專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療高血壓的藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種含有氨氯地平及其藥學上可接受的鹽、纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
高血壓是常見的心血管疾病，并且能誘發或加重其它相關疾病。目前大約有2/3的高血壓患者都需要服用兩種或者多種降壓藥物來控制血壓。多種臨床研究已經表明使用藥物配伍組合是實現所期望的治療終點的一條途徑。復方氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪的固體制劑一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗高血壓藥物。氨氯地平纈沙坦在提供兩種強效降壓藥物的同時，還能顯著養減少不良反應，并且服用方便，提高病人的順應性。
纈沙坦和氨氯地平是兩種作用機制不同的抗高血壓藥物合用，能促進單用氨氯地平或纈沙坦治療無效的患者達到顯著性的療效，經5000多名高血壓患者臨床試驗，兩者合用降壓效果良好，不良反應輕微短暫，水腫發生率極低。
此外，氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥，它通過影響腎小管對電解質的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。因此，氫氯噻嗪合用氨氯地平纈沙坦， 可增強藥效并逆轉氫氯噻嗪所致的失鉀作用。
包含氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、纈沙坦和氫氯噻嗪的固體制劑，最主要的是口服片劑和膠囊。它具有劑量準確，藥物含量差異較小，質量穩定，便于儲藏和攜帶，給藥方便等優點。
US68582^，US6485745介紹了纈沙坦氫氯噻嗪片的制備方法，將纈沙坦，氫氯噻嗪與微晶纖維素，交聯聚維酮，部分硬脂酸鎂混合。采用滾筒擠壓過篩的方法制得顆粒，并和剩余的硬脂酸鎂混合，壓片，這種干法制粒工藝，粉塵污染較大，提高了工業生產的難度。
CN101478956A公開了纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的固體制劑及其制備方法。采用滾筒擠壓，過篩的方法制顆粒，制備單層、雙層和三層固體劑型，工藝操作復雜，工業化生產難度較大。
CN1939284A公開了一種纈沙坦氫氯噻嗪滴丸及其制備方法。將活性劑纈沙坦和氫氯噻嗪，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，制成滴丸。但滴丸對制劑工藝要求較高，輕微的工藝參數或者環境改變，就會對產品質量造成重大影響，工藝可控性較差，不能保證產品穩定和質量可控性。
由于氨氯地平、纈沙坦和氫氯噻嗪均為疏水性藥物，其中纈沙坦幾乎不溶于水，所以這些強疏水性的藥物結合在一起，通常采用干法制粒或者粉末直接壓片。生產中的選擇濕法制粒工藝有很大難度，若選用疏水性輔料作為粘合劑，勢必會降低主藥的溶出、影響藥效；若選用親水性輔料作為粘合劑，粘合劑的溶媒如選用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合劑的溶媒如選用一定比例的醇，纈沙坦遇醇變粘的性質會嚴重影響制粒效果，同時3使顆粒過硬、可壓性差，以至于壓片時填充不穩，工業化生產受阻。因此現有的制備方法都采用干法制粒工藝，現有的上市劑型有片劑和膠囊。然而干法制粒存在耗能高、適應面小， 對設備要求高或需對車間改造，有一定粉塵污染的缺點，工業化生產難度大。發明內容
本發明的目的是為了克服現有臨床治療情況和制劑技術的不足，提供了一種含有氨氯地平及其藥學上可接受的鹽、纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物組合物及其制備方法。
實現上述目的本發明的技術方案為，一種藥物組合物，它是由以下成分及重量百分比組成1-5%氨氯地平及其藥學上可接受的鹽，20-50%纈沙坦，1-10%氫氯噻嗪，20-50% 填充劑，8-24%崩解劑，0. 01-0. 06%粘合劑1,0. 01-0. 2%粘合劑2,0. 3- 助流劑，0. 5-2. 5% 潤滑劑。
其中，粘合劑1、粘合劑2是以10-45%的醇水溶液作為溶媒配制、含有一定濃度的高分子聚合物的溶液。
粘合劑1的溶媒優選為25-45%醇水溶液，粘合劑2的溶媒為10_20%醇水溶液。
所述的粘合劑1和粘合劑2分別選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚維酮、甲基纖維素中的一種或幾種。
所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇中的一種或幾種。
所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
所述的潤滑劑、助流劑分別選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸的一種或幾種。
所述的藥物組合物可通過以下的步驟制備(1)將氨氯地平及其藥學上可接受鹽、氫氯噻嗪過篩100目，與適量填充劑及崩解劑混合均勻，加入粘合劑1后制粒，得顆粒物I，備用；(2)將纈沙坦過篩100目，與填充劑及崩解劑混合均勻，加入粘合劑2后制粒，得顆粒物 II，備用；(3)將顆粒物I和II的混合均勻，加入崩解劑、潤滑劑、助流劑，混勻，壓制成片或灌裝成膠囊。
本發明與現有技術相比具有以下有益效果(1)本發明以10 45%的醇水溶液作為溶媒配制的含有一定濃度的高分子聚合物溶液作為粘合劑，大大降低該藥物組合的疏水性和粘性，制得顆粒硬度適宜、可壓性良好，且制粒過程順利、操作簡便；(2)本發明所提供的制備方法，采用分步制粒，將三種活性成分按其劑量的大小，分兩步制粒，再混合均勻， 這種方法既能保證藥物之間混合均勻，又能克服復方制劑藥物之間可能存在的相互制約； (3)本發明所提供的制備工藝簡單，設備要求低，操作簡單，粉塵污染小的優勢，保證藥物質量，更利于工業化生產。
具體實施方式
為便于本發明技術方案的理解，下面結合具體的實施方式進行介紹。
實施例1
此實施例的存在形式為片劑。(以每1000片量計) 處方1:
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，它是由以下成分及重量百分比組成1-5%氨氯地平及其藥學上可接受的鹽，20-50%纈沙坦，1-10%氫氯噻嗪，20-50%填充劑，8-24%崩解劑， 0. 01-0. 06% 粘合劑 1，0. 01-0. 2% 粘合劑 2，0. 3-2% 助流劑，0. 5-2. 5% 潤滑劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，粘合劑1、粘合劑2是以10-45%的醇水溶液作為溶媒配制、含有一定濃度的高分子聚合物的溶液。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，粘合劑1的溶媒為25-45%醇水溶液，粘合劑2的溶媒為10-20%醇水溶液。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的粘合劑1和粘合劑2分別選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇、聚維酮、甲基纖維素中的一種或幾種。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、甘露醇中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、 交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的潤滑劑、助流劑分別選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物通過以下的步驟制備(1)將氨氯地平及其藥學上可接受鹽、氫氯噻嗪過篩100目，與適量填充劑及崩解劑混合均勻，加入粘合劑1后制粒，得顆粒物I，備用；(2)將纈沙坦過篩100目，與填充劑及崩解劑混合均勻，加入粘合劑2后制粒，得顆粒物 II，備用；(3)將顆粒物I和II的混合均勻，加入崩解劑、潤滑劑、助流劑，混勻，壓制成片或灌裝成膠囊。
全文摘要
本發明公開了一種藥物組合物，它是由以下成分及重量百分比組成1-5%氨氯地平及其藥學上可接受的鹽，20-50%纈沙坦，1-10%氫氯噻嗪，20-50%填充劑，8-24%崩解劑，0.01-0.06%粘合劑1，0.01-0.2%粘合劑2，0.3-2%助流劑，0.5-2.5%潤滑劑。本發明的制備工藝簡單，設備要求低，操作簡單，粉塵污染小的優勢，保證藥物質量，更利于工業化生產。
文檔編號A61K31/549GK102526061SQ20101059829
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月21日 優先權日2010年12月21日
發明者呂青遠, 黃雪 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司