體。3.根據權利要求2所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌溱乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。4.根據權利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、j氐級烷基、或-C(O)R;其中R是-ORS或-NR91^，其中R9和R1G是氫或低級烷基；或W和R2、W和R4、RS和R6、R"和R8，若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R/和R5、或R^和R7、或R3和R5、或R3和R7，當一起時則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3，而R/2和R13則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR9R1()基團的最大數目為1;及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或國N-CH〈；X1是氫、可選取^代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；化學式n其中:Y是可選耳又代的單環雜芳基；以及Z1和Z^蟲立地是可選取代的1-4個碳原子的亞烷基。5.根據權利要求4所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。6.—種降低哺乳動物HbAlc血漿水平的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。7.根據權利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R3、114以及115每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當R'是曱基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、119以及111()每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-Cf^CH-CI^CH-;或R7和R8—起形成-0-0120-;RH和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。8.根據權利要求7所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾。秦，其命名為N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。9.根據權利要求6所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^，其中R9和R1Q是氫或低級烷基；或Ri和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當一起時則形成橋連基-(CR12111、-，其中n是l、2、或3，而1112和R13則獨立地是氫或低級烷基;但須羰基的最大數目為2;《(0^119111()基團的最大數目為1;及橋連基的最大^t目為1;^匕學式n其中:T是氧、硫、或NR11,其中Rn是氫或低級烷基；V是畫N〈、畫CH〈、或-N畫CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選耳又代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選耳又代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Z1和Z2獨立地是可選取代的具有1-4個碳原子的亞烷基。10.根據權利要求9所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。11.一種降低哺乳動物甘油三酯血漿水平的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。12.才艮據片又利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R1、R2、R3、R"以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假設當Ri是甲基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20;R11和1112每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或好u;或其藥用鹽或酯、或其異構體。13.才艮據4又利要求12所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。14.根據權利要求11所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91110，其中R9和R1G是氫或低級烷基；或化學式II其中--r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3，而1112和R13則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR9R1()基團的最大數目為1;及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；V是畫N〈、-CH<、或-N國CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Z1和Z^蟲立地是可選取代的1-4個^友原子的亞烷基。15.才艮據沖又利要求14所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。16.—種降低哺乳動物葡萄糖血漿水平的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。17.根據權利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中:R1、R2、R3、R"以及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是曱基時，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、RS以及R^每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH:CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R11和R。每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或疏；或其藥用鹽或酯、或其異構體。18.根據權利要求17所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。19.根據權利要求16所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物^f匕學式n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OR"或-NR9111其中R9和R10是氫或低級烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妄的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3,而R"和R13則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NI^R"基團的最大數目為1;及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11，其中R"是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或國N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及Z1和Z^蟲立地是可選取^代的1-4個石灰原子的亞烷基。20.根據權利要求19所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[l,2,4]-噁二唑-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。21.—種降4氐哺乳動物總膽固醇血漿水平的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅4唐尿病患者，包括纟會予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。22.根據權利要求21所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化學式I其中R1、R2、R3、R4以及R5每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當R!是曱基時，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH^CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20畫；RH和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。23.才艮據片又利要求22所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。24.才艮據權利要求21所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物4匕學式n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OR"或-NR9111、其中I^和R"是氫或低級烷基；或r^和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8,若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而R^和R13則獨立地是氬或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR"R"基團的最大數目為1;及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或畫N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及zi和Z"獨立地是可選取^的1-4個石灰原子的亞烷基。25.根據權利要求24所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟曱基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并蓬唑-1，5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消旋混合物、或其異構體。26.—種用于延遲哺乳動物糖尿病性視網膜病發作的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。27.根據權利要求26所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1、R2、R3、R4以及R5每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當Rt是甲基時，W不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、！^以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH-CH-CH:CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或碌"或其藥用鹽或酯、或其異構體。28.根據權利要求27所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。29.根據權利要求26所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及118是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OI^或-NR91^,其中W和R"是氫或低級烷基；或W和R2、W和R4、RS和R6、R"和R8,若和與其連接的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當一起時則形成橋連基-(CR121113)^,其中n是l、2、或3,而R"和R13則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NI^RW基團的最大數目為i;及橋連基的最大數目為i;T是氧、硫、或NR11,其中R"是氫或低級烷基；化學式II其中:V是-N〈、-CH<、或-N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選:又代的單環雜芳基；以及Z1和Z^蟲立:l也是可選耳又^的1-4個石灰原子的亞夂克基。30.根據權利要求29所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[l,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1，5_基羥基)-丙-2-西孚；作為外消旋混合物、或其異構體。31.—種提高哺乳動物HDL膽固醇血漿水平的方法，其中所述哺乳動物是糖尿病、非糖尿病、或前驅糖尿病患者，包括給予對其需要的哺乳動物有效治療量的部分脂肪酸氧化抑制劑。32.根據權利要求31所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式I的化合物化學式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R1、R2、R3、R、V、及RS每個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、囟基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或N-可選取代的烷基酰氨基，假如當W是甲基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、R9以及R"每個獨立地是氫、低級酰基、氨羰基曱基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、鹵基、低級烷硫基、低級烷基亞硫酰基、低級烷基磺酰基、或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形;或R7和R8—起形成-0-CH20畫；RH和R^每個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯、或其異構體。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪乙酰胺，作為外消旋混合物、或其異構體、或其藥用鹽。34.根據權利要求31所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是化學式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級烷基、或-C(O)R;其中R是-OW或-NR91^,其中R9和R1G是氫或低級烷基；或W和r2、R3和r4、R5和r6、r7和R8，若和與其連4妻的碳一起，則是羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7,當一起時則形成橋連基-(CR121113)。其中n是l、2、或3,而1112和R13則獨立地是氫或低級烷基；但須羰基的最大數目為2;-C(0)NR9R1()基團的最大數目為1;及橋連基的最大數目為1;T是氧、硫、或NR11，其中Ru是氫或低級烷基；V是-N〈、-CH<、或隱N-CH〈；X1是氫、可選取代的低級烷基、可選耳又代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環雜芳基；以及乙1和22獨立地是可選取代的1-4個碳原子的亞纟克基。35.一艮據權利要求34所述的方法，其中化學式II的所述部分脂肪酸氧化抑制劑是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-曱基苯并噻唑-1,5-基羥基)-丙-2-醇；作為外消;j走'混合物、或其異構體。36.根據權利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是作為立即釋放劑型給予。37.根據權利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是作為緩釋劑型給予。38.根據權利要求1所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是以具有立即釋放和持續釋放方面的劑型纟合予。39.根據權利要求37所述的方法，其中所述部分脂肪酸氧化抑制劑是雷諾嗪。40.根據權利要求39所述的方法，其中所述緩釋劑型在24小時內4是供的雷i若。秦的血漿水平在550和7500ng基質/ml之間。41.根據權利要求40所述的方法，其中所述緩釋劑型包括42.根據權利要求41所述的方法，其中所述緩釋劑型包括:組分雷諾。秦微晶纖維素(充填劑)甲基丙烯酸共聚物氫氧化鈉羥丙基曱基纖維素硬脂酸鎂重量范圍(％)75組分雷諾。秦-微晶纖維素(充填劑)甲基丙烯酸共聚物氫氧化鈉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂雷諾漆劑型(mg)500全文摘要本發明提供了用于治療糖尿病，降低HbA1c的血漿水平、葡萄糖血漿水平、總膽固醇血漿水平，以及在糖尿病、前驅糖尿病、或非糖尿病哺乳動物中延遲糖尿病性視網膜病的發作同時將不希望的副作用降至最小程度的方法，該方法包括給予諸如雷諾嗪這樣的部分脂肪酸氧化抑制劑。文檔編號A61K45/00GK101658673SQ200910171670公開日2010年3月3日申請日期2003年5月21日優先權日2002年5月21日發明者安德魯·沃爾夫,馬庫斯·耶林申請人:Cv醫藥有限公司