專利名稱：一種新型甲鈷胺口服緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型甲鈷胺口服緩釋片及其制備方法，用于治療周圍神經病或缺乏維生素B12引起的巨幼細胞性貧血等疾病，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
甲鈷胺(Mecobalamin)是日本衛材株式會社開發研制的內源性輔酶維生素B12 衍生物制劑。其化學名稱為0-(5，6-二甲基苯并咪唑基)-0)-甲鈷酰胺，英文化學名為 α -(5,6-dinethylbenzimidazolyl)-Co-methyl-cobamide,分子式為 C63H91CoN13O14P 分子量1344. 38，化學式為
H2N-^i-0O
Vnh2
作碎
HAV-LXo
、i \ W^NH2 / 1 \ \ 0 OH \ /""Q. O. Λ
I
HCiw' υ D-、 \臨床研究表明，甲鈷胺對治療糖尿病性神經障礙、多發性神經炎等周圍神經病以及巨幼紅細胞性貧血等疾病有很好的療效，并在可以治療以下一些疾病1.周圍性面癱(PFP)。采用維生素B12及類固醇激素治療PFP能夠取得一定的療效，但部分患者仍會留有不同程度的后遺癥。2.冠心病(CHD)高同型半胱氨酸(Hcy)血癥。對于CHD合并高Hcy血癥患者，應用甲鈷胺可降低其血漿Hcy水平。3.肘管綜合征。甲鈷胺可以改善術后癥狀，療效優于維生素B1，表明甲鈷胺對肘管綜合征具有一定的促進術后恢復作用。4.下腰椎疾患。甲鈷胺對損傷的神經組織修復作用很快，能夠逆轉的神經功能，在用藥短期內可迅速恢復，甲鈷胺可安全有效地改善與下腰椎疾患相關的疼痛、麻木和其他神經癥狀。5.外傷性上瞼提肌麻痹。甲鈷胺治療外傷性上瞼提肌麻痹有較好的效果，早期采用此藥治療對恢復正常的上瞼提肌功能是很有幫助的。目前市售的甲鈷胺為可分的片劑/膠囊(劑量0.5mg)，每次0.5mg，每日3次；注射液(劑量0.5mg)，肌注或靜注，成人一次0.5mg，一日1次，一周3次。十天一療程或者需要長期服用。一般甲鈷胺制劑常需一日數3次服藥，我們發明的甲鈷胺緩釋片，只用每日給藥1次，使用方便。緩釋片較一般制劑作用徐緩，避免了一般制劑頻繁給藥后，因血藥濃度起伏過大而出現有效血藥濃度的忽高忽低，因此的毒副作用較一普通制劑小，適合長期使用。
發明內容
本發明要解決的技術問題是研制甲鈷胺的緩釋片，研究甲鈷胺與緩釋材料的較好的處方比例，使其口服在胃腸道內藥物緩慢釋放，從而提供維持治療所需的較長時間較恒定的血藥濃度，以避免“峰、谷”現象，保證藥物使用的有效性和安全性，同時減少了患者服藥次數，提高患者的順應性，使用方便，適用于需要長期服藥的患者。我們發明的新型甲鈷胺口服緩釋片，日服1次即可達到治療目的，從患者舒適的角度來看，通常優選采用療效較長的緩釋片，因為這樣可減少每日服藥的次數，從而使患者更易于接受。本發明提供的甲鈷胺緩釋片的制造方法采用了先進的緩釋控技術，并利用藥物本身具有的高親和力而制成1. 5mg/片的低劑量型抗高血壓緩釋片，這種制造方法不僅十分簡單，容易控制，而且不需要特殊的生產設備，因而投資少，成本低。本發明提供的甲鈷胺緩釋片的制造方法可生產低劑量型甲鈷胺緩釋片，該緩釋片包括素片和包衣層，整個制備過程需要在避光環境下；素片由甲鈷胺、緩釋基質、致孔劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑的按1 5-500 10-200 10-500 l_50g 1_10的比例組成; 包衣層由成膜材料、抗粘劑、遮光劑、增塑劑組成，按1-20 1-20 1-25 1-10的比例，溶于50-95%乙醇中，包衣進風溫度為30-60°C，噴液速度為5-25ml/min，素片增重為1_20%。致孔劑為乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇和微晶纖維素中的任意一種或兩種；填充劑為山梨醇、甘露醇、淀粉、糊精和糖粉中的任意一種或兩種；粘合劑為聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉中的任一種；成膜材料為羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素中的任一種； 抗粘劑為滑石粉和碳酸鈣中的任一種；遮光劑為遮光色錠和二氧化鈦中的任一種；增塑劑為聚乙二醇400、聚乙二醇600和甘油中的任一種。本發明制劑體外溶出測定試驗測定本發明(樣品取自實施例1制備的制劑)的釋放度，其釋放度測定法(附錄 X D第一法)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)，在避光條件下， 以水IOOml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經40分鐘時，取溶液aiil，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取經105°C干燥至恒重的甲鈷胺對照品適量，加水溶解并稀釋制成每Iml中約含5μ g的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，取上述兩種溶液各20μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算出每片的溶出百分量。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定。儀器Agilent 1100型高效液相色譜儀色譜柱Kromasil C18 150X4. 6mm, 5 μ m色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺緩沖液05 85 400)為流動相；檢測波長為；理論板數按甲鈷胺峰計算，應不低于2000。
4
得到如下結果15-45%甲鈷胺1小時后釋放45-80 %的甲鈷胺2小時后釋放80 %的甲鈷胺4小時后釋放甲鈷胺緩釋片藥物動力學特性比較研究試驗為證明本發明的制劑優于現有技術中甲鈷胺制劑的優點和價值，測定了市售甲鈷胺普通片和甲鈷胺緩釋片的主要藥物動力學參數，采用日本衛材株式會社生產的彌可保 (甲鈷胺片，0. 5mg/片)為標準參比制劑，進行生物利用度和生物等效性評價(樣品取自實施例2制備的制劑)。健康受試者6人，隨機分為兩組，分別一次性口服甲鈷胺標準參比制劑3片(1. 5mg)和甲鈷胺緩釋片1片(1.5mg)，取血測定濃度，結果如下:口服給藥彌可保3片(1. 5mg)，血消達峰時間Tmax為3. 11 士0. 66小時，峰值血清濃度Cmax為0. 37士0. 07ng/mL, t1/2為7. 2士 1. 21h健康人一次口服實施例2甲鈷胺緩釋片 1. 5mg，血清達峰時間Tmax為10. 77士 1. 42小時，峰值血清濃度Cmax為0. 19士0. llng/mL, t1/2 為 19. 9 士 1. 14h。體內在生物利用度結果說明，本實施例2緩釋片體內達峰時間延長，血藥濃度最大峰值降低，半衰期延長，具有良好的緩釋作用。實施例權利要求
1.一種口服的甲鈷胺緩釋片，其特征在于含有按重量比1 5 500的甲鈷胺和緩釋基質，該緩釋基質為選自遇水或水溶液有高溶脹度并具有凝膠性的聚合材料，包括高粘度和低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素，果膠、海藻酸鈉、甲殼素、山崳酸甘油酯和丙烯酸樹脂中的一種或幾種。
2.根據權利要求1，其特征在于甲鈷胺緩釋片中甲鈷胺、緩釋基質、致孔劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑的加入比例為1 5-500 10-200 10-500 1-50 1-10 ；優選為1 1 00-200 100-200 100-200 10-20 5-10。
3.根據權利要求2，一種口服的甲鈷胺緩釋片的制造方法，其特征在于制備方法如下整個制備過程需要在避光環境下，先按照權利要求2所述的比例稱取原輔料，將甲鈷胺與粘合劑溶于50-95%乙醇中，得粘合劑濃度為3-30%，備用；將處方量的緩釋基質、致孔劑、填充劑、混合均勻，加入上述溶液中，攪拌均勻，用18-30目篩網制粒，制成軟材，在 60士20°C干燥4小時；干燥后用18-30目篩網整粒，加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片得素片；用80%乙醇將包衣材料配制成1-10%的包衣液，在包衣鍋內對素片進行包衣，即得。
4.根據權利要求3，一種口服的甲鈷胺緩釋片的制造方法，其特征在于所述的包衣進風溫度為40°C，噴液速度為15ml/min，素片增重為1-10%。
5.根據權利要求1，一種口服的甲鈷胺緩釋片，其特征在于釋放度要求，按照釋放度測定法(附錄X D第一法)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第三法)，在避光條件下，以水IOOml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，測定用高效液相色譜法，以甲醇-乙腈-PH7.0磷酸三乙胺緩沖液05 85 400)為流動相；檢測波長為；釋放度應符合以下要求1)1小時后釋放了15-45%的甲鈷胺；2)2小時后釋放了45-80%的甲鈷胺；3)4小時后釋放了80%的以上甲鈷胺。
6.根據權利要求1，一種口服的甲鈷胺緩釋片，其特征在于每一劑量單位含1 3mg甲鈷胺。
全文摘要
本發明涉及一種新型甲鈷胺口服緩釋片及其制備方法，用于治療周圍神經病或缺乏維生素B12引起的巨幼細胞性貧血等疾病。本發明的甲鈷胺緩釋片的釋放度在1小時、2小時和4小時的釋放百分量分別為15％～45％、45％～80％和80％以上；同時緩釋片的藥效持久、穩定，避免“峰、谷”現象，且副作用小，服用方便，適合需要長期服用的病患者；處方中使用常規緩釋片輔料，具有實用性，便于工業化生產，適合需要長期服用的病患者。
文檔編號A61K47/38GK102232935SQ20101015623
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月20日 優先權日2010年4月20日
發明者禹巧玲 申請人:廣州艾格生物科技有限公司