親脂性物質溶液，特別是藥物溶液的制作方法

專利名稱：親脂性物質溶液，特別是藥物溶液的制作方法
親脂性物質溶液，特別是藥物溶液本發明的主題特別是用于親脂性的、難溶于水的物質的藥物制劑，優選可以在人體或動物體的表面或內部、局部或全身性地使用的藥物。在此，經胃腸外和口服的用途是可行的。所述系統特別適合局部的施用，特別是在眼部。對于許多疾病已經存在高效的活性成分。但是，通常這些物質都十分親脂并因此水溶性差。低溶解度的這種特性可以依據歐洲藥典通過在制備一個重量份數的物質的溶液時所需的溶劑的重量份數進行定義(歐洲藥典5. 0/1. 04. 00. 00)。與此相關地區分為-難溶每份物質需要100至1000份的溶劑-很難溶每份物質需要1000至10000份的溶劑-基本上不溶每份物質需要超過10000份的溶劑。已知針對難溶的、親脂性藥用活性成分的增溶和給藥具有大量的建議。因此有用于制備口服給藥的相關活性成分的穩定溶液的建議，其中通過應用經選擇的溶劑系統和通過添加溶劑，所述活性物質應當在溶液中維持穩定。對此的實例有DE 4003844A1, EP 0488181A1, EP 0650730A1, WO 95/29677A1和 WO 99/08684A2。DE 4003844A1特別涉及避免乙醇用于制備包含環孢素作為活性成分的液體藥用組合物。EP 0488181A1,EP 0650730A1及WO 95/29677A1涉及特別為某些活性成分如硝苯地平、雷帕霉素或喜樹堿定制的溶劑系統。根據WO 95Λ9677Α1所獲得的穩定溶液也可以經腸胃外注射。在此所描述的溶劑系統可以尤其包含聚乙二醇作為共溶劑或助溶劑。目的是為了維持活性成分在溶液中的穩定，活性成分在施用部位析出不是預期的。在DE 69402022T2中描述了不經腸胃施用的活性成分的經穩定的藥物溶液，其經歷由羧化作用催化的降解。為了增溶，建議使用由溶劑和非離子型增溶劑組成的混合物，其中可以使用聚乙二醇作為溶劑。通過所述增溶劑將確保獲得穩定的溶液，活性成分的析出是不期望的。US 4，000, 263描述了用于治療痤瘡的能貯存的液體藥劑，其中紅霉素作為活性成分存在于由丙二醇、乙醇和月桂醇的乙氧基化醚組成的混合溶劑中。將該溶液涂抹在治療部位，其中所述活性成分在易揮發組分蒸發后留存于該部位。WO 2006/133510A1涉及用于經腸胃外給藥的多西他賽或其藥用活性鹽的配制劑。 在此同樣選擇所使用的混合溶劑及其添加劑以使得所述活性成分在溶液中保持穩定。析出是不期望的。WO 2008/101344A1涉及一種組合物，其包含已溶解的親脂性生物活性化合物，特別如輔酶Q10。所述組合物可以應用于醫藥、化妝品或食品用途。所述活性成分與非離子型乳化劑混合并熔化，且將所述熔體攪拌入水中形成清澈溶液。聚乙二醇在此作為穩定劑用于凍干法，而不是作為溶劑使用。親脂性的問題在于，難溶至基本上不溶解的物質在治療領域內，以溶解的形式在施用部位的活性物質低利用度。這具有突出的重要性，因為通常僅在含水的生物環境中經溶解的物質才能夠到達其目標結構，例如細胞表面的受體。此外，還出現關于難溶物質跨過生物屏障如口服施藥后的腸壁或眼部施藥時的角膜的運輸問題，因為通常僅有已溶解的物質能夠擴散通過細胞和組織，且形成低濃度的小梯度和由此吸引產生微物質流。避免上述問題的一個基本前提是，所述物質以適合的藥物劑型如此施用于施藥部位，使得其在該部位盡可能的均質，即，均勻分布地存在。由此確保，在溶解度的范圍內迅速和持久地獲得盡可能的高濃度。為了實現這一目的，專業人士熟知大量的方法。最簡單地策略是活性成分溶解于油，例如在許多植物油中存在的或者作為中性油以商品名Miglyol熟知的液體甘油三酯。 盡管這樣的溶液可以在眼部也可以經腸胃外(即例如以注射的方式)使用，但是其具有的缺點，其向含水環境中僅釋放不多的藥物。此外，在施用部位可能出現與組織的相容性問題。所述油性溶液的施用通常伴隨著炎癥反應。在眼部的應用范圍內，通過黏液形成會部分造成對視力的損害，其歸因于，所述的油與淚液不能混合。此外，在眼睛的停留時間也是不夠的。為了改善藥物的利用度，提供專門應用于眼部的，使用從藥典的意義來說的藥膏 (歐洲藥典5. 0，用于皮膚用途的半固體配方5. 0/0123及用于眼部用途的的半固體配方 5. 0/1163)。雖然其在眼睛的停留時間延長了，但是其無菌制備則要求規模化的無菌生產過程，這使得成本相對于可以無菌過濾的溶液大大增加。而且，這種配方伴隨著很差的患者依從性，因為患者必須忍受異物感和通過黏液形成造成的實質性暫時視覺障礙。此外，這種系統的經胃腸外的施用常常會因為該系統的粘度而失敗，其通過被套管所阻止。“增溶劑”嘗試通過由增溶劑包圍所述物質的方法，避免親脂性載體如油或者還有部分用于親脂性物質的軟膏的應用。通過這種聚集物在此產生的親水性表面，改善所述溶解性差的物質在水中的溶解度。環糊精和表面活性物質，所謂的表面活性劑(Tenside)，提供了例如改善溶解度的可能性。但是，由此最終得到在眼部具有很短的停留時間的溶液，及從而低的吸收率。膠狀的載系統統是另外一種獲得可用活性成分水平的嘗試。但是膠束配制劑具有太低的貯存穩定性和耐久性，脂質體的配方在研制和制備時是十分昂貴的。這兩種變體方案，如果可以僅有條件地能夠無菌過濾，而其它滅菌方法如高壓滅菌或輻射滅菌將對藥物產生高負擔，其在此也使得昂貴的無菌制備不可避免。親脂性藥物的懸浮液或納米懸浮液通過其引起的藥物在施用部位“精細的”和均質的分布提供了符合上述施用要求的可能性。然而，相比之下這是一種極其復雜的制備。特別是在懸浮液時，低儲存穩定性歸因于聚集結塊或析出，其必須花費大量的精力來盡可能長地抑制。迄今最有前景的用于包裝和應用親脂性藥物的可能性是乳液。Restasis 是早已在美國上市的眼藥水制劑，其在每天多次的施用下提供了有效的活性成分水平。但是在此也存在高的生產和研制成本，以及在水的存在下該系統的耐久性和穩定性不足的問題。另外的缺點還有，患者必須自己為制劑(例如Restasis 的情況下)的施用做準備并且重新分散乳液，從而所述治療效果依賴于患者的正確準備和使用。因此值得期望的是一種配制劑，其溶解親脂性物質，但是并不歸因于油性的溶劑， 其與水也不能混合。施用后所述系統應該與水在施用部位是可以混合的，其完全和在局部均勻地釋放藥物。此外，該系統應當是生產價格低廉的，其例如作為溶液通過過濾便可以是無菌的。這種系統可以確保治療中較好的使用舒適度，因為其不僅通過注射經腸胃外或者通過沒有黏液形成的滴入在眼部簡單而且對于機體可良好耐受地施用。關于藥物在施用部位的均勻分布，具有小于10 μ m大小的親脂性物質的納米顆粒懸浮液可以達到上述的要求。通過其較大的表面積，納米顆粒導致較高的溶解速度并因此改善施用物質的生物利用度。除此之外，納米懸浮液還具有嚴重的缺點。其在制備中成本過高，所述方法使得研制和生產這樣的系統相當昂貴，且穩定性由于例如聚集傾向和粒徑增長的原因受到限制。因此本發明的目的是提供一種經改善的系統，其滿足上述的要求，用此可以使親脂性物質在人體或動物體的表面或內部的生物利用度得到提高和更容易，并且其以簡單、 經濟的方式，例如借助于無菌過濾獲得。根據本發明此目的可通過一種溶液實現，其包含至少一種與水可混合的、生物相容的溶劑和至少一種溶于其中的親脂性物質，其中所述溶液在與人或動物的機體表面或內部的含水體液接觸時形成納米懸浮液，在該納米懸浮液中至少存在一種以納米顆粒的形式懸浮的親脂性物質。本發明歸因于納米懸浮液的優點，即，十分精細分散的顆粒，但是這是與前述的缺點無關的，納米懸浮液是內在固有的。根據本發明的溶液因此極其適合親脂性物質對人或動物的給藥。所述給藥可以是口服的、經胃腸外的或局部的。尤其是根據本發明的溶液特別適合經胃腸外的施用和親脂性物質在眼部的施用。本發明基于的原則，具有親脂性物質的溶液在與水接觸時在形成定義的納米結構的情況下釋放已溶解的物質，該結構通過其很大的表面和均勻的分布為難溶于水的活性成分提供了改善的配方條件。為此，將具有與水可混合的溶劑的親脂性物質加工成為一種典型的，即，特別是分子分散的、穩定的溶液。所述親脂性物質的懸浮液僅在施用此溶液時在施用部位自發形成， 通過作為所謂的抗溶劑(Antisolvens)起作用的水吸收混合物(也可以說是脫除溶劑)。 根據本發明的溶液可以應用于任何地方，那些存在含水的液體的部位。這涉及到含有足量水的人類或動物的機體。例如施用于眼部時，活性成分的原位析出將通過與淚液的接觸引發。使用本發明因此可能的是，親脂性物質作為溶液施用，而不會使用“油性”的溶劑或其他親脂性溶劑如甘油三酯或膽固醇。這些油性的或親脂性的溶劑涉及與本發明所使用的溶劑相反的、與水不可混的溶劑，其與水混合時形成乳濁液，即，一種兩相系統。根據本發明使用與水可混合的溶劑，并且特別是與水形成勻質的系統。適合用于本發明的溶劑可以完全溶解親脂性物質，以致于形成典型的溶液。優選所述溶劑應當是生理相容且無毒的。特別優選它應當是透明的。它應當是液體并優選具有接近或低于體溫約37°C的熔點。
適合的溶劑實例為，例如聚乙二醇(PEG)和其衍生物，如烷基醚，以及甘油、丙二醇、二甲基亞砜(DMSO)、N-乙烯基吡咯烷酮及例如在WO 95/27481A1所描述的用于制備延遲釋放活性成分的液態聚合物溶液的溶劑。其也可以使用由兩種或更多這些溶劑的混合物。特別優選的是聚乙二醇、丙二醇和N-乙烯基吡咯烷酮。適合作為溶劑的聚乙二醇或其衍生物特別具有50至100. 000道爾頓，優選100至 1. 000道爾頓和特別優選200至600道爾頓范圍內的摩爾質量。特別優選的是具有摩爾質量的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇在體溫約37°C的范圍內以液體形式存在。聚乙二醇衍生物的實例為其單乙醚和二乙醚。所述較高分子量的固體聚乙二醇可以使用于例如與液體的聚乙二醇或其他液體溶劑的混合物中。本發明原則上適合于所有的親脂性物質，如特別是親脂的藥用活性成分如藥物。 其因而可以成功地施用親脂性、難溶于水至基本上不溶于水的物質。本發明還特別適合很難溶于水至基本上不溶于水的活性成分。對此的實例是物質如環孢素A、布地奈德、倍氯米松、曲安奈德、地塞米松、二丙酸氟替卡松。根據本發明含有溶解物質的溶液一旦與水接觸，則發生相互作用，其中所述溶劑與水混合，并且由此而造成對于該物質的溶解度降低，而導致親脂性物質最小的固體微粒的析出。所述固體微粒，即，納米顆粒普遍具有至ΙΟμπι范圍內的大小。優選顆粒具有至 1 μ m范圍內的大小和特別優選顆粒具有小于1 μ m的大小。具有盡可能小的粒徑的顆粒特別適合根據本發明的用途。因此例如可以使用具有幾納米例如至Inm大小的顆粒。所獲得的顆粒可以具有不規則的表面和形狀。所述的大小因此指的是顆粒的主軸，即，具有最大延展的軸。所述納米顆粒在懸浮液中的存在及其測定可以借助已知的方法進行，例如利用激光衍射法和光子相關光譜法。根據本發明的溶液及納米顆粒的特性可以依據實際用途的不同需求以多種方式進行變化或調整。此處，可以使用制劑師已知的用于液體藥物配制劑的原則和措施。因此將納米顆粒從溶液中析出可以通過引入一種或多種表面活性劑(表面活性的物質)來控制。優選在本發明使用生理相容的表面活性劑。對此的實例為十六醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉(Natriumcetylstearylsulfat)、單硬脂酸甘油酯和脫水山梨醇脂肪酸酯。特別優選使用的表面活性劑，如其在人和動物機體的生理環境中存在的，例如卵磷脂、膽固醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酰乙醇胺。為此，溶劑的溶液特性還可以通過添加助溶劑而變化，其中隨著不同的組合可以實現粒徑的改變。還可以使用親兩性的磷脂例如二庚酰基甘油磷酸膽堿(DHGPC)，它是一種生理上不存在的、也可以起到助溶劑作用的磷脂酰膽堿。一種控制粒徑的可能性在于，所述顆粒的增長通過含有溶于其中的溶解物質的根據本發明的溶液的物理化學特性來影響。這樣的一種特性是粘度。通過增加系統的粘度可以實現限制擴散的顆粒聚集。同時產生分形結構，即，具有高度表面不規則性的微粒，其因而具有特別大的表面積的優點。為了提高粘度，根據本發明的溶液可以例如使用增粘劑，其用于經腸胃外施藥是制劑師熟知的。此處的實例是增加粘度的聚合物以及聚乙二醇、纖維素醚、聚乙烯吡咯烷酮
與聚乙烯醇。有些物質可以與納米顆粒形成包被復合物，通過其包圍納米顆粒。同樣通過形成這類包被復合物可以調節粒徑，因為由此將阻止顆粒的生長以及聚集。這類物質的一種實例是聚乙烯吡咯烷酮，其同時還起到增粘劑的作用。分別根據應用或溶液系統可以有利的是，如果所生成的納米顆粒在釋放部位維持盡可能長時間，以提高吸收率。這可以例如通過避免納米顆粒的移動性來實現。所述納米顆粒的移動性可以例如通過添加增粘劑或通過優化靜電吸引力而引起。為了增加粘度可以例如使用上述的增粘劑。為了降低納米粒子的移動性，可以利用納米粒子與組織在施用部位的相互靜電作用。例如可以將納米顆粒的zeta電位調節為與組織的電位相反。所述相反的電位可以是納米顆粒自身的物質特性。可以添加用于調節zeta電位的添加劑，例如磷酸鹽或檸檬酸。這類用于調節zeta電位的添加劑是專業人士例如作為抗絮凝劑熟知的。基于上述原則可以獲得根據本發明的溶劑系統的最不相同的組合物。下面例舉了各種實施方案的實施例，將依據它們來說明，如何通過一種或多種添加劑和助劑的組合來改變根據本發明的溶劑系統或納米顆粒的特性。1.最簡單的變化是根據本發明適合的溶劑與親脂性物質的二元配制劑。通過混入助溶劑可以改變溶液的特性，其中可以取決于各自的組合來實現所期望的粒徑。2.更多用于影響和控制納米顆粒的生成、大小和功能的途徑可以由三元的系統獲得，除了溶劑或溶劑混合物和親脂性物質，還包含其他的添加劑和助劑。a)通過添加表面活性劑或其他的親兩性物質可以影響納米顆粒的生長過程。b)通過添加增粘劑可以減慢所述粒子生長和析出的納米顆粒的擴散。為了提高粘度還可以使用在原位膠化的物質。在“原位”膠化的物質，所述膠化只在應用部位通過環境條件的變化，如PH值，溫度，剪切應力或其他外部影響下進行。c)通過kta電位的變化可減緩納米顆粒被運走。為此優選使用可以用于調節 Zeta電位的介質，其可以調節納米顆粒的kta電位為正。d)納米顆粒或者之前2a)至C)描述的制劑的整個系統的功能化可以通過選擇適合的親兩性或者增加粘度的介質實現。i)因此在添加帶電荷的表面活性劑時，由其包裹的納米顆粒可以在與電荷相關較長的時間內固定于帶相反電荷的表面上。ii)通過添加帶電荷的增粘劑或原位膠化的物質可以使得所述整個系統在特定期間保持于帶相反電荷的表面上。3.由上述的實施方案1.和2.出發，通過四元的配制劑可以在系統中引入更多的變化，并因此帶來增高的特異性和效率。a)因此可以在根據1)的溶液中加入兩種不同的親兩性物質。根據這種親兩性物質的不同組合和特性，如電荷、親脂性粒子大小等，可以強化或者優化根據加)的表面活性劑所描述的效率。b)根據加)的實施方案中的表面活性劑的存在允許在配制劑中較小的部分加入水中，由此促進在施用部位與水接觸時自發的析出反應。c)通過添加增粘劑和表面活性劑的組合至根據1的實施方案中可以實現高的效率。在此，所述納米顆粒可以帶電荷或不帶電荷，均勻分布于膠樣的狀態里，捆綁停留在表面更長時間，并且更有效地釋放活性成分。為了提高粘度可以加入增粘劑或原位膠化的物質。以上例舉的實施方案僅作為說明提供根據本發明的溶液的多種變化可能性的例子。當然，根據1的基礎實施方案，上述的添加劑以及其他制劑師常用的添加劑可以依據不同的需要以任意的組合使用。根據本發明的溶液在根據本發明的使用時，在與含水的溶液接觸時前面已溶解的活性成分生成以納米顆粒形式的析出，因為在溶劑與水均勻混合時活性成分的溶解度將降低。所述粒徑可以或者通過其同時被“激活”的親兩性添加劑，通過增粘添加劑或者其中的一種組合保持盡可能的小并抑制聚集。因此本發明涉及一種原位生成的納米懸浮液，其中所生成的納米顆粒具有各種可調節的功能性，并且結合了典型溶液的優點與納米懸浮液的優點，同時沒有引入二者的缺點。因此本發明是一種具有改善了施用和吸收率的、低生產成本的、可無菌過濾的產品，由此將實現更高的生物利用度。根據本發明的溶液特別適合用于制備局部、口服或經腸胃外給藥的藥用活性成分的藥用組合物。優選根據本發明的溶液用于藥用活性成分的局部或經胃腸外的給藥。特別優選根據本發明的溶液是一種施用于眼部的藥用活性成分的藥用組合物。可以理解為，在需要制備以根據本發明的溶液為基礎的藥用組合物時，可以額外包含如制劑師在其各自的用途常用的其他助劑。以下將借助實施例進一步說明本發明的原則以及根據本發明溶液的制備。 實施例實施例1 溶劑與水的可混性將一種清澈的液體溶劑聚乙二醇400，以1 10至1 1 (H2O PEG400)的不同比例與水混合，并描述所得溶液的特性。溶液的均勻混合在室溫(21°C)漩渦混合器(Vortex Mischer)上進行。所有經測試的比例都得到透明、均勻的混合物。實施例2 活性物質與溶劑構成的溶液作為溶劑使用聚乙二醇400。將20mg環孢素A(CsA濃度=20mg/ml)溶解于Iml 這種清澈的、已經有點粘稠的液體中。所述溶解過程在室溫(21°C )漩渦混合器的震動下進行。所得到的溶液是透明的且沒有懸浮顆粒。這可以在顯微鏡下得到證實。將ΙΟΟμΙ水加入500μ 1這種溶液中時，自發形成渾濁。在顯微鏡下觀察可見，具有顯著結晶體的結構粗糙的析出物。實施例3 活性成分、調節劑和溶劑構成的溶液
在漩渦混合器上將20mg磷脂(二庚酰基甘油磷酸膽堿(DHGPC))溶解于Iml聚乙二醇400中。在室溫(21°C )下得到清澈溶液。然后將20mg環孢素A在相同條件下溶于其中。所得到的混合物是透明的且沒有懸浮顆粒。所述顯微鏡的記錄證實了這一點。將 100 μ 1水滴入500 μ 1這種溶液中，引起自發的析出。在顯微鏡下觀察可見，精細分布的結構沒有形成可識別的、更大的晶體。實施例4 對于水的吸收能力制備一種IOmg磷脂和2mg環孢素A在Iml聚乙二醇400中的溶液。所述物質的溶解過程在室溫漩渦混合器上進行。在這種溶液中，將水以1 10至3.5 10 (H2O 溶液)的比例滴入，并混合。所述系統開始渾濁。直到所有比例將至3 10 (H2O 溶液) 時這種渾濁很快消失，且生成透明的溶液，沒有懸浮顆粒。在顯微鏡下可見非常精細分散的，顯然被磷脂層屏蔽的顆粒。所述具有較高含水量的混合物不會澄清并且形成持久的析出ο
權利要求
1.包含至少一種與水可混合的生物相容性溶劑和溶于其中的親脂性物質的溶液，在與含水的體液接觸時，所述親脂性物質在人體或動物機體的表面或內部形成納米懸浮液，其中所述親脂性物質以納米顆粒的形式懸浮存在。
2.根據權利要求1的溶液，其中所述溶液額外包含至少一種選自表面活性物質、增粘劑和用于調節納米顆粒^ta電位的介質的添加劑。
3.根據權利要求1或2的溶液，其中所述溶液包含兩種或更多種親脂性物質。
4.根據前述權利要求之一的溶液，其中所述親脂性物質是藥用活性成分。
5.根據前述權利要求之一的溶液，其中所述納米顆粒具有分形結構。
6.根據權利要求6的溶液，其中所述納米顆粒小于10μ m。
7.根據前述權利要求之一的溶液，其中所述納米顆粒具有Inm或更大的大小。
8.根據前述權利要求之一的溶液，其中所述溶液以適合局部、口服或經腸胃外給藥方式的形式存在。
9.根據權利要求8的溶液，其中所述溶液以適合應用于眼部的形式存在。
10.包含根據前述權利要求之一的溶液的藥用組合物。
11.根據權利要求10的藥用組合物，其用于至少一種藥用活性成分的局部、經腸胃外或口服給藥。
12.根據權利要求10或11的藥用組合物用于眼部給藥。
13.根據權利要求1至9之一的溶液或根據權利要求10至12之一的藥用組合物的用途，其用于將一種或多種親脂性物質給藥于人或動物。
全文摘要
本發明涉及包含至少一種與水可混合的生物相容性溶劑和溶于其中的親脂性物質的溶液，其中在與含水的體液接觸時所溶解的親脂性物質以納米顆粒的方式從溶液中析出出來并形成納米懸浮液。
文檔編號A61K47/10GK102227210SQ200980147418
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月27日 優先權日2008年11月27日
發明者A·格普夫里奇, C·魯斯徹曼 申請人:雷根斯堡大學