專利名稱：一種殼聚糖衍生物快速止血顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有止血、抑菌、消炎、促進傷口愈合的殼聚糖衍生物快速止血顆 粒及其制備方法，屬于醫療用品領域，也屬于生物材料領域。
背景技術：
傷口急救的主要目的是暫時性控制出血、盡快覆蓋包扎傷口，將傷口與外界隔離 以減少感染機會，為清創創造良好的創面條件。傳統的傷口止血材料主要是急救包、四頭 帶、止血帶和繃帶等，有時還有大量無菌敷料用于彌補急救包包扎止血的不足。大量無菌敷 料難以攜帶和消毒保存；急救包和四頭帶僅有無菌三角巾和1 2塊中小敷料，對大面積傷 口以及復合傷、多發傷傷口的覆蓋，止血效果欠佳。因此，開發易于攜帶、對大面積傷口有良 好止血效果的新型傷口止血材料已成為近年來的熱點。國內外眾多研究已經證實，殼聚糖及其衍生物具有優良的止血功能，加上它們固 有的特性——無毒、無抗原性，并具有生物相容性、抑菌活性、促進傷口愈合等，賦予其用作 止血材料的良好性能。但由于殼聚糖的極性差，并不適合直接用于傷口止血材料。目前，以 殼聚糖及其衍生物為原料制成止血材料的技術已在多個專利中公開，但這些專利中所采用 的原料為殼聚糖本身，由于殼聚糖不溶于水，因而和傷口部位的相互作用相對較低，不能充 分實現其促愈作用和抗菌性能。因此，需將殼聚糖經過化學改性以增強其水溶性和抑菌性 后才適宜用于傷口止血材料。
發明內容
本發明的目的在于彌補現有殼聚糖傷口止血材料極性差，不能充分實現其促愈作 用和抗菌性能的缺點，提供一種能快速止血，與皮膚相容性好，具有良好的鎮痛、促進傷口 愈合、抑菌等作用的殼聚糖衍生物快速止血顆粒及其制備方法。本發明的目的是通過以下技術方案予以實現的一種殼聚糖衍生物快速止血顆粒，它含有質量百分含量分別為12. 5 50%的殼 聚糖鹽酸鹽和12. 5 50%的0-羧甲基殼聚糖，其余為輔料；所述輔料至少包括甘油和丙 二醇，甘油和丙二醇的質量比為1 4 1。本發明還提供了上述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，包括以下步驟(1)按上述殼聚糖衍生物快速止血顆粒中所含各種組份的質量百分含量，將殼聚 糖鹽酸鹽、0-羧甲基殼聚糖和輔料，與足量純凈水混合，然后充分攪拌使之混合均勻得到混 合液，向混合液中加入氨水調節PH值至7. 0 9. 0后，真空抽濾，得到濾液；所述輔料至少 包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的質量比為1 4 1 ；(2)將濾液進行無菌噴霧干燥，得到殼聚糖衍生物快速止血顆粒。所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的粒徑為0. 1 ii m 10 ii m，該止血顆粒的 水溶液的pH值為7.0 9.0。所述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為80. 0% 90. 0%，該殼聚糖鹽酸鹽水溶液的pH值為4. 0 6. 0。所述0-羧甲基殼聚糖的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為70% 90%，羧 甲基化度為0. 5 1. 5，6位羥基的取代度為0. 5 1. 0。步驟(1)中是采用剪切式乳化機充分攪拌使之混合均勻，攪拌溫度為10 30°C。步驟(1)中是在壓強為5X105 7X105Pa下真空抽濾。步驟(2)中是在無菌型干燥機中進行無菌噴霧干燥，得到粒徑為0. 1 ii m 10 ii m 的殼聚糖衍生物快速止血顆粒。與現有技術相比，本發明的優點如下(1)本發明是以殼聚糖鹽酸鹽和0-羧甲基殼聚糖為主要原料、添加適量的輔料來 制備殼聚糖衍生物快速止血顆粒，所用殼聚糖鹽酸鹽和0-羧甲基殼聚糖均溶于水，同殼聚 糖相比，其極性大大增強，有利于增強該止血顆粒與傷口部位的相互作用，從而充分發揮其 抑菌性能和促愈作用，可以直接用于傷口部位。(2)本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒具有與人體體液適宜的pH值(7.0 9. 0)，對皮膚刺激性小，能快速止血，并具有鎮痛、促進傷口愈合、抑菌等作用，適用于各種 外傷出血的傷口止血急救，包括大面積出血的止血。(3)本發明在制備過程中采用剪切式乳化機進行攪拌，可以保證原料在水中充分 溶解、均化，縮短生產時間，工藝簡單，易于規模化生產。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護內容不局限于以 下實施例。實施例1取殼聚糖鹽酸鹽1. 0kg、0-羧甲基殼聚糖1. 0kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg作 為輔料，與40. 0kg純凈水混合，采用剪切式乳化機在15°C充分攪拌使之混合均勻，得到混 合液。上述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為100，000 500，000，脫乙酰度為82.0%，該殼 聚糖鹽酸鹽水溶液的PH值為4. 3 ；0-羧甲基殼聚糖的分子量為100，000 500，000,脫乙 酰度為70%，羧甲基化度為0. 5 0. 7，6位羥基的取代度為0. 9。向上述混合液中加入氨 水調節混合液pH至7. 0 7. 5后，將上述混合液在壓強為5X 105Pa下真空抽濾得到濾液， 最后將濾液送入無菌型噴干機中進行無菌噴霧干燥操作，制得粒徑為0. 1 y m 10 y m的 無菌超細粉，即為殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其中包括33. 3%的殼聚糖鹽酸鹽、33. 3%的 0-羧甲基殼聚糖、16. 7%的甘油和16. 7%的丙二醇。上述止血顆粒的水溶液的pH值 為 7.4。實施例2取殼聚糖鹽酸鹽0.75kg、0-羧甲基殼聚糖0.75kg，以甘油0.75kg和丙二醇 0. 75kg作為輔料，與40. 0kg純凈水混合，充分攪拌使之混合均勻，得到混合液。上述殼聚 糖鹽酸鹽的分子量為500，000 1，000, 000，脫乙酰度為85. 0%，該殼聚糖鹽酸鹽水 溶液的pH值為4. 7 ；0-羧甲基殼聚糖的分子量為500，000 1，000, 000，脫乙酰度為75%， 羧甲基化度為0. 7 0. 9，6位羥基的取代度為0. 7。向上述混合液中加入氨水調節混合液 pH至7. 6 8. 0后，將上述混合液在壓強為7X 105Pa下真空抽濾得到濾液，最后將濾液送入無菌型噴干機中進行無菌噴霧干燥操作，制得粒徑為0. 1 y m 10 y m的無菌超細粉，即 為殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其中包括25. 0%的殼聚糖鹽酸鹽、25. 0%的0-羧甲基殼聚 糖、25. 0%的甘油和25. 0%的丙二醇。上述止血顆粒的水溶液的pH值為7. 8。實施例3
取殼聚糖鹽酸鹽0. 75kg、0-羧甲基殼聚糖1. 25kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg 作為輔料，與40. 0kg純凈水混合，采用剪切式乳化機在20°C充分攪拌使之混合均勻，得 到混合液。上述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為1，000，000 1，500，000，脫乙酰度為87.0%，
的該殼聚糖鹽酸鹽水溶液的pH值為5. 1 ；0-羧甲基殼聚糖的分子量為1，000，000 1，500，000，脫乙酰度為80%，羧甲基化度為0.9 1.2，6位羥基的取代度為0.8。向上 述混合液中加入氨水調節混合液pH至8. 1 8. 5后，將上述混合液在壓強為5X 105Pa 7X105Pa下真空抽濾得到濾液，最后將濾液送入無菌型噴干機中進行無菌噴霧干燥操作， 制得粒徑在0. 1 y m 10 y m的無菌超細粉，即為殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其中包括 25. 0 %的殼聚糖鹽酸鹽、41. 6 %的0-羧甲基殼聚糖、16. 7 %的甘油和16. 7 %的丙二醇。 上述止血顆粒的水溶液的pH值為8. 2。實施例4取殼聚糖鹽酸鹽1. 25kg、0-羧甲基殼聚糖0. 75kg、以甘油0. 5kg和丙二醇0. 5kg 作為輔料，與40. 0kg純凈水混合，采用剪切式乳化機在30°C充分攪拌使之混合均勻，得 到混合液。上述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為1，500，000 2，000，000，脫乙酰度為88.0%，
的該殼聚糖鹽酸鹽水溶液的pH值為5. 4 ；0-羧甲基殼聚糖的分子量為1，500，000 200, 000，脫乙酰度為85%，羧甲基化度為1. 2 1. 5，6位羥基的取代度為0. 6。向上述混合 液中加入氨水調節混合液pH至8. 6 9. 0后，將上述混合液在壓強為6 X 105Pa下真空抽濾 得到濾液，最后將濾液送入無菌型噴干機中進行無菌噴霧干燥操作，制得粒徑在0. 1 y m 10 P m的無菌超細粉，即為殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其中包括41. 6%的殼聚糖鹽酸鹽、 25%的0-羧甲基殼聚糖、16. 7%的甘油和16. 7%的丙二醇。1襯％上述止血顆粒的水溶液 的pH值為8.6。本發明中可以采用甘油和丙二醇作為輔料，還可以采用或者添加其他功能性輔 料。對本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒進行抑菌實驗，16 20h后觀察菌落在止 血顆粒上的生長情況。結果見表1 表1.殼聚糖衍生物快速止血顆粒抑菌實驗結果
金黃色葡萄球菌枯草芽孢桿菌 銅綠假單胞菌
白色念珠菌 黑曲霉菌
++ -/+ + -
++ -/+
有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性 有抑菌性
注+表示有菌落生長，“表示無菌落生長。
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研究本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒對犬股二頭肌創面的止血效果，以淀粉 作為對照，實驗結果見表2:表2.殼聚糖衍生物快速止血顆粒的止血效果實驗結果 采用瓷板法研究本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒對家兔凝血時間的影響，以 淀粉和空白作為對照，方法如下在瓷板的一個凹坑內，加入1襯％止血顆粒的生理鹽水溶 液0. 1ml，另外選擇兩個凹坑，分別加等量淀粉生理鹽水溶液和生理鹽水。在凹坑內 均加入3wt%氯化鈣溶液1滴，用釘在木板上的大頭針把藥液與氯化鈣溶液混勻，再向各凹 坑內同時加入含抗凝劑的血液3滴，立即計時，迅速用大頭針攪拌10次混勻。以后每半分鐘 用大頭針穿過血液輕輕推挑一次，當出現血絲時為開始凝血，當推動血塊時，可露出瓷板白 底即為血液完全凝固。從加入抗凝血液到血液完全凝固的時間為凝血時間。結果見表3:表3.殼聚糖衍生物快速止血顆粒對家兔凝血時間的影響結果 由以上實驗結果可知，本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒具有良好的抑菌性 能，能快速止血，并且具有與人體體液相適宜的PH值，因此可作為止血材料直接用于傷口 部位。
權利要求
一種殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其特征在于該快速止血顆粒含有質量百分含量分別為12.5～50％的殼聚糖鹽酸鹽和12.5～50％的O-羧甲基殼聚糖，其余為輔料；所述輔料至少包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的質量比為1～4∶1。
2.根據權利要求1所述的殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其特征在于所述殼聚糖衍生 物快速止血顆粒的粒徑為0. liim 1011111，1襯％該止血顆粒的水溶液的？11值為7.0 9. 0。
3.根據權利要求1所述的殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其特征在于所述殼聚糖鹽酸 鹽的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為80. 0% 90. 0%，該殼聚糖鹽酸鹽水溶 液的pH值為4.0 6.0。
4.根據權利要求1所述的殼聚糖衍生物快速止血顆粒，其特征在于所述0-羧甲基殼 聚糖的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為70% 90%，羧甲基化度為0. 5 1. 5，6 位羥基的取代度為0.5 1.0。
5.一種權利要求1所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于包括以下 步驟(1)按權利要求1所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒中所含各種組份的質量百分含量， 將殼聚糖鹽酸鹽、0-羧甲基殼聚糖和輔料，與足量純凈水混合，然后充分攪拌使之混合均勻 得到混合液，向混合液中加入氨水調節PH值至7. 0 9. 0后，真空抽濾，得到濾液；所述輔 料至少包括甘油和丙二醇，甘油和丙二醇的質量比為1 4 1 ；(2)將濾液進行無菌噴霧干燥，得到殼聚糖衍生物快速止血顆粒。
6.根據權利要求5所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述殼聚糖鹽酸鹽的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為80. 0% 90. 0%，1襯％該 殼聚糖鹽酸鹽水溶液的pH值為4. 0 6. 0。
7.根據權利要求5所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于步驟(1) 中所述0-羧甲基殼聚糖的分子量為1000 2，000, 000，脫乙酰度為70 % 90 %，羧甲基化 度為0. 5 1. 5，6位羥基的取代度為0. 5 1. 0。
8.根據權利要求5所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于步驟(1) 中是采用剪切式乳化機充分攪拌使之混合均勻，攪拌溫度為10 30°C。
9.根據權利要求5所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于步驟(1) 中是在壓強為5X 105 7X 105Pa下真空抽濾。
10.根據權利要求5所述殼聚糖衍生物快速止血顆粒的制備方法，其特征在于步驟 (2)中是在無菌型干燥機中進行無菌噴霧干燥，得到粒徑為0. lym 10 ym的殼聚糖衍生 物快速止血顆粒。
全文摘要
本發明公開了一種殼聚糖衍生物快速止血顆粒及其制備方法。該止血顆粒是將殼聚糖鹽酸鹽、O-羧甲基殼聚糖、輔料按一定比例與純凈水混合，充分攪拌混勻，加入氨水調節混合液pH值至7.0～9.0后，真空抽濾，再將濾液進行無菌噴霧干燥而成。本發明的殼聚糖衍生物快速止血顆粒具有與人體體液適宜的pH值，對皮膚刺激性小，能快速止血，并具有鎮痛、促進傷口愈合、抑菌等作用，適用于各種外傷出血的傷口止血急救，包括大面積出血的止血。此外，本發明的制備方法簡單，易于規模化生產。
文檔編號A61P7/04GK101862469SQ201010190260
公開日2010年10月20日 申請日期2010年5月28日 優先權日2010年5月28日
發明者鄒偉, 陳思全 申請人:武漢銳爾生物科技有限公司