專利名稱：一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，包括粉針劑，大 容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以下)。屬于醫藥技術領域。
背景技術：
胞磷膽堿鈉是核苷衍生物胞磷膽堿的鈉鹽，化學名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿 鈉，它是卵磷脂合成中必須的輔酶，可增強腦干網狀結構尤其是與意識密切相關的腦干網 狀結構功能，促使受損細胞功能恢復，另外還可以增強腦血流量，激活并改善代謝，臨床上 主要用于中樞神經系統損傷引起的功能和意識障礙。肌苷能直接透過細胞進入體細胞，活化丙酮酸氧化酶類，從而使外于低能缺氧狀 態下的細胞繼續順利進行代謝，并參與人體能量代謝與蛋白質的合成，目前臨床用于白細 胞或血小板減少癥、各種急慢性肝臟疾患、肺原性心臟病等心臟疾患、中心性視網膜炎、視 神經萎縮等疾患。
發明內容
將肌苷與胞磷膽堿鈉制成的制劑申請的專利有95104482. 6,95105972. 6，并且 95105972. 6制劑中還加入了普魯卡因，但是這兩個專利中的制劑都用于治療視神經的疾 病，給藥方式為眼球后注射給藥，與本發明的臨床應用范圍有很大的不同，給藥方式及藥物 的規格更有很大不同。本發明的目的是提供了一種注射用制劑，它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分。 其特征在于，它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，并且在較大的規格下制 劑穩定性依然良好，且此注射制劑可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合 征、心臟疾患等疾病的治療。所述的注射用制劑，其劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射 劑(20ml以下)。所述的以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其中粉針劑中胞磷膽堿鈉 規格為100-800mg，肌苷規格為50-1000mg ；大容量注射劑(50ml以上)胞磷膽堿鈉規格為 0. _2%，肌苷規格為0.01%-2%;小容量注射劑(20ml以下)規格為0.5%-40%，肌苷 規格為0.25%-50%。所述的粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以 下)，其特征是所述的藥學上還可加入適量的接受的藥用輔料包括藥用載體、等滲調節劑、 PH調節劑、抗氧劑、鰲合劑中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的粉針劑，其特征在于，所述藥用載 體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰 胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、環糊精及其衍生 物中的一種或幾種。
上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述pH 調節劑為水溶性調節劑，可以是鹽酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、硼酸、硼 砂、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基 酸及其鹽中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述等 滲調節劑可以是氯化鈉，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、 枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽中的一種或幾種。
上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述抗 氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及 鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的粉針劑，其特征在于，粉針劑中凍 干粉的制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，加入藥用載體，如有 必要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用PH調節劑調PH值，加入適量針用活性炭，將藥液加 熱至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌 裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機內，冷凍干燥。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的大容量注射劑(50ml以上)、小容 量注射劑(20ml以下)，其特征在于，其制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌 苷攪拌溶解，如有必要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用PH調節劑調pH值，加入適量針用 活性炭，將藥液加熱至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 μ m 微孔濾膜精濾，灌裝于安瓿瓶中，滅菌即可。
具體實施例方式通過以下實例來對本發明做進一步具體說明，包括但并不僅僅限于以下實例。實施例1胞磷膽堿鈉和肌苷凍干粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷200g甘露醇200g0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制備方法取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，加入處方量的甘露醇，用鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調PH值5. 5-7. 5，按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測。中間體檢測 合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機內，冷 凍干燥。 冷凍干燥條件為-40°C預凍4小時，第一階段升溫至-10°C，時間3小時，真空干 燥22小時，第二階段升溫在1小時內從-10°C 30°C，并保溫4個小時。
冷凍干燥后，壓橡膠塞，軋鋁塑蓋。冷凍干燥曲線見附圖1實施例2 胞磷膽堿鈉和肌苷無菌粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉(無菌粉)300g肌苷(無菌粉)300g共制成1000瓶_制備方法按處方量稱取兩種無菌粉，在百級潔凈區用已除菌的V型混合器混合20分鐘，混 合均勻，在相對濕度40%以下的百級潔凈區分裝，每瓶胞磷膽堿及肌苷分別為300mg。控制 成品水分在2. 5%以下。即可。實施例3 胞磷膽堿鈉和肌苷水針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷300g亞硫酸氫鈉Ig乙二胺四乙酸鈉鈣Ig鹽酸溶液適量氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制備方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌溶解，加入處方量的胞磷膽堿鈉 和肌苷，攪拌溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉，使溶解，用鹽酸溶液與氫氧化鈉溶液調節PH 值為5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，力口注射用水至總量，中間體檢測。中間體檢測合格后，再采用0.22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于 安瓿瓶中，每瓶5ml或IOml，封口，濕熱滅菌，即可。實施例4 胞磷膽堿鈉和肌苷水針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉500g肌苷500g5%檸檬酸適量5%檸檬酸三鈉適量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制備方法取注射用水3000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷，攪拌溶解，用枸櫞酸溶液與 枸櫞酸鈉溶液調節PH值為5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌 20min,過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測。中間體檢測合格后，再采用0. 22 μ m 微孔濾膜精濾，灌裝于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，濕熱滅菌，即可。實施例5 胞磷膽堿鈉和肌苷小輸液處方每瓶處方_組分用量_胞磷膽堿鈉0. 5g肌苷0. 5g乙二胺四乙酸鈣鈉O.Olg氯化鈉0. 75g0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOOml_制備方法取注射用水80ml，加入乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌溶解，加入處方量的胞磷膽堿鈉 和肌苷，攪拌溶解，加入處方量氯化鈉，使溶解，用鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調節PH值為 5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射 用水至總量，中間體檢測。中間體檢測合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于輸液 瓶中，每瓶IOOml，封口，濕熱滅菌，即可。實施例6 胞磷膽堿鈉和肌苷小輸液
處方每瓶處方_
組分用量_胞磷膽堿鈉0. 25g肌苷0. 30g亞硫酸氫鈉0. 005g氯化鈉0. 35g0. 5M枸櫞酸溶液適量0. 5M枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至50ml_制備方法取注射用水40ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷，攪拌溶解，加入處方量的亞硫 酸氫鈉和氯化鈉，使溶解，用枸櫞酸溶液和枸櫞酸鈉溶液調節PH值為5. 5-7. 5，加針用活性 炭，將藥液加熱至約60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測。中間 體檢測合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于輸液瓶中，每瓶50ml，封口，濕熱滅 菌，即可。實施例7胞磷膽堿鈉和肌苷凍干粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷IOOg0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制備方法取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，用鹽酸溶液和氫 氧化鈉溶液調PH值5. 5-7. 5，按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C, 攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測。中間體檢測合格后，再采用 0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機內，冷凍干燥。冷凍干燥條件為-40°C預凍4小時，第一階段升溫至-10°C，時間3小時，真空干 燥22小時，第二階段升溫在1小時內從-10°C 30°C，并保溫4個小時。冷凍干燥后，壓橡膠塞，軋鋁塑蓋。實施例8 藥效驗證試驗
Wistar大白鼠，體重250_300g，雌雄各半。進行適應性飼養后，隨機分成4組1、空白組注射同樣劑量注射用水2、模型組ip ALCl3 50mg/kg3、凍干粉組ip ALCl3 50mg/kg,同時注射凍干粉針(實施 例1)4、水針組ip ALCl3 50mg/kg,同時注射水針(實施例3)各組均連續給藥30天，測定大鼠活動能力，將大鼠放入畫有方格的圓形開闊中 心，觀察大鼠2分鐘內的行走格子數，比較各組差異，結果如下
組別用藥前行走數30天后行走數
第一組98101
第二組9645
第三組9768
第四組9972可見，在注射ALC13后，對腦神經有一定的損傷作用，而同時注射本品，可明顯提 高大鼠的腦神經修復能力。
附圖1 復方胞磷膽堿鈉肌苷凍干曲線圖。
權利要求
一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征是含有活性成分胞磷膽堿鈉和肌苷以及藥學上可接受的藥用輔料。
2.根據權利要求1所述注射用制劑，其劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、 小容量注射劑(20ml以下)。
3.根據權利要求2所述的粉針劑，其胞磷膽堿鈉規格為100-800mg，肌苷規格為 50-1000mg;大容量注射劑(50ml以上)胞磷膽堿鈉規格為0. 1 %-2 %，肌苷規格為 0.01% -2% ；小容量注射劑(20ml以下)規格為0. 5%-40%，肌苷規格為0. 25%-50%。
4.根據權利要求2所述的粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以 下)，其特征是所述的藥學上可接受的藥用輔料包括藥用載體、等滲調節劑、PH調節劑、抗 氧劑、鰲合劑中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的制劑，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、氯 化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、環糊 精及其衍生物中的一種或幾種。
6.根據權利要求4所述的制劑，其特征在于，所述等滲調節劑可以是氯化鈉，葡萄糖、 甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、 天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽中的一種或幾種。
7.根據權利要求4所述的制劑，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞 硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的 一種或幾種。
8.根據權利要求2所述的粉針劑制劑，其特征在于，所述粉針劑中凍干粉的制備工藝 為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，如有必要，可加入適量的藥用載體、 抗氧劑及螯合劑，用PH調節劑調pH值，加入適量針用活性炭，將藥液加熱至50°C -70°C，攪 拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西 林瓶置于冷凍干燥機內，冷凍干燥。
9.根據權利要求2所述的制劑，其特征在于，所述大容量注射劑(50ml以上)、小容量 注射劑(20ml以下)制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，如有必 要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用pH調節劑調pH值，加入適量針用活性炭，將藥液加熱 至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝 于瓶中，滅菌即可。
10.權利要求1所述的制劑，可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合 征、心臟疾患等疾病的治療。
全文摘要
本發明涉及一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑及其應用。它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以下)。以胞磷膽堿鈉和肌苷為原料，加入一些特定種類和比例的輔料，按照本發明所說明的技術手段制備開發成供注射用的制劑。此注射制劑可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合征、心臟疾患等疾病的治療。
文檔編號A61K9/08GK101829135SQ201010004838
公開日2010年9月15日 申請日期2010年1月17日 優先權日2010年1月17日
發明者王立江 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司