專利名稱：：高濃度甘草甜素制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及含有高濃度的可有效用于肝病用藥或變態反應用藥等的甘草甜素、半胱氨酸以及氨基乙酸(甘氨酸)的醫藥組合物。
背景技術：
：目前，人們已知甘草甜素類物質具有抗皮質酮的作用、脫膽固醇作用、抗變態反應作用、抗炎癥作用、解毒作用、胃潰瘍修復作用等各種藥理作用，且由于其安全性已得到確認，所以，含有其作為有效成分的甘草甜素制劑廣泛用作醫治各種疾病的藥劑。而且近年來，有報告表明，甘草甜素的大劑量靜脈注射對慢性肝病效果很好，由此可重新評價甘草甜素制劑的有效性。用于治療肝病的醫藥品通常多為在較長一段時間內連續服用的藥劑。現階段市售的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑(商品名強力Neo-MinophagenC)是以甘草酸單銨2.65mg/mL(甘草甜素2mg/mL)、半胱氨酸鹽酸鹽lmg/mL(半胱氨酸0.77mg/mL)、氨基乙酸20mg/mL的配合比制成的注射制劑，盡管根據年齡、癥狀有適度增減，但對慢性肝病患者而言，采用一日一次、4060mL(可加大劑量至100mL)向靜脈內注射或靜脈滴注。這類大量服用的方式，不僅會在服用時給患者帶來痛苦，且經過連日的長期服用，還會導致注射部位的組織肥大的問題。此外，還存在作為該制劑的配合組分的甘草甜素會產生沉淀，或半胱氨酸鹽酸鹽易分解不穩定等問題(參照專利文獻l)，在現有的注射用制劑中，添加用作穩定劑的亞硫酸鹽(亞硫酸鈉0.8mg/mL，參照非專利文獻1)。但有報告指出亞硫酸鹽類是誘發哮喘的物質(參照非專利文獻2)，而且還有報告指出亞硫酸鹽類是引發變態反應的食品添加劑(參照非專利文獻3和非專利文獻4)，因此，含有高濃度亞硫酸鹽類的制劑存在安全性問題。專利文獻1:日本特開2002-65808號公報，第2頁，第0004段；非專利文獻1:"強力Neo-MinophagenC"藥品說明書(株式會社MINOPHAGEN制藥制作)；非專利文獻2:坂本龍雄，食品添加劑與哮喘(以亞硫酸鹽為中心物質)氣管變態反應，96MedicalView公司，第151頁，1996;非專利文獻3:河野陽一，食物變態反應的基礎與臨床(食物過敏性)變態反應領域4(6)，第741745頁，1997;非專利文獻4:道端正孝，類固醇的自我管理我的辦法臨床與藥物治療16(3)，第226230頁，1997。
發明內容如上所述，由于人們希望哪怕只是稍微減輕些與服用甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑相關的、因靜脈注射等大量服用時造成的疼痛以及注射部位的組織肥大等對患者的負擔，因此，本發明人等對少量服用也能期待有藥效、且穩定性和安全性好的高濃度制劑進行了深入研究。本發明的課題在于提供以高于現有制品的濃度配合有效成分，且穩定性和安全性好的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑。僅僅是使現有產品的配合組分為高濃度，會產生有效成分的分解或沉淀等，無法得到充分的穩定性。且因含有亞硫酸鹽還會產生安全性問題。本發明人為解決上述問題進行了深入的研究，結果發現如果不添加現有制品中作為穩定劑使用的亞硫酸鈉，就能改善以高濃度配有有效成分時的穩定性，可得到以比現有制劑更高濃度含有有效成分、且安全性優異的甘草甜素氨基乙酸半胱氨酸配合制劑。由此完成了本發明。本發明的醫藥組合物是不添加現有制品中作為穩定劑使用的亞硫酸鹽的組合物，由此，不僅不會產生以高濃度配合的甘草甜素的沉淀，而且降低了半胱氨酸含量的減少，提高了穩定性。具體實施例方式本發明涉及一種高濃度甘草甜素*氨基乙酸*半胱氨酸配合制劑，其特征在于，在以甘草甜素或其可藥用鹽為有效成分的甘草甜素制劑中，除上述成分之外，還含有半胱氨酸和氨基乙酸，且不含亞硫酸鹽類。作為本發明醫藥組合物有效成分的甘草甜素可通過從甘草中提取得到，也可使用市售品。本發明的甘草甜素包括也被稱為甘草酸，在本發明中為甘草甜素的可藥用鹽。作為可藥用鹽可舉出其與酸或與堿的鹽，例如甘草酸單銨等銨鹽，甘草酸二鈉、甘草酸三鈉、甘草酸二鉀等堿金屬鹽等。此外，本發明的半胱氨酸及氨基乙酸(甘氨酸)還包括其可藥用鹽，例如，包括與鹽酸、蘋果酸等的酸加成鹽，以及與鈉等堿金屬、堿土金屬、銨、含氮有機堿等的堿加成鹽這兩種鹽，中胱氨酸的優選鹽可舉出其鹽酸鹽。再者，半胱氨酸、氨基乙酸或其鹽的水合物，例如半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、氨基乙酸鈉水合物等也作為本發明的半胱氨酸及氨基乙酸被含有。半胱氨酸存在旋光體，采用L型旋光體或外消旋體均可，優選采用L-半胱氨酸。本發明醫藥組合物的優選配合量為上述現有制劑的48倍的有效成分含量，即甘草甜素為816mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽為48mg/mL(作為半胱氨酸為36mg/mL)、氨基乙酸為80160mg/mL。特別優選為以最高濃度含有效成分的制劑，即含有甘草甜素16mg/mL、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的醫藥組合物。其中，上述各濃度(mg/mL)數值為按照日本藥典第十四修訂版通則18所規定的規格值表示，為四舍五入小數點后第一位的數值。此外，本發明的醫藥組合物可通過與適當的藥用載體或稀釋劑組合形成最終的醫藥品，可采用常見的任意方法制成制劑。例如，注射制劑可采用水性溶劑或非水性溶劑等的溶液或懸濁液，上述水性溶劑或非水性溶劑可舉出例如注射用蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、植物油、合成脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸酯、丙二醇等。在為處方藥時，還可作為與其它醫藥活性成分的配合制劑。實施例1添加亞硫酸鈉造成的影響(1)在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計)、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配比，用氫氧化鈉將pH值調至7.27.5。再添加作為穩定劑使用的亞硫酸鈉，使其濃度分別為0mg/mL、2.4mg/mL、4.0mg/mL，然后用氮除去溶解氧，過濾殺菌，在安瓿中填充氮。將該安瓿在25t:下儲藏4年，觀察甘草甜素的沉淀狀況，另將與上述安瓿不同的安瓿在4(TC下儲藏4個月以及在6(TC下儲藏14天，然后用HPLC對半胱氨酸進行定量。表1表明了如上所述處理后的本發明醫藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同造成的不同穩定性的測定結果的一例。表1亞硫酸鈉添加量(rng/mL)O2.44.0制造時pH749是否存在甘草甜素沉淀半胱氨酸鹽酸鹽的含量(%)25。C4年后_十+未殺菌時97.3101.698,9殺菌后94.495.291.181.464.260oC3天后89.78787天后81.271.314天后66,54crc2個月后89.486,070.34-個月后83-677.768.5實施例2添加亞硫酸鈉造成的影響(2)與上述實施例1同樣，在溶解氧很少的水中溶解各成分，使得形成甘草酸單銨16mg/mL(以甘草甜素計)、半胱氨酸鹽酸鹽8mg/mL、氨基乙酸160mg/mL的配合比，用氫氧化鈉將PH值調至7.27.5。再制作添加作為穩定及使用的亞硫酸鈉，得到其含量為6.4mg/'mL的制品和其添加量為零的制品，還制作了在上述配合的基礎上，將半胱氨酸鹽酸鹽濃度稀釋為6mg/mL及4mg/mL的制品。再用氮除去各制品中的溶解氧，過濾殺菌，然后在安瓿中填充氮。將該安瓿在6(TC下儲藏14天，然后在剛開始時、4天后、7天后、14天后用HPLC對半胱氨酸定量。表2表明了如上所述處理后的本發明醫藥組合物因亞硫酸鈉添加量的不同對半胱氨酸鹽酸鹽穩定性造成的影響的測定結果的一例。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>產業上的可利用性根據上述表1和表2所示結果可知，亞硫酸鈉的濃度越高，半胱氨酸含量隨時間的減少越顯著。此外，添加有亞硫酸鈉的制品會產生甘草甜素的沉淀，而未添加亞硫酸鈉時，以高濃度配合甘草甜素也不會產生沉淀，且半胱氨酸含量的減少程度也很低，穩定性得到提高。由此，本發明的甘草甜素濃縮制劑與現有制劑相比，以高濃度有有效成分，且穩定性和安全性優異，作為醫藥品非常有用。權利要求一種醫藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL和氨基乙酸80～160mg/mL，作為添加物不含亞硫酸鹽類。2.如權利要求1所述的醫藥組合物，其特征在于，所述甘草甜素為甘草酸單銨。3.如權利要求1所述的醫藥組合物，其特征在于，所述半胱氨酸為半胱氨酸鹽酸鹽。4.一種醫藥組合物，其特征在于，含有甘草甜素單銨816mg/mL(以甘草甜素計)、半胱氨酸鹽酸鹽48mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，作為添加物不含亞硫酸鹽類。5.—種含有甘草甜素816mg/mL、半胱氨酸36mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，不含亞硫酸鹽類作為添加物的醫藥組合物在肝病治療藥的制造中的用途。6.—種含有甘草甜素816mg/mL、半胱氨酸36mg/mL和氨基乙酸80160mg/mL，不含亞硫酸鹽類作為添加物的醫藥組合物在變態反應用藥的制造中的用途。全文摘要本發明涉及一種有效成分含量高、且穩定性和安全性優異的甘草甜素·氨基乙酸·半胱氨酸配合制劑。它通過不添加現有制品中作為穩定劑使用的亞硫酸鈉，改善以高濃度配有有效成分時的穩定性。本發明的甘草甜素濃縮制劑是一種醫藥組合物，含有甘草甜素8～16mg/mL、半胱氨酸3～6mg/mL、氨基乙酸80～160mg/mL，且添加劑中不含亞硫酸鹽類。文檔編號A61K31/198GK101773509SQ20101013456公開日2010年7月14日申請日期2004年8月10日優先權日2003年8月12日發明者吉川太郎,花岡敏申請人:日本臟器制藥株式會社