專利名稱：一種硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種局部抗生素緩釋系統及其制備方法，尤其涉及一種具有成骨活性、可降解、用于骨感染部位抗菌治療的生物玻璃載抗生素緩釋系統及其制備方法。
背景技術：
現在，由于交通事故增多和骨科內固定器械、全髖關節假體的應用增加及組織損傷導致的細菌的繁殖和入侵，嚴重的慢性骨關節及軟組織感染的發病率急劇增加。因此，治療骨骼肌肉系統感染成為重要課題。骨骼肌肉系統感染的傳統的治療方法為通過手術清除感染壞死的組織、消滅死腔、傷口反復灌洗、骨修復、合適的軟組織覆蓋及4 6周的全身系統性應用抗生素。但是清創時即使壞死組織被徹底清除，由于骨床仍殘留有病菌及局部血供破壞導致通過全身系統應用抗生素難以在局部獲得有效的抗生素濃度、清創后殘留的死腔被有利于細菌繁殖的血腫填充，因此治療后仍有很大一部分的病例會復發。通過腸道外應用抗生素，要在骨感染部位達到有效抗菌濃度，需要達到很高的血藥濃度，這同時也增加了抗生素的全身毒副作用的風險，而且想通過全身應用抗生素來治療血供不良的骨感染，效果有限。因此，有必要尋找其他替代途徑來進行骨感染部位的抗菌治療。將抗生素載入生物相容性好的材料制成局部抗生素緩釋系統是一個有效的治療方法，它可以在血供不良的感染部位釋放遠遠高于全身系統用藥所能達到的抗生素濃度， 同時避免全身系統應用抗生素帶來的毒副作用，還可以輔助填充死腔。目前臨床應用的抗生素載體主要為有機高分子材料和硫酸鈣，其中應用最為廣泛的是載慶大霉素的聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)珠鏈。然而PMMA等高分子材料存在一些難以克服的重要缺點，如在體內不能完全降解、生物相容性較差、抗生素的釋放率低(25% )且容易導致耐藥細菌的產生、 無成骨活性、需要二次手術取出給患者帶來額外的傷害和費用及固化時會產生高溫可影響抗生素的活性故只能使用耐高溫的少數幾個抗生素導致抗生素的選擇嚴重受限等等。作為生物可降解載體，硫酸鈣具有較好的生物相容性和在體內可完全降解的優點，外科級的硫酸鈣是一種相對較純的α半水合物結晶體，可通過水合作用生成固體植入物，因此任何水溶性的抗生素均可載入其中制成抗生素緩釋系統，目前已有將氨基糖甙類抗生素和萬古霉素載入硫酸鈣的研究報道，獲得較好的效果，并已獲準用于臨床治療運動系統感染。但硫酸鈣也存在一些重要缺點影響其在臨床的廣泛應用，如容易碎裂、強度太低(尤其在浸泡后) 不能用于骨承重部位、無骨誘導活性、非多孔狀結構無骨傳導作用，體外釋出實驗顯示抗生素釋放時間較短(15天時即檢測不到抗生素)及短暫的細胞毒性導致局部炎癥反應等。生物活性玻璃是指能與活體骨組織或軟組織形成直接連結的特殊玻璃，可以很好的解決其他材料在強度、生物相容性、降解性、骨誘導活性、骨傳導作用等多個方面的不足。 中國專利101695586公開了一種高強度的生物玻璃骨修復材料。但目前主要的生物玻璃是指以Na2O-CaO-S^2為基本構成研制的用于體內的各種玻璃材料，因其生物活性高，與骨和軟組織都能良好結合，在骨科、口腔科、五官科等多個領域均有廣闊的應用前景；申請號為200310108348. 4的中國專利曾公開了一種用于鈦合金基體的玻璃涂層。最近研究發現的一種新型的生物活性玻璃，即將硅酸鹽生物玻璃中的S^2換成 B2O3制成的硼酸鹽生物玻璃，其表面Ca-P層形成的速度比硅酸鹽生物玻璃更快，同樣可以和活體的骨組織形成直接連接而具有更好的生物活性及良好的生物相容性，在體內可以完全降解，降解的速度可通過調節其組成成份的比例來控制，為多孔狀結構(孔隙率可高達 85% )，可作為組織工程支架，相同孔隙率下其強度遠大于相應的硅酸鹽生物玻璃，體外實驗還發現它不但能很好地支持骨髓基質干細胞的生長而且能誘導骨髓基質干細胞向成骨細胞分化。另外研究發現，生物玻璃作為抗生素局部釋放載體在具有抗菌活性同時不影響其生物活性。這種新型的硼酸鹽生物玻璃可滿足理想的抗生素緩釋載體的各種要求。中國專利2006100133 . 8公開的一種生物陶瓷中利用了 CaO-P2O5-Na2O-MgO玻璃，但其僅限于用作增強材料；中國專利200810036627. 7公開了一種以氧化硼為網絡主體的骨科藥物載體系統，但其在制備時養護條件苛刻，并且該系統降解速度過快，作為組織工程支架，其應用也會受到限制。而且，目前人們對生物玻璃作為組織工程材料的研究進行了大量努力，但在抗菌治療的應用方面仍有許多空白，在骨感染部位的抗菌治療方面仍需要更多選擇。
發明內容
本發明提供了一種可降解的局部抗生素緩釋系統及其制備方法，以硼酸鹽生物玻璃作為載體負載抗生素，在作為組織工程材料的同時可以進行抗菌治療；而且其制備條件相對溫和，易于操作，為骨與局部軟組織嚴重感染的治療提供了一個新的有效的治療選擇手段。本發明提供的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統，包括硼酸鹽生物玻璃和抗生素，其中，所述的硼酸鹽生物玻璃的各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 χ (54-χ) 2，其中χ = 0 36 ；所述抗生素負載于硼酸鹽生物玻璃體中，所述抗生素含量為40 160mg/g。其中，所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統顆粒直徑為3 6mm。其中，所述抗生素為替考拉寧、妥布霉素或萬古霉素。所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其制備步驟如下在無菌條件下，首先將(NH4)2HPO4和NH4H2PO4溶于水中制備磷酸鹽緩沖液。然后將抗生素、硼酸鹽玻璃體粉末加入到磷酸鹽緩沖液中，攪拌均勻成糊狀；其中，每0. 2ml緩沖液中，硼酸鹽玻璃體粉末加入量為lg，抗生素與硼酸鹽玻璃體粉末質量比為4 21 96。最后將所得糊狀物置入空穴內徑為3 6mm的模具中固化、干燥。其中，所制備的磷酸鹽緩沖液中，(NH4)2HPO4濃度為0. 38mol/L,NH4H2PO4濃度為0. 09mol/L，初始PH值為7. 2 7.4；，所述糊狀物固化和干燥均在室溫下進行。其中，所述的硼酸鹽玻璃體粉末顆粒直徑為1 ΙΟμπι。其中，所述固化過程中，固化時間為20分鐘。其中，所述干燥過程中，干燥時間為24小時。其中，所述制備方法中，抗生素、硼酸鹽玻璃體粉末加料順序為先將抗生素溶解到緩沖液中混合均勻，然后再加入硼酸鹽玻璃體粉末。
其中，所述抗生素為替考拉寧、妥布霉素或萬古霉素。本發明提供的新型的硼酸鹽生物玻璃材料作為抗生素局部緩釋載體及其制備方法，通過化學凝固的方法將抗生素載入其中構建出一種全新的抗生素緩釋系統。較小玻璃體粉末粒徑可以有效增加抗生素負載量，較窄的粒徑分布可以保證抗生素釋放時間的穩定；制備時，先將抗生素與緩沖液混合，可以更好的使抗生素與生物玻璃體混合均勻作 ’另外選擇不同空穴內徑的模具，可以進一步調節所制備的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的降解和藥物釋放時間；尤其該方法固化和干燥過程均在室溫下進行，更加易于操作。用所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統制備的局部抗生素緩釋系統，可用做骨外科抗感染醫用內植入物，進行骨感染部位的抗菌治療，為骨與局部軟組織嚴重感染的治療提供了一個新的有效的治療手段。
圖1為負載抗生素替考拉寧在生理模擬液中的藥物釋放曲線。
具體實施例方式本發明提供的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統(簡稱載藥系統)，包括硼酸鹽生物玻璃體和抗生素，所述抗生素負載于硼酸鹽生物玻璃體中，所述的硼酸鹽生物玻璃體成份為Na20、K2O, MgO、CaO, SiO2, B2O3和P2O5，各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 χ (54-χ) 2，其中χ = 0 36，其優選值為0、18和36 ；所述載藥系統顆粒直徑為3mm 6mm，其優選值為3 或6mm ；所述抗生素含量為40 160mg/g，其優選值為40、80和160mg/g。圖1為本發明硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統負載抗生素為替考拉寧時，在生理模擬液中的藥物釋放曲線。從實驗結果可以看出，本發明載藥系統藥物釋放較為穩定，且隨著時間延長，藥物釋放逐步減緩，說明本載藥系統在抗菌治療方面具有很好的實用價值。本發明提供的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統(簡稱載藥系統)的制備方法如下實施方式1 首先將(NH4)2HPO4和NH4H2PO4溶于水中制備磷酸鹽緩沖液(PBCS)，所述磷酸鹽緩沖液中，(NH4)2HPO4濃度為0. 38mol/L, NH4H2PO4濃度為0. 09mol/L,其初始pH值為7. 2 7. 4。將顆粒直徑為1 10 μ m的硼酸鹽玻璃體的粉末、所用的各種器具及PBCS緩沖液均預先高溫高壓消毒，在超凈臺無菌條件下，先將不同數量的抗生素萬古霉素溶解于PBCS 緩沖液中，再加入硼酸鹽玻璃體粉末拌勻呈糊狀。其中，每O.aiilPBCS緩沖液中硼酸鹽玻璃體粉末加入量為lg，所加入抗生素與硼酸鹽玻璃體粉末質量比分別為4 21、4 46和 4 96;所述硼酸鹽玻璃體粉末中SiO2摩爾百分比為36%。將所得糊狀物置入空穴內徑為3mm或6mm的模具中(不作任何加壓)，室溫下固化20分鐘后取出，然后室溫下干燥M小時，制成硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 36 18 2、抗生素萬古霉素含量分別為40、80和160mg/g的載藥系統，根據模具空穴內徑不同，所制備的載藥系統直徑為3mm或6mm。實施方式2 將實施方式1中所述抗生素萬古霉素替換為替考拉寧，按照實施方式1所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 36 18 2、抗生素替考拉寧含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式3:將實施方式1中所述抗生素萬古霉素替換為妥布霉素，按照實施方式1所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 36 18 2、抗生素妥布霉素含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式4 將實施方式1中所述硼酸鹽玻璃體粉末中SW2摩爾百分比替換為 18%,按照實施方式1所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 18 36 2、抗生素萬古霉素含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式5 將實施方式4中所述抗生素萬古霉素替換為替考拉寧，按照實施方式4所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 18 36 2、抗生素替考拉寧含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式6 將實施方式4中所述抗生素萬古霉素替換為妥布霉素，按照實施方式4所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 18 36 2、抗生素妥布霉素含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式7 將實施方式1中所述硼酸鹽玻璃體粉末中SiO2摩爾百分比替換為0，按照實施方式1所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 0 54 2、抗生素萬古霉素含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式8:將實施方式7中所述抗生素萬古霉素替換為替考拉寧，按照實施方式7所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 0 54 2、抗生素替考拉寧含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。實施方式9 將實施方式7中所述抗生素萬古霉素替換為妥布霉素，按照實施方式7所述的方法，制備硼酸鹽生物玻璃體各成份摩爾份數比為Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 0 54 2、抗生素妥布霉素含量分別為40、80和160mg/g、直徑為3mm或6mm的載藥系統。
以上對本發明的具體實施例進行了詳細描述，但其只是作為范例，本發明并不限制于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對本發明硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統進行的等同修改和替代也都在本發明的范疇之中。
權利要求
1.一種硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統，包括硼酸鹽生物玻璃和抗生素，其特征在于，所述的硼酸鹽生物玻璃的各成份摩爾百分比為 Na2O K2O MgO CaO SiO2 B2O3 P2O5 = 2 8 8 22 χ (54-χ) 2，其中χ = 0 36 ；所述抗生素負載于硼酸鹽生物玻璃體中，所述抗生素含量為40 160mg/g。
2.根據權利要求1所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統，其特征在于，所述抗生素為萬古霉素、替考拉寧或妥布霉素。
3.根據權利要求1所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統，其特征在于，所述硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統顆粒直徑為3 6mm。
4.一種權利要求1所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1，在無菌條件下，首先將(NH4) 2朋04和NH4H2PO4溶于水中制備磷酸鹽緩沖液，所制備的磷酸鹽緩沖液中，(NH4)2HPO4濃度為0. 38mol/LjNH4H2PO4濃度為0. 09mol/L，初始PH值為 7. 2 7. 4 ；步驟2，將抗生素、硼酸鹽玻璃體粉末加入到磷酸鹽緩沖液中，攪拌均勻成糊狀，其中， 每0. 2ml緩沖液中，硼酸鹽玻璃體粉末加入量為lg，抗生素與硼酸鹽玻璃體粉末質量比為 4 21 96 ；步驟3，將所得糊狀物置入空穴內徑為3mm 6mm的模具中固化、干燥；其中所述固化和干燥過程均在室溫下進行。
5.根據權利要求4所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，所述糊狀物固化時間為20分鐘。
6.根據權利要求4所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，所述糊狀物固化后干燥時間為M小時。
7.根據權利要求4所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，所述的硼酸鹽玻璃體粉末顆粒直徑為1 10 μ m。
8.根據權利要求4所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，所述制備方法中，抗生素、硼酸鹽玻璃體粉末加料順序為先將抗生素溶解到緩沖液中， 然后再加入硼酸鹽玻璃體粉末。
9.根據權利要求4所述的硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統的制備方法，其特征在于，所述抗生素為萬古霉素、替考拉寧或妥布霉素。
全文摘要
本發明提供了一種硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統及其制備方法，其中，硼酸鹽生物玻璃的各成份摩爾份數比為Na2O∶K2O∶MgO∶CaO∶SiO2∶B2O3∶P2O5＝2∶8∶8∶22∶x∶(54-x)∶2，其中x＝0～36；所述抗生素負載量為40～160mg/g；其制備方法為在磷酸鹽緩沖液中，通過化學凝固的方法將抗生素載入硼酸鹽生物玻璃中，該方法固化和干燥過程均在室溫下進行，更加易于操作。
文檔編號A61K47/02GK102247599SQ201010179279
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月19日 優先權日2010年5月19日
發明者張長青, 謝宗平, 黃文旵 申請人:上海市第六人民醫院