專利名稱：：一種治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及于治療急性支氣管炎的藥物。種以芒果苷為主要有效成分，在臨床上用
背景技術：
：急性支氣管炎是由病毒或細菌感染、物理或化學剌激、過敏反應對支氣管粘膜造成的急性炎癥，臨床以咳嗽、咳痰為主要癥狀，還可出現發熱、呼吸困難、哮鳴、胸痛、聲音嘶啞、干濕喂音等癥狀和體征，常見于寒冷季節或氣候突變時節，也可由急性上呼吸道感染遷延而來，是當今臨床最為常見、發病率很高的疾病之一。急性支氣管炎一般歸屬于中醫學"咳嗽"、"喘證"及"風溫"范疇，多屬"實證"、"熱證"。急性支氣管炎遷延不愈可發展為慢性支氣管炎，尤其是有慢性心、肺疾病者，流感病毒引起的急性支氣管炎可導致嚴重缺氧或通氣不足，對病人產生極大的危害。目前治療急性支氣管炎多采用抗生素和化學藥品，但由于抗生素的不合理應用導致耐藥菌株增多，及此類藥物不良反應發生率較高、老年人基礎情況差不能耐受等不良因素逐年增多，使本病的治療受到很大限制，本病目前尚無理想的治療藥品。為此亟待開發一種療效迅速、效果確實，無毒副作用，可防止復發，并可較長期服用的藥物。芒果苷廣泛存在于多種植物中，其中芒果、扁桃、知母中含量最多，是一種四羥基吡酮的碳糖苷，屬雙苯吡酮類化合物，其藥理活性廣泛，動物實驗顯示其對呼吸系統、中樞神經系統、循環系統等多個系統均有良好效果，尤其是對急性支氣管炎等呼吸道感染療效尤佳。本專利發明人經過多年的研究和試驗，對芒果苷進行多方面的藥理研究，發現芒果苷除具有文獻報道的一些藥理作用外，在抗炎、止咳、祛痰、解熱等方面也具有顯著的藥理作用。本發明人還對其進行了毒理學、藥代動力學等方面的系統研究。芒果苷片為國內外首次僅以單體化合物芒果苷為有效成分的新藥，具有有效成分明了，含量確定，藥理作用顯著，安全性高等特點。
發明內容本發明提供一種用于治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法，其特征是以芒果苷為主要有效成分，主要用于治療急性支氣管炎引起的咳嗽、咳痰、發熱等癥狀。芒果苷的原料來源，一般可從植物中提取，所述植物包括漆樹科植物芒果葉、扁桃葉、百合科植物知母或水龍骨科植物石韋，也可以通過化學方法合成。本發明提供的藥劑，是由芒果苷與一種或多種藥學上可接受的載體、藥物或輔料配制成藥劑。藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉；吸附載體如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇。另外，藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發明制成的藥劑可根據制劑要求制成各種適宜臨床應用的劑型。用于口服時，可將其制成常規的固體制劑如片劑、膠囊、滴丸等。本發明所述及的制備方法(1)成分和重量百分比如下(以干物質計)芒果苷199%輔料199%(2)制法取芒果苷原料按制劑要求加入一種或多種適宜的輔料適量，制成相應的藥物劑型，分裝即得。與現有技術相比，本發明突出的實質性特點和顯著的進步是1.芒果苷制劑首次在治療急性支氣管炎方面的應用。2.本發明是國內外首次使用芒果苷為主要有效成分制成制劑。3.芒果苷片具有抗炎、止咳、化痰、解熱等作用，此藥理作用沒有文獻報道過。以下為藥效學和毒理學實驗材料—、藥效學試驗1實驗材料1.1藥物芒果苷片，芒果苷含量0.21g/片，由廣西中醫學院中藥藥劑教研室提供，批號20061207;可待因片，青海制藥有限公司生產，批號20040612，由廣西民族醫院提供；阿司匹林腸溶片，拜耳醫藥保健有限公司，批號BTA56B1;地塞米松，山西云鵬制藥有限公司，批號20060401;氯化銨，河北海驊制藥廠，批號050905。1.2儀器與試劑EL204萬分之一克電子天平，梅特勒_托利多儀器上海有限公司產品；麗S-19多路溫度檢測儀，上海醫用儀表廠產品；TGL-16M低溫超速離心機，湖南塞特湘儀有限公司產品；Agilent8453紫外分光光度儀，安捷倫中國有限公司產品；內毒素，L-2880美國sigma進口分裝；其余試劑均為國產分析純。1.3動物健康KM小鼠，清潔級，1822g，由廣西醫科大學實驗動物中心提供，動物許可證號SCXK桂2003-0003;健康SD大鼠，SPF級，180220g，由廣西壯族自治區藥品檢驗研究所提供，動物許可證號SCXK桂2003-0001;健康新西蘭種大耳白兔，1.82.5kg，由南寧市二塘兔場提供。2實驗方法2.l芒果苷片的抗炎作用2.1.1芒果苷片對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響取小鼠60只，雄性，隨機分為5組，每組12只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，每天灌胃給藥1次，給藥容量0.2ml/10g，連續5天。末次給藥后45min每鼠尾靜脈注射0.5%伊文斯蘭0.lml/10g，同時腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/只。15min后，脫頸椎處死小鼠，立即注入6ml生理鹽水沖洗腹腔，剪開腹腔，濾出腹腔洗出液，離心(2000rpm，10min)，取上清液于590nm處測定0D值。2.1.2芒果苷片對二甲苯致小鼠耳廓腫脹度的影響取小鼠60只，雄性，分組，給藥同2.1.1。末次給藥45min每只小鼠以0.02ml二甲苯滴于右耳致炎，15min后頸椎脫臼處死，沿耳廓基線剪下兩側耳片。用6mm直徑打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，稱重。計算左右耳片重量差，做為腫脹度。2.2芒果苷片對內毒素致熱家兔體溫的影響取大耳白兔48只，雌雄不拘，要求雌兔無孕。隨機分成6組，每組8只，即空白對照組、模型對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組、模型組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物。各組動物灌胃給藥，給藥容量為7ml/kg，1次/天，連續3天。實驗前兩天，家兔自由攝食飲水，常規顆粒飼料喂食，并模擬實驗條件，將家兔置兔盒適應環境3-4h/d。第3天(禁食禁水1天；實驗環境控制為室溫23士2t:，相對濕度55%65%)將家兔置于特定的兔盒，體溫基本穩定后，連續測溫3次，每次間隔15min，取3次均值作為基礎體溫，3次平均體溫波動X).5t:者剔除不用。藥后45min，除空白組家兔耳緣靜脈注射無菌生理鹽水外，模型組及各給藥組家兔耳緣靜脈注射0.003g/L內毒素，給藥容量為lml/kg。注射內毒素或生理鹽水后，第12h每隔15min，第35h每隔30min，測體溫一次。計算各組家兔不同時間點平均基礎體溫的溫差及發熱高峰均數ATmax。2.3芒果苷片的祛痰作用2.3.1芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響取1822g小鼠70只，雌雄各半，隨機分為5組，每組14只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物。每天灌胃給藥1次，O.2ml/10g，連續3天，末次藥后45分鐘，各組小鼠腹腔注射5%酚紅，0.5ml/只，15分鐘后，處死小鼠，鈍性分離氣管，用5%NaHC03洗滌3次，每次0.5ml，回收洗液，于紫外分光光度儀測定0D值。按1、2、4、6、8、10iig/ml濃度配制酚紅標準溶液，并測其吸光度，根據標準曲線計算各組動物氣道洗液的酚紅濃度。2.3.2芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響取SD大鼠60只，雌雄各半，隨機分為5組，每組12只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，每天灌胃給藥1次，給藥容量lml/100g，連續3天，末次藥后45min，分別腹腔注射10%烏拉坦lml/100g麻醉，仰位固定，解剖分離氣管，插入已知重量的毛細玻璃管，管長10cm，內徑O.5mm左右，使氣管分泌液沿毛細管上升，60min后，將收集氣管分泌引流液后的毛細管稱重，計算收集引流液前后毛細管重量的差值，即氣管分泌液重量。2.4芒果苷片對氨水致咳小鼠的影響取1822g小鼠60只，雌雄各半，分組同2.3.2。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，灌胃給藥1次/天，給藥容量0.2ml/10g，藥后45分鐘將小鼠置于濃氨水(2528%)噴霧5秒，(壓力為120200W)的密閉玻璃罩內2min，記錄2min內小鼠咳嗽次數和潛伏期。2.5統計學處理所有數據采用SPSS11.O進行統計學處理，計量資料用；士s表示，兩組之間均數比較采用t檢驗，多組樣本均數比較采用方差分析，兩組之間率的比較采用四格表確切概率法，以P<0.05，認為有統計學差異。3實驗結果3.1芒果苷片對小鼠腹腔毛組血管通透性的影響芒果苷片高、中、低劑量均能明顯減少腹腔滲出的伊文斯蘭，與空白組比較，有顯著性差異(P<0.01)，提示其可抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增高。見表1表1芒果苷片對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白組比較，，<0.013.2芒果苷片對二甲苯致小鼠耳廓腫脹度的影響芒果苷片高、中劑量均能抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，與空白組比較(P<0.01)，有顯著性差異；芒果苷片低劑量對小鼠耳廓腫脹度也有一定的抑制作用，但與空白組比較，無統計學差異(P〉0.05)。見表2表2芒果苷片對小鼠耳廓腫脹度的影響(；±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白組比較，，<0.013.3芒果苷片對內毒素致熱家兔體溫的影響芒果苷片高劑量組在給內毒素后30min210min之間各時間點，芒果苷片中劑量在給內毒素后15min300min之間各時間點，芒果苷片低劑量在給內毒素后70min300min之間各時間點，體溫增高較模型組明顯降低(P<0.01或P<0.05)。與模型組比較，芒果苷片高、中、低劑量均能明顯降低家兔發熱最高峰(P<0.01或P<0.05)。見表3、表4表3-1致熱后不同時間各組家兔溫差比較(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，":P<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01表3-2致熱后不同時間各組家兔溫差比較(；士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，，<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01表4各組家兔發熱高峰比較AT(;士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，，<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.013.4芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響芒果苷片高、中、低劑量均能增加小鼠氣管酚紅排泌量，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01或P〈0.05)，提示芒果苷片有明顯祛痰作用。結果見表5表5芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，*P<0.05，**P<0.013.5芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響芒果苷片高、中、低劑量均能增加大鼠痰液排泌量，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01)，提示芒果苷片有明顯祛痰作用。結果見表6表6芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，"P<0.013.6芒果苷片對氨水致咳小鼠咳嗽次數和潛伏期的影響芒果苷片高、中、低劑量均能明顯減少濃氨水致咳小鼠的咳嗽次數和延長咳嗽潛伏期，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01)，提示芒果苷片有明顯的止咳作用。結果見表7_表7芒果苷片對濃氨水致咳小鼠咳嗽次數和潛伏期的影響G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，"P<0.01研究表明，芒果苷片對醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增加、二甲苯致小鼠耳廓腫脹均有明顯抑制作用；對內毒素引起的家兔體溫升高有明顯抑制作用；對濃氨水引起的小鼠咳嗽有明顯抑制作用；能增加小鼠和大鼠的痰液排泌量，有祛痰作用。芒果苷片對急性支氣管炎所致的咳嗽、咯痰、發熱等癥狀，有良好的抗炎、解熱、止咳及祛痰等藥效作用二、毒理學試驗及安全性評價本發明人對芒果苷進行了一般藥理學、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性等毒理學研究。急性毒性試驗中，小鼠最大給藥量為54g/kg(相當于小鼠藥效學起效劑量0.24g/kg的225倍)，未產生明顯毒性反應；Beagle犬MTD>9.0g/kg(相當于小鼠藥效學起效劑量0.24g/kg經體表面積轉換后的約225倍)，有1/4例動物在給藥次日TBIL明顯升高，提示芒果苷有可能影響TBIL的代謝，但能自行恢復。長期毒性試驗按0.2g/kg、lg/kg、4g/kg.bw三劑量連續給藥30天，各劑量組均未見有TBIL升高，說明在4g/kg.bw劑量范圍內不會升高犬TBIL。長期毒性試驗中，大鼠以0.32g/ml濃度、lml/100g.bw給藥體積、每天給1次，連續給藥30天，大鼠出現機械性的腸道梗阻，不改變給藥劑量、降低濃度至0.16g/ml、仍以lml/100g.bw給藥體積、增加給藥頻率至每天2次后，連續給藥30天，大鼠腹脹和死亡現象大大降低，說明腹脹和死亡這種毒性反應主要跟藥物濃度有關，濃度越高，發生率也越高，降低濃度后就會大大改善。在犬的反復給藥毒性試驗中，芒果苷濃度為O.4g/ml時，也未見有機械性腸梗阻發生，說明芒果苷引起的機械性腸梗阻有種屬差異，考試到大鼠和犬與人的親緣關系以及芒果苷已有多年臨床應用的基礎，可以認為人服用芒果苷后引發機械性腸梗阻的可能性不大。遺傳毒性試驗和生殖毒性試驗均未見有芒果苷引起的陽性結果，表明從動物評價的角度來看，芒果苷安全性較高，不存在有遺傳毒性和生殖毒性的擔憂。以上說明芒果苷片具有止咳、祛痰、解熱等作用，可用于治療急性支氣管炎引起咳嗽、痰多、發熱等癥狀，按照臨床擬用劑量和治療周期給藥，具有有效、安全的特點。具體實施方式實施例1:乳糖和內加量的低取代羥丙纖維素混合均勻，按等量遞增法加入芒果苷原料，混勻，加入溶有十二烷基硫酸鈉的水溶液適量，制軟材，過篩制濕顆粒，烘干，過篩整粒，加入外加量的低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂，混勻，淺凹沖模壓片，即得芒果苷片。實施例2:芒果苷，加入70%的PEG混合物，在水浴上加熱并不停攪拌，使基質PEG混合物熔化與并芒果苷充分混合，待芒果苷與PEG混合均勻后，利用真空管將藥物與基質的混合物吸入滴丸機內，采用液體石蠟冷凝液，進行滴丸，即得芒果苷滴丸。臨床研究為驗證本發明產品的治療療效，本發明人以芒果苷片為試驗樣品，對30例急性支氣管炎患者進行臨床預試觀察，結果表明臨床控制18%，有效率97%。權利要求一種治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于制成該藥物的主要有效成份為芒果苷。2.如權利要求1所述的治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于組成該藥物的原、輔料重量百分比為芒果苷199%輔料199%3.如權利要求l所述的芒果苷，其特征在于芒果苷是從植物中提取的有效成分，所述植物包括漆樹科植物芒果葉、扁桃葉、百合科植物知母或水龍骨科植物石韋。4.如權利要求1所述的芒果苷，其特征在于芒果苷可以通過化學方法合成。5.如權利要求1、權利要求2所述的治療急性支氣管炎的藥物的制備方法，其特征在于芒果苷原料按制劑要求加入一種或多種適宜的輔料適量，制成相應的藥物劑型，分裝即得。6.如權利要求1、權利要求2所述的治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于所述的藥物可根據制劑要求制成各種適宜臨床應用的劑型。全文摘要本發明涉及一種治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法。該藥物以芒果苷為有效成分，臨床上用于治療急性支氣管炎引起的咳嗽、咳痰、發熱等癥狀，具有療效確切、安全可靠、服用方便等特點。文檔編號A61P11/00GK101773492SQ20101010346公開日2010年7月14日申請日期2010年2月1日優先權日2010年2月1日發明者王勤,王志萍,鄧家剛,鄭作文,郝二偉申請人:鄧家剛