專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和應用。
背景技術：
癌癥是導致人類死亡的一個主要原因。在2007年全世界總死亡人數中，癌癥占所有死亡人數的13%，達到790萬。常規的癌癥治療方法有化學療法、放射療法、外科切除手術和生物治療等。當今腫瘤治療中存在很多問題，包括抗癌藥物的非靶向系統分布、進入腫瘤后作用時間短以及治療中產生的嚴重的毒副作用等。目前各種治療癌癥的化學藥物主要可以分為兩大類，一大類是水溶性藥物，另一大類是脂溶性藥物。作為其代表的，水溶性藥物如阿霉素，脂溶性藥物如紫杉醇，都是具有很強的使癌細胞致死的小分子化學藥物，阿霉素是一種廣泛應用的抗腫瘤化療藥物，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤都表現出優異的抗腫瘤活性。阿霉素可抑制RNA和DNA的合成，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺傷作用。然而，阿霉素在臨床應用中常造成的急性和亞急性的副作用有嘔吐、骨髓抑制、脫發以及心臟毒性等，這些毒副作用嚴重限制了化療藥物的使用劑量和使用次數。因此，要將這些藥物負載于載體上，利用載體將其運輸至靶點細胞中。隨著納米技術的快速發展，納米技術應用于腫瘤治療藥物的輸運方面的研究越來越多。納米材料作為藥物輸送載體，可以提高藥物的溶解性，延長藥物在生物體內的循環時間，降低藥物的毒副作用和提高藥物的生物活性。然而，設計合適的納米載藥體系需要仔細斟酌藥物的性能和對疾病的作用活性等。納米載藥體系需要有相應的功能，因此其結構應該是易于進行化學修飾的，聚合物作為納米載藥體系表現出明顯的優勢。當前，已經有十種以上的載有抗癌藥物的聚合體納米顆粒進入臨床階段，包括Xyotax，HPMA, MAG-CPT 禾口 HPMA-DOX 等(Richards D A, Richards P, Bodkin D, et al. Efficacy and safety of paclitaxel poliglumex as first-line chemotherapy inpatients at high risk with advanced-stage non-small-cell lung cancer :results of aphase II study. Clin Lung Cancer, 2005, 7 :215-220. Boddy A V, Plummer E R, Todd R, et al. A phase I and pharmacokinetic study of paclitaxel poliglumex(XYOTAX), investigating both 3-weekly and 2-weekly schedules. Clin CancerRes，2005，11 :7834-7840)。一期和二期臨床試驗中，HPMA-DOX能大大降低蒽環類藥物引起的毒性。兩親性聚合物膠束屬于納米締合膠體體系，是一種新型的藥物載體，具有很高的內核載藥容量和獨特的體內分布特征。兩親性聚合物在結構上可以劃分出親水部分和疏水部分。由于這種獨特的化學結構，在水溶液中能形成具有球形內核-外殼結構的聚合物膠束，其疏水部分構成內核，親水部分形成外殼(Adams ML, Lavasanifar A, Kwon GS. Amphiphilic block copolymersfor drug delivery. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003,92 (7) :1343-1355)。內核可以作為疏水性藥物的容器，將藥物增溶在核心， 降低毒副作用，外殼可對藥物起保護作用，提高藥物的穩定性。在難溶性藥物、大分子藥物和基因治療藥物載體給藥方面具有獨特的優勢。 因此，如何使藥物穩定的進入癌癥細胞、保持且能夠持久的發揮殺死癌癥細胞的活性以及盡可能少的引起副作用一直都是研究的熱點。本發明的目的在于提供一種對腫瘤細胞具有較強的殺傷力、具有持續釋放作用、 血液循環穩定且易于在腫瘤細胞中釋放的藥物組合物。本發明的另一個目的在于提供上述藥物組合的制備方法和應用。用親水性聚合物可以有效保護納米顆粒不被巨噬細胞吞噬，同時增加其水溶性， 降低對酶降解的敏感性，因此能夠提高納米顆粒的生物相容性。聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺共聚物是是一種生物可降解的雙親性共聚物。親水性鏈段和疏水性鏈段分別是聚天冬氨酸和脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺。藥物與雙親性聚合物作用可以自組裝成膠束，這種載藥聚合物膠束可以延長藥物的血液循環時間，通過納米顆粒的Era效應使載藥納米粒子聚集在病理區域，能夠表現出更好的療效。本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括載體和負載在載體上的藥物，其特征在于，該藥物為水溶性藥物，該載體為具有式(1)所示結構的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，
權利要求
1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括載體和負載在載體上的藥物，其特征在于，該藥物為水溶性藥物，該載體為具有式(1)所示結構的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為顆粒狀，且顆粒直徑為 110-280納米，所述藥物組合物的載藥量為0. 4-40重量％。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述水溶性藥物選自阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶中的一種或多種；所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量為4000-27000，所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物呈顆粒狀，且顆粒直徑為90-160納米。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述R和R’各自獨立地為碳原子數為 15-17的烷基或碳原子數為17且含有一個不飽和雙鍵的烴基。
5.一種藥物組合物的制備方法，該方法包括將藥物負載在載體上，其特征在于，所述載體為具有式(1)所示結構的聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述藥物為水溶性藥物，
6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述將藥物負載在載體上的方法包括以下兩種方法中的任意一種，方法(一)，(1)將藥物的水溶液、載體與第一有機溶劑混合，制成初乳液；(2)將初乳液與含有表面活性劑的水溶液A混合，制成復乳液；(3)在攪拌條件下，將復乳液與含有表面活性劑的水溶液B混合，得到第一混合液；(4)去除第一混合液中的第一有機溶劑和水；方法(二)，(1)在攪拌條件下，將載體和第二有機溶劑的混合溶液逐滴加入到藥物的水溶液中，得到乳液；(2)去除乳液中的第二有機溶劑和水。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其中，所述將藥物負載在載體上的條件使制得的藥物組合物為顆粒狀，且顆粒直徑為110-280納米，使制得的藥物組合物對藥物的包封率為 32-95 %，載藥量為0. 4-40重量％。
8.根據權利要求5或6所述的方法，其中，所述水溶性藥物選自阿霉素、環磷酰胺、長春新堿、氟尿嘧啶中的一種或多種。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由權利要求5-8中任意一項所述的方法制備得到。
10.權利要求1-4中任意一項所述的藥物組合物或權利要求9中的藥物組合物在制備癌細胞抑制劑中的應用。
全文摘要
本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括載體和負載在載體上的藥物，其特征在于，該藥物為水溶性藥物，該載體為具有式(1)所示結構的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，n為15-30，x為10-120，y為10-120，z為10-120，A為具有式(2)所示結構的基團，R和R’各自獨立地為碳原子數為15-21的烴基。本發明還提供了一種藥物組合物的制備方法及其應用。本發明提供的藥物組合物，特別是負載阿霉素的藥物組合物，對腫瘤細胞，尤其是肺癌細胞、宮頸癌細胞和肝癌細胞都有較強的殺傷力，并具有持續釋放作用和pH值敏感性。
文檔編號A61K9/14GK102526744SQ201010591760
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月16日 優先權日2010年12月16日
發明者吳雁, 焦芳, 陳春英, 韓思媛 申請人:國家納米科學中心