專利名稱：一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及高血壓治療藥物，尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可藥用鹽和替米沙 坦的復方制劑及其最優的復方劑型和應用。
背景技術：
近年來，隨著我國人民生活水平的不斷提高及膳食結構的改變、生活壓力的增大、 老年人口的增加，高血壓的發病率有逐步升高的趨勢，而且它會引起心、腦、腎等器官的損 害，并與糖、脂質代謝紊亂和糖尿病有密切的關系，明顯降低患者的生活質量，嚴重時甚至 會危及到患者的生命。而大量國際權威高血壓臨床研究表明加大降壓力度，積極、持久地使 高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應降至120/80毫米汞柱以下)，可以有 效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗 死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發癥的發生，降低心腦血管事件率、死亡率和病 殘率，改善患者生活質量，延長患者壽命。根據世界衛生組織(WHO)對全球各種疾病的死亡 統計，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數占總死亡人數比例的36%，因此提高人 民對高血壓病的認識，對早期預防、及時治療有極其重要的意義。很多研究表明高血壓是由不同的病理生理機制共同作用的結果，一種降壓藥物不 可能同時作用于這些發病機制，而加大劑量只能引起不必要的副作用，同時刺激機體的代 償機制，部分抵消了因加大劑量所獲得的降壓效果。對高血壓患者降壓治療的目的就是要 盡量將患者的血壓降至正常范圍或可接受水平，減少高血壓所引起的靶器官損害的危險 性，同時最大限度地避免降壓藥物所帶來的副作用，而且還有研究發現，絕大多數降壓藥物 的降壓作用并不是隨劑量的增加而增強的，但其副作用卻是隨劑量增加而加大的。因此采 用兩種或兩種以上藥物聯合是治療高血壓的有效方法，當患者使用單藥常規劑量血壓不能 達標時，推薦采用包括復方制劑在內的聯合用藥方案進行治療。左旋氨氯地平是我國首例手性拆分光學純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓 藥物，是一種長效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。它通過細胞上一種與二氫吡啶相連的位 點(N位點)起作用，阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，使平滑肌松弛，血管阻 力下降，降低血壓。同時它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期 松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，預防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉異常的血 壓晝夜節律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈 粥樣硬化等作用。它的優越性是作用持續時間長，給藥方便及副作用小。替米沙坦是新型 非肽類血管緊張素II的ATl受體拮抗劑，可以競爭性阻斷血管緊張素II與ATl結合，使血 管平滑肌松弛，血管擴張，并能增加腎臟對鈉和水的排泄，使血容量減少，促使血壓下降，它 的優越性是降壓效果明顯平穩，谷峰比值高，不良反應少。同時，血管緊張素II受體拮抗劑 (ARB)可顯著改善鈣離子拮抗劑(CCB)的耐受性，可抑制二氫吡啶類CCB所致心率增快，并 降低外周水腫發生率。對于心血管高危人群，CCB與ARB聯合為優選方案。
發明內容
本發明的一個目的在于提供一種具有協同效應的新型治療高血壓的復方制劑，以 達到聯合使用治療中高度高血壓的效果優于單獨使用的效果；本發明的另一目的是提供最 適合于這種復方制劑的制備工藝。本發明所述的治療高血壓的復方制劑中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用 鹽與替米沙坦。所述的左旋氨氯地平選自藥學上可接受的鹽，包括苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、 天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽。優選苯磺酸左旋氨氯地平。左 旋氨氯地平可以通過很多方法制得，比如CN00102701. 8和CN03821593. 4，在此基礎上運用 常規的酸堿中和反應制成穩定的左旋氨氯地平鹽。上述藥物的分子式分別如下 左旋氨氯地平
權利要求
1.一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復方制劑，其特征在于包括左旋氨氯地平或其藥學 上可接受的鹽，以及替米沙坦。
2.如權利要求1所述的雙層片劑，其特征在于第一層是替米沙坦層，第二層是左旋氨氯地平層。
3.如權利要求1所述的雙層片劑，其特征在于以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或其 可藥用鹽與替米沙坦配比以重量計為1 0.2-160。
4.如權利要求3所述的的雙層片劑，其特征在于以左旋氨氯地平計的左旋氨氯地平或 其可藥用鹽與替米沙坦配比以重量計為1 4-64。
5.如權利要求1所述的雙層片劑，每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計 的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為l_30mg，替米沙坦含量為5-160mg。
6.如權利要求5所述的雙層片劑，每單位制劑中活性成份含量為以左旋氨氯地平計 的左旋氨氯地平或其可藥用鹽含量為1. 25-5mg，替米沙坦含量為20-80mg。
7.如權利要求2所述的第一層片劑，其特征在于包含3至50重量％的活性成份；0.25 至20重量％的堿性試劑；30至95重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)；其它(任選)組份 可選自一或多種以所示量的下列賦形劑及/或佐劑10至30重量％的粘合劑、載體及填充 劑，由此替代水溶性稀釋劑；0. 1至5重量％潤滑劑；0. 1至5重量％流動控制劑；1至10重 量％結晶延遲劑；1至10重量％的增溶劑；0. 05至1.5重量％的著色劑；0.5至10重量％ 的PH控制劑；0. 01至5重量％的表面活性劑及乳化劑。
8.如權利要求8所述的第一層片劑，其特征在于包含5至35重量％的活性成份；0.40 至15重量％的堿性試劑；60至80重量％的水溶性稀釋劑(填充劑)。其它(任選)組份 可選自一或多種以所示量的下列賦形劑及/或佐劑15至25重量％的粘合劑、載體及填充 劑，由此替代水溶性稀釋劑；0. 5至3重量％的潤滑劑；0. 3至2重量％的流動控制劑；2至 8重量％的結晶延遲劑；2至8重量％的增溶劑；0. 1至0.8重量％的著色劑；2至8重量％ 的PH控制劑；0. 05至1重量％的表面活性劑及乳化劑。
9.如權利要求2所述第二層片劑，其特征在于包括0.25至10重量％的左旋氨氯地平； 50至99. 75重量％的填充劑；0至7重量％的其他賦形劑及/或佐劑；0至10重量％崩解 劑；0. 25至3重量％的潤滑劑；0. 25至3重量％的流動控制劑；0. 05至3重量％的著色劑。
10.如權利要求10所述第二層片劑，其特征在于包括0.5至5重量％的左旋氨氯地平； 80至99重量％的填充劑；1至5重量％的其他賦形劑及/或佐劑，1至5重量％的崩解劑； 0. 5至2重量％的潤滑劑；0. 5至2重量％的流動控制劑；0. 1至1重量％的著色劑。
全文摘要
本發明公開了一種左旋氨氯地平和替米沙坦的復方制劑以及最優的復方劑型。本發明將左旋氨氯地平與替米沙坦聯合用藥用于治療高血壓，相互之間具有良好的協同降壓作用，在達到相同甚至更優的降血壓效果的同時，可以降低左旋氨氯地平與替米沙坦的給藥劑量，減少了單藥大劑量引起的不良反應。另外替米沙坦可顯著改善左旋氨氯地平的耐受性，可抑制左旋氨氯地平所致的心率增快，并降低外周水腫發生率。
文檔編號A61K31/4422GK102058591SQ20101059691
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月16日 優先權日2010年12月16日
發明者任寅, 張喜田, 李環, 楊彥玲, 薛傳校 申請人:施慧達藥業集團(吉林)有限公司