專利名稱：頭孢呋辛酯口服劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗生素藥物技術領域，尤其是頭孢呋辛酯口服劑，及其制備方法。
背景技術：
頭孢呋辛酯為第二代頭孢菌素類抗生素，口服經胃腸道吸收后，在酯酶作用下迅 速水解為頭孢呋辛而發揮抗菌作用，具有安全、高效、耐酶的特點。由于頭孢菌素具有特殊 的苦味，作為口服制劑，給病人帶來不良反應，如難以下咽、胃腸不適等，所以需要對其劑型 進行改進。目前頭孢呋辛酯口服制劑，主要有片劑、分散片劑、干混懸劑和膠囊劑，基本上采 用干法制粒工藝將主藥和各種輔料直接攪拌混勻，然后通過擠壓成型。這樣得到的口服制 劑存在顆粒大小不均勻，并且物料混勻效果不好的缺點，從而最終影響制劑的藥效。另外現有頭孢呋辛酯膠囊存在溶出度普遍較低的缺點，如《中國藥典》2005版 規定，頭孢呋辛酯膠囊溶出度限度為在15分鐘時為標示量的60%，45分鐘時為標示量的 75%。主要原因是頭孢呋辛酯在水中不溶，一旦與水接觸，便聚結成團，致使溶出度降低，在 胃腸道的吸收降低，影響療效。
發明內容
本發明針對不足，提出一種頭孢呋辛酯口服劑，溶出度高，能迅速分解，從而易吸 收，療效高。并提出了該口服劑的制備方法。為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案一種頭孢呋辛酯口服劑，包括 以下重量份數的組分頭孢呋辛酯280 350滑石粉50 100交聯聚乙烯聚吡咯烷酮 10 50羥丙基甲基纖維素3 4。優選的，所述頭孢呋辛酯的重量份數為310。優選的，所述滑石粉的重量份數為80。優選的，所述交聯聚乙烯聚吡咯烷酮的重量份數為30。優選的，所述羥丙基甲基纖維素的重量份數為3。本發明產品中使用的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，為高分子分散材料，在水中分散 性較好，可以使這主要充分分散，提高溶出度。而交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)，是一種崩 解劑，崩解性能良好，可以使藥物在短時間內崩解。滑石粉在本發明產品是作為潤滑劑。本發明頭孢呋辛酯口服劑，在輔料HPMC作用下，頭孢呋辛酯的原料藥會很分散的 分部在顆粒當中，不會聚結成團；而在PVPP作用下迅速崩解，具有較好的溶出度，在15分鐘 時高于80%，在45分鐘時高于90% ；從而提高了該藥品的生物利用度和起效時間，并且具 有更好地穩定性。
3
本發明還提供了上述頭孢呋辛酯口服劑的制備方法，包括以下步驟①、按重量配比稱取上述頭孢呋辛酯口服劑的各組分；將羥丙基甲基纖維素配制 成2wt% 水溶液；②、先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再與交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入 羥丙基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服劑。優選的，步驟②具體為先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，過80目篩，再與交聯聚 乙烯聚吡咯烷酮混勻，過60目篩，最后加入羥丙基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液。優選的，步驟③具體為制成粒徑30目的顆粒，在60°C烘干。優選的，對烘干后的顆粒過24目篩。上述的頭孢呋辛酯口服劑的劑型為片劑，分散片劑或膠囊劑。與現有技術相比，本發明是采用濕法來制備頭孢呋辛酯口服劑，具有制備的顆粒 大小均勻、原輔料的混合均勻度較高。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明進行詳細描述，本部分的描述僅是示范性和解釋 性，不應對本發明的保護范圍有任何的限制作用。實施例1頭孢呋辛酯膠囊頭孢呋辛酯膠囊，包括以下成分及其重量頭孢呋辛酯3IOg(相當于 C16H16N4O8S 250. Og)滑石粉70. OgPVPP30. Og2wt % 的 HPMC 水溶液 200g將上述原料藥和滑石粉混合后過80目篩，與PVPP混合，過60目篩，加入2%羥丙 基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，填充膠囊(0#膠囊)，共 制成1000粒膠囊，每粒膠囊規格為0. 25gC16H16N408S。采用常規溶出度檢測方法，得到頭孢呋辛酯膠囊的溶出度15分鐘時達到87%，45 分鐘時達到95%。實施例2頭孢呋辛酯片頭孢呋辛酯片，包括以下重量的各種成分
頭孢呋辛酯280g
滑石粉50. Og
PVPP15. Og
5wt% HPMC ^K咨勤夜 150g
將上述原料藥和滑石粉混合后過80目篩，與PVPP混合，過60目篩，加入2%羥丙
基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，再按照常規制片方法得到 1000片頭孢呋辛酯片。 采用常規溶出度檢測方法，得到頭孢呋辛酯片的溶出度15分鐘時達到85%，45分 鐘時達到93%。
實施例3頭孢呋辛酯分散片頭孢呋辛酯片，包括以下重量的各種成分頭孢呋辛酯350g滑石粉100. OgPVPP50. Og3wt% HPMC 水溶液 180g將上述原料藥和滑石粉混合后過80目篩，與PVPP混合，過60目篩，加入2%羥丙 基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，按照常規方法制成頭孢呋 辛酯分散片1000片。采用常規溶出度檢測方法，得到頭孢呋辛酯分散片的溶出度15分鐘時達到84%， 45分鐘時達到94%。對上述頭孢呋辛酯劑型進行了加速、長期試驗和生物等效性試驗1、加速試驗取按實施例1、2、3方法制備的產品，在40°C 士2°C、相對濕度75% 士5%條件下放 置6個月，分別于第0、1、2、3、6個月末取樣，按穩定性重點考察項目，測定各項指標。結果 見下表 2、長期試驗取按實施例1、2、3方法制備的產品，在25°C 士2°C、相對濕度60% 士 10%的條件 下放置，分別于第0、3、6月末取樣，按穩定性重點考察項目，測定各項指標，結果見下表 3、生物等效性試驗以實施例1的制備方法生產的頭孢呋辛酯膠囊作為受試制劑，以進口藥品西力欣 (Glaxo Wellcome Operations生產的頭孢呋辛酯片，規格按頭孢呋辛計，0. 25g/片)為 參比制劑，進行生物等效性試驗。將符合入選標準的20名健康男性志愿受試者隨機分成兩組，每組10名。受試者禁食過夜至少10小時后，次日晨統一進食清淡早餐0. 5小時后用250ml溫 開水送服2粒受試制劑或2片參比制劑(藥物總劑量0. 5g)，并做記錄。分別于給藥前(早 餐前)和給藥后 0. 5,0. 75，1. 0，1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,9. 0 小時經肘靜 脈置留針取前臂靜脈血5ml，置肝素抗凝試管中，4°C以3000rpm離心10分鐘，分離血漿并保 存于-20°C冰箱中備用。7天后交叉服藥并采血。本試驗采用高效液相色譜法測定了 20名健康男性志愿受試者分別口服0. 5g頭 孢呋辛酯膠囊受試制劑與頭孢呋辛酯片參比制劑后不同時刻血漿中頭孢呋辛的濃度，經 WinNonlin 5. 2. 1數據統計軟件計算藥代動力學參數，受試制劑的t1/2 1. 35士0. 22h、Cfflax 7. 4321 士 1. 5281 μ g/ml、Tmax 3. 00士0. 97h、AUC。_t 27. 1 士5. 6μ g · h/ml ；參比制劑的 t1/2 1. 20 士 0. 29h、Cmax 7. 5218 士 1. 8795 μ g/ml、Tmax 3. 03 士 0. 73h、AUC。_t 27. 1 士 5. 2μ g .h/ml。以AUCVt計算，與參比制劑相比受試制劑中頭孢呋辛的相對生物利用度為 101. 8% 士20. 4%o對主要藥動學參數對數轉換后進行方差分析，并進一步采用雙單側t檢驗和 [1-2 α]置信區間法進行生物等效性評價，其中Tmax采用非參數檢驗法。結果表明，頭孢呋 辛酯膠囊受試制劑的AUC。_t、AUCchoo和Cmax均拒絕生物不等效假設。受試制劑中，頭孢呋辛AUC0_t的90%置信區間為參比制劑的92. 4%~ 107. 9%, AUC0J勺90%置信區間為參比制 劑的93. 2%~ 108. 3%, Cmax的90%置信區間為參比制劑的90.8%~ 109. l%,Tmax在受試 制劑與參比制劑間的差異無統計學意義。如以上結果判定，頭孢呋辛酯膠囊(受試制劑，規格按頭孢呋辛計，0. 25g/粒) 與參比制劑具有生物等效性。以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術從 員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發明的 保護范圍。
權利要求
一種頭孢呋辛酯口服劑，包括以下重量份數的組分頭孢呋辛酯280～350滑石粉50～100交聯聚乙烯聚吡咯烷酮 10～50羥丙基甲基纖維素 3～4。
2.如權利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述頭孢呋辛酯的重量份數 為 310。
3.如權利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述滑石粉的重量份數為80。
4.如權利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述交聯聚乙烯聚吡咯烷酮 的重量份數為30。
5.如權利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述羥丙基甲基纖維素的重 量份數為3。
6.如權利要求1所述頭孢呋辛酯口服劑的制備方法，包括以下步驟①、按重量配比稱取如權利要求1所述頭孢呋辛酯口服劑的各組分； 將羥丙基甲基纖維素配制成2wt% 5襯％的水溶液；②、先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再與交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入羥丙 基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服劑劑型。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述口服劑劑型為片劑，分散片劑或膠囊劑。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟②具體為先將頭孢呋辛酯和滑石 粉混勻后，過80目篩，再與交聯聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，過60目篩，最后加入羥丙基甲基 纖維素水溶液，混勻得混合水溶液。
9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟③具體為制成粒徑30目的顆粒， 在60°C烘干。
10.如權利要求6或9所述的制備方法，其特征在于對烘干后的顆粒過24目篩。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢呋辛酯口服劑，包括以下重量份數的組分頭孢呋辛酯280～350、滑石粉50～100、交聯聚乙烯聚吡咯烷酮10～50、羥丙基甲基纖維素3～4。并公開該口服劑的制備方法。本發明頭孢呋辛酯口服劑穩定性好，并且15分鐘的溶出度大于標示量的80％，45分鐘的溶出度大于標示量的90％。
文檔編號A61P31/04GK101890023SQ201010256000
公開日2010年11月24日 申請日期2010年8月16日 優先權日2010年8月16日
發明者莊太能, 張光春, 羅樂, 舒軍, 郭榮芳, 陳治錦 申請人:海南日中天制藥有限公司