專利名稱：：一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和黑木耳多糖的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及包含左旋氨氯地平或其可藥用鹽和黑木耳多糖的組合物，以及這種組合物在制備治療混合型高血壓和高血脂癥藥物中的應用。
背景技術：
：近年來，隨著我國人民生活水平的不斷提高及膳食結構的改變、生活壓力的增大、老年人口的增加，高血壓和高血脂的發病率有逐步升高的趨勢。高血壓、高血脂會導致動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗死、腦梗死、腎損害等心、腦、血管疾病，引起嚴重后果，所以，關注高血壓、高血脂，對積極控制心腦血管疾病的發生具有非常重要的意義，能同時治療這兩種疾病的單一療法可以提高患者的依從性。左旋氨氯地平是我國首例手性拆分光學純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物，它是一種長效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它通過細胞上一種與二氫吡啶相連的位點(N位點)起作用，阻滯*丐離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓。目前臨床實驗證據表明治療劑量的左旋氨氯地平對心臟收縮力及房室傳導作用極微或沒有，它是鈣離子拮抗劑中對交感神經興奮作用最小的藥物，它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，預防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉異常的血壓晝夜節律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。黑木耳[Auriculariaauricula(LexHook)Underwood]又名木耳系真菌類擔子菌綱木耳科木耳屬植物，是我國珍貴的藥用和食用的膠質真菌，在我國已有1000多年的栽培史，是我國傳統的保健佳品。近代醫學工作者對黑木耳的藥用價值有新的發現，如家兔實驗表明黑木耳具有降血脂、抗實驗性動脈粥樣硬化和抗血栓形成以及抑制血小板聚集等作用；人體觀察實驗表明黑木耳具有明顯的降血脂和抗血栓形成以及抑制血小板聚集等作用。現代醫學研究證實黑木耳的重要生理功能均與其多糖組分密切相關，如黑木耳多糖可使進食高脂肪膽固醇飼料小鼠的總膽固醇(TC)、游離膽固醇(FVCC)、膽固醇脂(CnE)、甘油三脂(TG)和P-脂蛋白(e-LP)含量明顯降低。另外食用黑木耳可以降低空腹和餐后血糖的水平，增加胰島素的分泌，并能增加糖尿病小鼠對口服葡萄糖的耐受能力；吳和孔發現黑木耳多糖能夠降低四氧嘧啶誘導的糖尿病小鼠的血糖，并增加胰島素的分泌。黑木耳多糖除了有降血脂、抗血栓、抗凝血、降糖等作用，它還具有調節免疫功能、抗衰老、抗腫瘤等作用。目前，沒有發現左旋氨氯地平與黑木耳多糖聯合使用的文章和專利。
發明內容本發明的一個目的在于提供一種新型的治療混合型高血壓和高血脂癥的藥物組合物及其應用，以達到聯合使用效果優于單獨使用效果的目的，同時可以提高患者的依從性。本發明的藥物組合物，其活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖。所述左旋氨氯地平的分子式為、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述的左旋氨氯地平藥用鹽可選自左旋氨氯地平的苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。所述左旋氨氯地平的苯磺酸鹽一苯磺酸左旋氨氯地平的分子式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>左旋氨氯地平可以通過多種方法制得，比如CN00102701.8和CN03821593.4記載的方法，在生成左旋氨氯地平的基礎上，運用常規的酸堿中和反應制成穩定的左旋氨氯地平鹽。所述黑木耳多糖可通過文獻上報道的方法制得，也可經由市場途徑購得。黑木耳多糖優選以黑木耳(Auriculariaauricula)子實體為原料采用復合酶水解法提取獲得，復合酶水解法提取技術為公知技術，在很多文獻上都有報道。所述藥物組合物中，以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖的重量比為1:(0.2-400)，優選l:(20-80)。所述藥物組合物每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1.0-30mg;黑木耳多糖含量為5-400mg。優選的，以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為2.5-5mg;黑木耳多糖含量為100-200mg。所述藥物組合物中還可含有適量的藥用輔料，輔料可選自微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、滑石粉等，還可以加入適量其他的制藥上可接受的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑，藥用輔料的添加量按常規，如活性成分與藥用輔料重量比為1:0.1-50。較佳的，所述藥物組合物為口服制劑，劑型可選自溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、散劑等劑型。這些劑型可以按照本領域技術人員公知的方法制備。所述藥物組合物還可以是控釋劑型如緩釋或者速釋劑型，這種控釋制劑可以按照本領域技術人員公知的方法制備。本發明還進一步公開了上述藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高血脂癥藥物中的應用。本發明所述藥物組合物可以以任何形式給藥，優選為口服給藥，還可以是控釋劑型的形式給藥。所述藥物組合物中，左旋氨氯地平或其可藥用鹽(以左旋氨氯地平計)一般是以1.0-30mg/天的劑量給藥，優選為2.5-5mg/天的劑量給藥。黑木耳多糖一般是以5-400mg/天的劑量給藥，優選為100-200mg/天的劑量給藥。本發明中，黑木耳多糖與左旋氨氯地平或其可藥用鹽的聯合使用具有很好的協同作用，同時，左旋氨氯地平與黑木耳多糖的單藥用量少，減少了單藥大劑量引起的不良反應，可用于治療混合型高血壓和高血脂癥。具體實施方式實施例1-4如下表配方配制藥物組合物組分實施例1實施例2實施例3實施例4黑木耳多糖(g)50100150200苯磺酸左旋氨氯地平(g)(以左旋氨氯地平重量計)2.52.52.52.5微晶纖維素(g)30406080預膠化淀粉(g)27.513.536.559.5乳糖(g)30303030羥甲基淀粉鈉(g)9121824硬脂酸鎂(g)123495%乙醇適量適量適量適量共制成(片)1000100010001000制備方法將苯磺酸左旋氨氯地平、黑木耳多糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、羥甲基淀粉鈉放入研缽中研磨混合均勻，過20目篩，加入適量95%乙醇制成軟材，通過20目篩制粒，在4(TC通風干燥，干粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后壓片即得。服用方法口服，每日一次，每次1-2片，清晨服用。左旋氨氯地平或左旋氨氯地平的其它鹽可參考上述方法替換組分苯磺酸左旋氨氯地平與其余成分配置成膠囊或片劑，參考上述制備工藝，本
技術領域：
的技術人員也可通過變化對應組分的量的方式來制得本申請請求保護范圍內的其它配方。實施例5通過如下動物藥效學實施例來說明本發明藥物組合物對混合型高血壓和高血脂癥的治療作用。5實驗動物SD大鼠，共80只實驗方法以兩腎一夾型法手術造模，飼喂以高脂飼料(82%標準飼料+10%蛋黃粉+8%豬油)三周后測大鼠的平均動脈壓，血壓上升2.66Kpa，大于15.96Kpa的評定為高血壓造模成功。實驗分組采用隨機法分成8組，包括A組模型組(每天灌服生理鹽水)；B組假手術組(手術時不對腎動脈進行結扎)；C組黑木耳多糖200mg/kg體重；D組苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg體重(以左旋氨氯地平計)；E組苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重(以左旋氨氯地平計)與黑木耳多糖100mg/kg體重；F組苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg體重(以左旋氨氯地平計)與黑木耳多糖100mg/kg體重；G組苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg/kg體重(以左旋氨氯地平計)與黑木耳多糖200mg/kg體重；H組苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg體重(以左旋氨氯地平計)與黑木耳多糖200mg/kg體重。按上述劑量每日灌胃1次，在給藥前開始測量血壓，各組連續灌胃4周，B組以標準飼料喂養，其他組繼續飼以高脂飼料。每天上午九點采用大鼠電子血壓儀測定大鼠血壓，計算平均值。在最后一次給藥后測定甘油三脂(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。實驗結果(1)對血壓的影響結果顯示(見表l)，除了A組、B組、C組之外，每組均有不同程度的降壓，且效果明顯，D組、E組、F組、G組、H組降壓率依次為14.8%、18.4%、23.3%、20.2%、23.7%。表1:對血壓的影響(n=10)組別給藥前CKPa)1周末(Kpa)2周末(KPa)3周末CKPa)4周末(KPa)A組19息1.2318.99±1.3119.01±1.3119.15±1.3219.18±1.34B組15.26±0.4715.29±0.4415.25±0.5315.40±0.4215.30±0.40C組19.02±1.2719.11±1.2819.33±1.2219.34±1.2619.33±1.07D組19.03±0.8318.89±0.8417.45±0.74*16.80±0.69*16.22±0.63*E組19.45±1.0719.16±1.0417.45±1.02*#16.16±1.00*#15.88±0.96*#&F組19.41±U318.92±1.1017.00±1.01*#15豫1.00*#&14.88±0.97*#&&G組19.46±1.0819.09±1.1117.28±1.10*#16.36±1.02*#&15.53±0.97*#&H組19.49±0.9818.98±0.9717.06±0.91*#15，0.79*#&14.87士0.67糧^與模型組比較p〈0.01，其中，ft與單藥組C組相比，p〈0.01，&與單藥組D組相比，p<0.05，&&與單藥組0組相比^<0.01。(2)對大鼠膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇的影響實驗結果(見表2)，與B組比較，A組與C組有明顯的差異，說明造模成功。C組、E組、F組、G組、H組與高脂模型組比較均有顯著差異。表2:對大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C的影響(n=10)組別<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>G組0.40±0.132.43±0.311.01±0.161.57±0.38H組0.35±0.12**2.31士0.32"0.87士0.13"1.61±0.29***與模型組比較p<0.05;**與模型組比較p<0.01結論綜上述實驗可知，左旋氨氯地平與黑木耳多糖聯用比單獨使用左旋氨氯地平和黑木耳多糖的效果明顯，說明左旋氨氯地平與黑木耳多糖聯合使用具有一定的協同作用，優于兩種藥物單用時的療效。權利要求一種藥物組合物，其活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖。2.如權利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述左旋氨氯地平可藥用鹽選自左旋氨氯地平的苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。3.如權利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中，以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖的重量比為1:(0.2-400)。4.如權利要求3所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中，以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖的重量比為1:(20-80)。5.如權利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1.0-30mg;黑木耳多糖含量為5-400mg。6.如權利要求5所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為2.5-5mg;黑木耳多糖含量為100-200mg。7.如權利要求1-6中任一權利要求所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有藥用輔料。8.如權利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服制劑。9.如權利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為控釋劑型。10.如權利要求1-9中任一權利要求所述藥物組合物在制備治療混合型高血壓和高血脂癥藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和黑木耳多糖的藥物組合物及其應用。本發明的藥物組合物，其活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與黑木耳多糖。本發明的藥物組合物可用于治療混合型高血壓和高血脂癥。文檔編號A61P9/12GK101785781SQ20101012558公開日2010年7月28日申請日期2010年3月16日優先權日2010年3月16日發明者宋森濤,張喜田,李環,楊彥玲,薛傳校申請人:施慧達藥業集團(吉林)有限公司