一種治療痤瘡的軟膏藥物及生產方法

專利名稱：一種治療痤瘡的軟膏藥物及生產方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工技術領域，涉及一種治療各種原因誘發的痤瘡的軟膏劑，特 別涉及一種含有紅霉素、甲硝唑、維生素B6藥物組合的治療痤瘡的軟膏劑。
背景技術：
痤瘡又稱青春痘，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、發炎所引發的一種皮膚病。青春期 時，體內的荷爾蒙會剌激毛發生長，促進皮脂腺分泌更多油脂，毛發和皮脂腺因此堆積許多 物質，使油脂和細菌附著，引發皮膚紅腫的反應。痤瘡(青春痘)的病因是主要由厭氧性痤 瘡丙酸桿菌感染引起，是多因素的疾病。由于人體內分泌雄激素水平增高，促使皮脂分泌活 躍、增多，導致毛囊皮脂腺開口被阻塞是發病機制中的重要因素，毛囊口堵塞是本病的重要 誘因。同時由于皮脂腺管過度角質化等因素也可導致。在治療上，主要是內服抗生素藥物， 以抗菌消炎為主。

發明內容
本發明的目的是提供一種治療痤瘡的軟膏藥物，對于治療各種原因誘發的痤瘡有 很好療效。 采用的技術方案是 —種治療痤瘡的軟膏藥物，是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B6 4-5g 加油相基質和水相基質制備成。其中油相基質硬質酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、 液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙 醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5-2g和硬質醇0-50g組成。 —種治療痤瘡的軟膏藥物的制備方法，是取油相基質由硬質酸120-200g、單硬脂 酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g放入容器內，加熱至50-6(TC備用。另 將水相基質蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5_2g和 硬質醇0-50g放入另一容器內混合加熱至50-6(TC使之全熔，再將上述制備好的油相基質 緩慢加入到水相基質中，不斷攪拌至冷，制備成基質膏體。取甲硝唑128-160g放入基質膏 體內，不斷攪拌與基質膏體混合均勻，再放入紅霉素12-15g繼續攪拌使其分散至基質膏體 中，另取維生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸餾水中后與上述膏體混勻即得。
甲硝唑具廣譜抗厭氧菌作用，對缺氧情況下生長的細胞和厭氧微生物起殺滅作 用，它在人體中還原時生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用，抑制細菌的脫氧核糖核酸的合 成，從而干擾細菌的生長、繁殖，最終導致細胞死亡。臨床主要用于預防和治療厭氧菌引起 的感染，如皮膚軟組織的感染等； 紅霉素抗菌譜與青霉素近似，對革蘭陽性菌，如葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈 球菌、肺炎鏈球菌、糞鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用。對革蘭陰性 菌，如淋球菌、螺旋桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、軍團菌、以及流感嗜血桿菌、擬桿菌也有相 當的抑制作用。此外，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用； 維生素Be在紅細胞內為磷酸吡多醛，后者作為機體不可缺乏的輔酶，可參與氨基 酸，碳水化合物及脂肪的正常代謝。此外還參與色氨酸將煙酸轉化為5-羥色胺的反應。并 可剌激白細胞的生長，是形成血紅蛋白所需要的物質。 本發明按照國家新藥審批管理辦法進行了臨床前藥學研究，證明對痤瘡有顯著的 療效，并且無明顯毒副作用。
具體實施方式

實施例一 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、蓖麻油、 甘油、三乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、蓖麻油、作為油相基質； 甘油、三乙醇胺、蒸餾水作為水相基質，油相基質和水相基質制成基質膏體。紅霉素、維生素 Be、甲硝唑均勻分散在基質膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質即硬脂酸12g，單 硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，蓖麻油20g置適當干燥容器內，加熱至50-6(TC使之全熔； 另將水相基質即蒸餾水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50-60°C ;將油相基質緩 緩加入到水相基質中，不斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質膏體中，不斷攪拌與基質混 勻，再取紅霉素1. 5克加入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶 于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實施例二 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士 林、甘油、三乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林作為油相基 質；甘油、三乙醇胺、蒸餾水作為水相基質，油相基質和水相基質制成基質膏體。紅霉素、維 生素Be、甲硝唑均勻分散在基質膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質即硬脂酸12g， 單硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，白凡士林20g置適當干燥容器內，加熱至50-6(TC使之全 熔；另將水相基質即蒸餾水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50_6(TC ;將油相基 質緩緩加入到水相基質中，不斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質膏體中，不斷攪拌與基 質混勻，再取紅霉素l. 5克加入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素Be0. 5g 溶于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實施例三 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士 林、甘油、十二烷基硫酸鈉、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、作 為油相基質；甘油、十二烷基硫酸鈉、蒸餾水作為水相基質，油相基質和水相基質制成基質 膏體。紅霉素、維生素Be、甲硝唑均勻分散在基質膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相 基質即硬脂酸12g，單硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，白凡士林20g置適當干燥容器內，加 熱至50-6(TC使之全熔；另將水相基質即十二烷基硫酸鈉0. 2g蒸餾水45g、甘油10g、三乙 醇胺1. 5ml混合加熱至50-60°C ;將油相基質緩緩加入到水相基質中，不斷攪拌至冷凝；取 甲硝唑16g加入基質膏體中，不斷攪拌與基質混勻，再取紅霉素1. 5克加入膏體中不斷攪拌 使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實施例四
—種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、液體石蠟、硬脂醇、吐溫-80、甘油、三 乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、硬脂醇、液體石蠟作為油相基質；吐溫-80、甘油、三乙醇胺、 蒸餾水作為水相基質，油相基質和水相基質制成基質膏體。紅霉素、維生素B6、甲硝唑均勻 分散在基質膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質即硬脂酸12g，硬脂醇5g，液體石 蠟20g，置適當干燥容器內，加熱至50-60°C使之全熔；另將水相基質即吐溫_8020g、蒸餾水 45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50-6(TC;將油相基質緩緩加入到水相基質中，不 斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質膏體中，不斷攪拌與基質混勻，再取紅霉素1. 5克加 入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶于5ml蒸餾水后將其與膏 體混勻即得。
實施例五
—.皮膚過敏性試驗方法 取健康白色豚鼠30只，體重在250 300g，雌雄各半，用10%硫化鈉將豚鼠背部 兩側對稱脫毛，去毛3 X 3cm2。脫毛24小時后，將豚鼠按體重性別隨機分成三組，每組10只。
第一組取治療痤瘡軟膏劑2g涂敷在豚鼠左側脫毛區，并以無剌激膠布固定封閉， 持續6小時；第二組給基質對照組；第三組陽性對照組，陽性致敏物用2、4_ 二硝基氯代苯 配成1%的致敏濃度和0. 1%激發濃度(用70%酒精配制)。連續7天同樣方法重復。于 末次給藥后即刻觀察，并于24、48、72小時再觀察有無過敏反應的情況。
結論治療痤瘡軟膏劑外用對豚鼠無皮膚過敏反應。
二.皮膚剌激性試驗方法 取12只成年健康大耳白家兔，雌雄各半，體重2kg左右。將家兔腹部用10%硫化 鈉脫毛，脫毛面積大約150cn^，將大耳白家兔隨機分為3組，即完整皮膚組、破損皮膚組、基 質組，每組4只。破損皮膚的制作采用砂紙磨損，并作"#"字形切口 (以滲血為度)。
去毛后，完整皮膚組、破損皮膚組動物腹部分別涂敷治療痤瘡軟膏劑2g/kg，對照 組涂敷基質對照，并用無剌激膠布加以固定，涂藥后24小時去除藥物，清洗干凈，觀察動物 的一般狀態、行為、體征及局部皮膚有無紅斑和水腫、脫屑、結痂等反應，并觀察是否有色素 沉著、出血點及皮膚粗糙或菲薄等情況。然后連續涂敷7天，每天時間為8小時，每天同上 觀察皮膚反應。停藥后再觀察一周。觀察結束后取涂敷部位的局部組織進行組織病理學檢 查。 動物給藥后的一般狀態、行為、特征、體重等均正常，體重與基質組比較無顯著性 差異。治療痤瘡軟膏劑對家兔完整皮膚未發現紅斑和水腫反應，對家兔破損皮膚也未發現 明顯的紅斑和水腫反應。 動物給藥后的組織病理學檢查表明，動物皮膚涂敷給藥后，其涂敷部位的局部組 織的病理學檢查無異常變化。 結論治療痤瘡軟膏劑對家兔的完整和破損皮膚均無剌激作用。
三.急性毒性試驗方法 將18只家兔隨機分為3組，即基質組、完整皮膚的治療痤瘡軟膏劑組及破損皮膚 的治療痤瘡軟膏劑組。每組6只，雌雄各半。 用10%硫化鈉給家兔背部脫毛，去毛面積約150cm2。破損皮膚的制作采用消毒鐵 銼劃破(以滲血為度)，去毛后將受試藥治療痤瘡軟膏劑2g/kg涂敷于脫毛區并用無剌激性
5膠布加以固定，每只動物分籠飼養，給藥24小時后1、24、48、72小時至第七日，每日觀察并
記錄動物的體重、皮毛、光澤、飲食、眼和粘膜的變化，呼吸中樞、神經系統、四肢活動和死亡
情況，并于七日后處死家兔，解剖觀察其心、肝、脾、肺、腎等臟器的變化。 治療痤瘡軟膏劑對完整皮膚家兔和破損皮膚家兔的行為、活動、飲食、皮毛光澤、
呼吸中樞、神經系統和體重無任何不良影響，無一家兔死亡。七日后處死家兔，解剖觀察其
心、肝、脾、肺、腎等主要臟器未見異常。 結論治療痤瘡軟膏劑在完整或破損皮膚上對家兔均未引起急性毒性反應。
四.質量標準研究 分別對軟膏劑中甲硝唑、紅霉素、維生素B6三種藥物成分，采用高效液相色譜法進 行測定。 1.甲硝唑、維生素B6的含量測定 系統適用性試驗色譜柱0DS柱(直徑4. 6mm，長度不小于150mm，粒度5 y m);流 動相甲醇_水(10 : 90);流速1. Oml/min ;柱溫25。C ;檢測波長277nm、291nm。
供試品溶液制備取軟膏1. 2g，精密稱定，置錐形瓶中，精密加入70%甲醇溶液 25ml，在70-8(TC水浴上加熱，使之溶解，搖勻。于冰箱(_4°C )放置兩小時后迅速過濾，取 續濾液放置室溫；精密吸取lml置10ml量瓶中，用70%甲醇稀釋至刻度，作為供試品溶液。
對照品溶液制備取甲硝唑對照品、維生素B6對照品適量，配制成每lml中含甲硝 唑、維生素B6各0. lmg的溶液，作為混合對照品溶液。 測定法分別精密吸取供試品溶液和混合對照品溶液各10ul，進行測定。在該色
譜條件下，待測組分色譜峰與陰性液色譜峰完全分離，陰性液無干擾，測定方法的重復性、
精密度、穩定性良好。 2.紅霉素的含量測定 系統適用性試驗色譜柱ODS柱(直徑4. 6mm，長度不小于150mm，粒度5 y m);流 動相0. lmol/L磷酸二氫銨(三乙胺調節pH = 6. 5)-甲醇(80 : 20);流速1. Oml/min ; 柱溫25。C ;檢測波長215nm。 供試品溶液制備取軟膏5g，精密稱定，分液漏斗中，加入石油醚溶液80ml，緩緩 振搖，使基質溶解，用磷酸緩沖液(pH = 6. 0)提取4次，每次25ml，合并提取液，置100ml量 瓶中，用磷酸鹽緩沖液(PH= 7. 0)稀釋至刻度，作為供試品溶液。 對照品溶液制備取紅霉素對照品適量，制成每lml含紅霉素0. 65mg的溶液，作為 對照品溶液。 測定法分別精密吸取供試品溶液和混合對照品溶液各10ul，進行測定。在該色
譜條件下，待測組分色譜峰與陰性液色譜峰完全分離，陰性液無干擾，測定方法的重復性、
精密度、穩定性良好。 五.臨床有效率研究 經過臨床實驗研究，有效率為95%以上。
權利要求
一種治療痤瘡的軟膏藥物，其特征是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B6 4-5g加油相基質和水相基質混合制備成，其中油相基質由硬質酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1.5-2g和硬質醇0-50g組成。
2. —種治療痤瘡的軟膏藥物的制備方法，其特征是取油相基質由硬質酸120-200g、單 硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g放入容器內，加熱至50-60°C備用， 另將水相基質蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5-2g 和硬質醇0-50g放入另一容器內混合加熱至50-6(TC使之全熔，再將上述制備好的油相基 質緩慢加入到水相基質中，不斷攪拌至冷，制備成基質膏體，取甲硝唑128-160g放入基質 膏體內，不斷攪拌與基質膏體混合均勻，再放入紅霉素12-15g繼續攪拌使其分散至基質膏 體中，另取維生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸餾水中后與上述膏體混勻即得。
全文摘要
一種治療痤瘡的軟膏藥物，是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B64-5g加油相基質和水相基質混合制備成。其中油相基質由硬質酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1.5-2g和硬質醇0-50g組成。甲硝唑具廣譜抗厭氧菌作用，它在人體中還原時生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用；紅霉素抗菌譜與青霉素近似；維生素B6在紅細胞內為磷酸吡多醛，后者作為機體不可缺乏的輔酶，可參與氨基酸，碳水化合物及脂肪的正常代謝。此外還參與色氨酸將煙酸轉化為5-羥色胺的反應。并可刺激白細胞的生長，是形成血紅蛋白所需要的物質。
文檔編號A61K9/06GK101732335SQ20091022057
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月8日 優先權日2009年12月8日
發明者劉威, 張振秋, 李峰, 王海波, 鄧雪男 申請人:遼寧中醫藥大學