專利名稱：：南五味子軟膠囊制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及南五味子軟膠囊制劑，更具體地說，本發明涉及南五味子有效部位木脂素的軟膠囊制劑的制備方法。
背景技術：
：五味子是木蘭科植物五味子(Schisandrachinensis)和華中五味子(Schisandrasphenanthera)的干燥成熟果實，前者根據中國2000年藥典被收載為五味子，俗稱北五味子，后者收載為南五味子。南五味子和北五味子化學成分相近，均含有揮發油和木質素，臨床藥效也相近。最近的研究證明南五味子中的提取物木質素是治療失眠的有效部位，具有口服治療失眠的作用，能夠改善睡眠的時間和質量、延長正常的睡眠時間(徐麗華等，CN1813900A)。失眠是臨床常見疾病，是睡眠障礙性疾病中最常見的癥狀，隨著社會的發展，人們生存壓力逐漸加大，近年來失眠患者越來越多。據流行病學調査，失眠患者的人群患病率為30%~50%，長期失眠者的嚴重意外事故和外傷發生率明顯較正常人高，嚴重影響人類的健康。目前治療失眠的藥物雖然不少，但存在著不同的缺點西藥需長期服用、易成癮，還有毒副反應或繼發性失效；中藥成本較高，起效較慢、療程較長。因此，研制一種兼具高效與安全的新型治療失眠藥物是社會需要，具有廣闊的社會效益和實用前景。五味子具有鎮靜、安定、強心作用，并有抗氧化作用，能顯著增高血中SOD含量，明顯降低脂質過氧化物、單胺氧化酶，起抗衰老作用。目前臨床上為治療失眠而常用的五味子制劑有五味子糖漿、五味子合劑、北五味子沖劑、五味子片、五味子參芪片等。南五味子的有效部位木脂素提取物為油脂狀半固體，具有特殊氣味，且具有油膩的特點，液體劑型難掩其特殊氣味，加入矯味劑調節口感，仍然不能掩蓋其不適的氣味，而且其使用輔劑多為蔗糖，不適合糖尿病患者使用。如果制成硬膠囊，制粒需要加入大量的輔料，在預實驗中曾加入5倍量的輔料制粒，未能成功。而制備軟膠囊只要加入較少輔料，就可制備出分散性和流動性很好的軟膠囊內容物。所以軟膠囊劑型非常適合于南五味子木質素提取物。
發明內容本發明根據南五味子木質素的性狀特點及現有南五味子相關劑型的不足，提供南五味子軟膠囊制，該制劑性狀良好，性質穩定，囊殼不易老化變硬，柔韌性良好，內容物細膩均一，制劑崩解迅速，溶散后成均一乳濁液，無油膩感。本發明的另一目的是提供南五味子軟膠囊的制備方法，該方法簡單，適于工業化大批量生產。本發明的目的是通過以下措施實現的南五味子軟膠囊制劑，它由囊殼和內容物組成所述內容物的處方中各成份的重量份為南五味子木質素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氫化植物油5-10份，羧甲基纖維素鈉5-10份，水10-15份；所述囊殼的處方中各成份重量百分含量為膠料40-50份、甘油7-16份、增塑劑3-8份、分散劑2-10份、純水40-50份囊殼的增塑劑選用山梨醇、山梨酸甲酯中的一種或兩種的任意混合；所述分散劑選用聚乙二醇。囊殼中還含有0.1-0.5份的遮光劑二氧化鈦。囊殼中還含有0.1-0.5份的著色劑，所述著色劑選用選用碳黑、食用色素、鐵紅、鐵棕中的一種或幾種。南五味子軟膠囊的制備方法，其特征在于包括以下的步驟取處方量囊殼的各成份溶于純水中溶脹，65-75'C恒溫減壓脫氣，至溶液無氣泡，進入軋囊機，制備軟膠囊囊殼；取處方量南五味子木質素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氫化植物油、羧甲基纖維素鈉、水在50-90'C混合溶解，50-90。C過膠體磨，碾磨均勻，制成內容物；將內容物添入軟膠囊生產線的進料斗，同上述囊殼一起用模具壓制成軟膠囊。本發明相比現有技術具有如下優點本發明使得制劑輔料用量大為減少，也降低了患者服藥量和企業生產成本，提高了制劑質量和技術含量。所制得制劑具有諸多優點崩解時限較短，初制成時5分鐘之內可完全溶散，在常規儲存2年后，崩解時限不超過30分鐘；制劑在人工胃液內崩解后形成了均一乳濁液，利于被迅速吸收、快速起效，并能有效防止發生內容物分層、膠囊漏油現象；囊殼柔軟有彈性，常規儲存2年后，依然能保持良好彈性，有效防止了囊殼脫水老化現象。這些特點增加了藥物的新穎性及市場競爭力，最重要的是提高了藥品質量穩定性、安全性及療效可靠性。由于南五味子木脂素脂溶性較強，4(TC以上為流體，室溫下為半固體，如果制成片劑，有效成分溶出緩慢，影響了藥效的及時發揮。如果制成硬膠囊，制粒時需要加入大量的輔料，實驗證明即使加入5倍量的輔料，仍未能制得理想的顆粒。如果制成軟膠囊劑型，有效物質與輔料比例約為l:1即可得到性狀良好的制劑，不但性質穩定，而且服藥量大為減少。藥物臨床用量木質素提取物300mg/天。硬膠囊木質素提取物150mg/粒，輔料750mg/粒，2粒/日，總服用量1800mg/日。本發明的軟膠囊木質素提取物150mg/粒，輔料150mg/粒，2粒/日，總服用量600mg/日。可見服藥量大為減少。具體實施例方式南五味子軟膠囊內容物制備工藝研究一、囊殼制備工藝研究根據文獻報道，軟膠囊囊殼主要成分是明膠、增塑劑、附加劑、水，目前存在的主要問題是崩解時間較長，儲存一段時間后容易發生囊殼老化、崩解延遲等現象。極大影響了制劑的性狀、質量甚至療效。所以對囊殼處方的研究過程中，著重關注囊殼的脫水老化和崩解時限問題。試驗研究時，根據理論和經驗，選擇甘油、聚乙二醇600、山梨醇三種輔料進行比較，加水為明膠重量的l倍左右為適且量，檢測IO日內囊皮的軟硬變化和有無裂紋出現，并檢測IO天后囊皮中的水分。實施例1明膠500g，甘油160g，水500g，溶脹，7(TC恒溫減壓脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，待不粘手后輕輕揭下，25。C室溫、70%相對濕度懸掛，連續觀察10天，結果從第6天開始變硬，10天后水分含量8.1%，有少量裂紋。實施例2明膠500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，水500g，溶脹，7(TC恒溫減壓脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，待不粘手后輕輕揭下，25'C室溫、70%相對濕度懸掛，連續觀察10天，結果IO之內保持囊皮柔軟，10天后水分含量9.2%，偶見裂紋。實施例3明膠500g，甘油160g,聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水500g，溶脹，在7(TC恒溫，0.6Kpa下減壓脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，待不粘手后輕輕揭下，25"室溫、70%相對濕度懸掛，連續觀察10天，結果10之內保持囊皮柔軟，10天后水分含量9.8%，沒有裂紋。根據實施例1-3的結果比較分析，選擇實施例3中聚乙二醇600、山梨醇二種輔料的重量配比對加水量進行的合理化研究。處方中增塑劑和分散劑的增加是必須的，缺少該成份，會影響產品的品質。實施例4明膠500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水500g，溶脹，7(TC恒溫減壓(0.6Kpa)脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，在溫度22-25。C，濕度40%±5%的條件下進行干燥，結果，減壓脫氣后的膠液粘稠度較好，容易鋪展制膜，干燥時間為2分30秒。實施例5明膠500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水750g，溶脹，70'C恒溫減壓(0.6Kpa)脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，在溫度22-25'C，濕度40%±5%的條件下進行干燥，結果，減壓脫氣后的膠液粘稠度較好，容易鋪展制膜，但干燥時間為4分20秒，而且干燥后的膠皮偏軟、偏嫩，彈性不好。(原因是由于純水的加入量太多，影響產品品質)實施例6明膠500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水350g，溶脹，7(TC恒溫減壓(0.6Kpa)脫氣，至明膠溶液無氣泡，將明膠溶液手工平鋪在光滑的玻璃板上，在溫度22-25。C，濕度40%±5%的條件下進行干燥，結果，減壓脫氣后的膠液比較粘稠，流動性較差，不易鋪展制膜，其鋪成的膜厚度不均，干燥時間為2分鐘，干燥后的膠皮韌性明顯增強，但彈性欠佳，且手感較硬。(原因是由于純水的加入量太少，影響產品品質)實施例7<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>按上表中囊殼的處方量進行配比，并按同上方法制備，均可得到囊皮柔軟，實驗結果無有裂紋的不合格產品。二、內容物制備工藝研究根據文獻資料報道，軟膠囊內容物的處方內容主要包括分散劑、助懸劑等。發明人經過對南五味子軟膠囊內容物的處方配比的潛心研究，結果表明，適當比例的分散劑、助懸劑、水與南五味子木質素提取物可以形成均一物質，可有效防止內容物發生分層現象，并且內容物中比例較大的水分，能補充囊殼表面的水分損失，有效防止囊殼老化變硬，保持囊殼良好柔韌性，保證成品性狀及質量。經研究最終確定內容物處方為南五味子木質素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氫化植物油5-10份，羧甲基纖維素鈉5-10份，水10-15份。內容物配制實施例8取處方量南五味子木質素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氫化植物油、羧甲基纖維素鈉純、水在50-9(TC混合溶解。50-卯'C過膠體磨，碾磨均勻。所得內容物穩定性好，能在50'C以上時呈流動性很好的流體，2(TC時成均一性很好的半固體，并且穩定時間較長，不易分層，迅速崩解溶散成乳濁液。實施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按上表內容物的處方量進行配合，并按本發明方法制備，均可得到穩定性好，流動性好的內容物。三、制劑工藝研究實施例10按實施例7中囊殼各處方量配料，依次取明膠、水、甘油、聚乙二醇600、山梨醇(也可再加入二氧化鈦和著色劑)，溶脹，7(TC恒溫減壓(0.6Kpa)脫氣，至明膠溶液無氣泡，進入軋囊機，制備囊皮。按實施例9取內容物各處方量配料，取南五味子木質素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氫化植物油、羧甲基纖維素鈉、水在50-90。C混合溶解。50-9(TC過膠體磨，碾磨均勻。制成內容物。進入軋囊機進料斗，進料口溫度5(TC，灌裝5號軟膠囊，石油醚洗滌灌裝好的軟膠囊，置轉藍于2(TC室溫(相對濕度40%)干燥24小時，吹干軟膠囊，分裝，滅菌，制成南五味子軟膠囊。四、制劑質量研究將實施例10中所制得的軟膠囊與市售的3種軟膠囊進行囊殼彈性、崩解時限進行比較研究，驗證南五味子軟膠囊是否具有理論上的優越性，根據藥典方法進行測試。由于所購買的3個已上市品種的生產日期不同，所以選擇購買距生產日期不足6個月的品種，在距生產日期6個月，分別進行測試，南五味子軟膠囊也要在相同條件下放置6個月后進行測試。距生產日期6個月時:南五味子軟膠囊六味地黃軟膠囊蛇膽川貝軟膠囊四季三黃軟膠囊手感柔軟，彈性好較柔軟，有彈性硬，無彈性柔軟，彈性好崩解時限9分12秒11分06秒11分55秒22分17秒南五味子軟膠囊生產后第3天，囊殼柔軟，指尖施壓，彈性和韌性很好，崩解時限在5分鐘以內。權利要求1、南五味子軟膠囊制劑，它由囊殼和內容物組成，其特征是所述內容物的處方中各成份的重量份為南五味子木質素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氫化植物油5-10份，羧甲基纖維素鈉5-10份，水10-15份；所述囊殼的處方中各成份重量百分含量為膠料40-50份、甘油7-16份、增塑劑3-8份、分散劑2-10份、純水40-50份。2、根據權利要求1所述的南五味子軟膠囊制劑，其特征是所述囊殼的增塑劑選用山梨醇、山梨酸甲酯中的一種或兩種的任意混合；所述分散劑選用聚乙二醇。3、根據權利要求l所述的南五味子軟膠囊制劑，其特征是囊殼中還含有0.1-0.5份的遮光劑二氧化鈦。4、根據權利要求1所述的南五味子軟膠囊制劑，其特征是囊殼中還含有0.1-0.5份的著色劑，所述著色劑選用選用碳黑、食用色素、鐵紅、鐵棕中的一種或幾種。5、如權利要求l、2、3或4所述的南五味子軟膠囊的制備方法，其特征在于包括以下的步驟取處方量囊殼的各成份溶于純水中溶脹，65-75t:恒溫減壓脫氣，至溶液無氣泡，進入軋囊機，制備軟膠囊囊殼；取處方量南五味子木質素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氫化植物油、羧甲基纖維素鈉、水在50-90。C混合溶解，50-90。C過膠體磨，碾磨均勻，制成內容物；將內容物添入軟膠囊生產線的進料斗，同上述囊殼一起用模具壓制成軟膠囊。全文摘要本發明公開了一種以南五味子有效部位提取物為主要原料的南五味子軟膠囊制劑及其制備方法。該制劑中內容物的處方中各成份的重量份為南五味子木質素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氫化植物油5-10份，羧甲基纖維素鈉5-10份，水10-15份；所述囊殼的處方中各成份重量百分含量為膠料40-50份、甘油7-16份、增塑劑3-8份、分散劑2-10份、純水40-50份。這一發明將南五味子中治療失眠的有效部位總木質素提取物首創制成軟膠囊劑型，使得輔料用量大為減少，也降低了服藥量和生產成本，提高了制劑質量。該制劑提高了藥品質量穩定性、安全性及療效可靠性。文檔編號A61K36/57GK101623327SQ20091018405公開日2010年1月13日申請日期2009年8月12日優先權日2009年8月12日發明者軍嚴,張朝波,燕柳,謝福明申請人:南京海陵中藥制藥工藝技術研究有限公司;揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司