甾族組合物的制作方法

專利名稱：甾族組合物的制作方法
甾族組合物交叉參考
本申請要求2009年1月8日提交的美國專利申請No. 12/350, 930的權利，該申請以引用的方式并入本文中。
背景技術：
睪酮是對于人類健康極為重要的一種促雄性化合物。本文描述的本發明的某些實施方案一般地涉及用于施用睪酮、睪酮類似物、其它留族化合物和相關化合物的組合物。
發明概要在本文的某些實施方案中提供了一種緩釋口服劑型，其含有治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯和至少一種可藥用的載體，其中單劑量的該緩釋口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax 相比，要低至少5%，至少10%，或至少15%。在一些實施方案中，本文提供了緩釋的口服劑型，其中單劑量的該緩釋口服劑型提供的睪酮烷基酯平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的睪酮烷基酯平均血漿Cmax相比，要低至少5%，至少 10%，或至少15%。在某些實施方案中，單劑量的本文所述的緩釋口服劑型提供的二氫睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量的睪酮烷基酯的單劑量的直接釋放口服劑型提供的二氫睪酮平均血漿Cmax相比，要低至少5%。在一些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的睪酮烷基酯的穩態平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型提供的睪酮烷基酯穩態血漿Cmax相比，要低至少5%，至少10%，或至少15%。在某些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的穩態睪酮波動指數，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型的穩態下睪酮波動指數相比，要低至少5%，或至少10%。在一些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的穩態下睪酮烷基酯波動指數，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型的穩態下睪酮烷基酯波動指數相比，要低至少5%，或至少10%。在一些實施方案中，單劑量的緩釋口服劑型在口服1小時后提供的的睪酮平均血漿濃度，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型在口服后1小時提供的睪酮平均血漿濃度相比，要低至少20%。在本文的某些實施方案中提供了一種藥物組合物，其中含有治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯和至少一種可藥用的載體。在一些實施方案中，單劑量的本文所述藥物組合物在口服時提供的睪酮平均血漿Cmax為約15 ng/mL或更低，或者約19 ng/mL或更低。在某些實施方案中，單劑量的本文所述藥物組合物在口服時提供的二氫睪酮平均血漿Cmax為約4. 5 ng/mL，或者約3. 6 ng/mL或更低。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物提供的穩態下睪酮平均血漿Cmax為約1300 ng/dL或更低。在某些實施方案中，本文所述的藥物組合物提供的穩態下睪酮平均血漿Cmin為約200 ng/dL或更高。在一些實施方案中，藥物組合物在施用于個體時提供的來自烷基酯的睪酮等效劑量與平均穩態睪酮Cmax之比為約500 X IO6 mL或更低。在某些實施方案中，本文所述藥物組合物提供的穩態睪酮平均血漿Cmax 與穩態睪酮平均血漿Cmin之差為約11 ng/mL或更小，或約16 ng/mL或更小。在一些實施方案中，本文所述藥物組合物提供的睪酮烷基酯穩態平均血漿Cmax與穩態平均血漿Cmin之差為275 ng/mL或更小，或約200 ng/mL或更小。在某些實施方案中，單劑量的本文所述藥物組合物在口服后1小時提供的睪酮平均血漿濃度為約150 ng/dL或更小。在一些實施方案中，單劑量的本文所述藥物組合物在口服后2小時提供的睪酮平均血漿濃度為約500 ng/ dL或更小。在某些實施方案中，本文所述的藥物組合物在水介質中1小時后釋放約50%或更少的睪酮烷基酯，和/或約30分鐘后釋放約80%或更少的睪酮烷基酯。在一些實施方案中， 本文所述的藥物組合物在水介質中30分鐘后釋放約20%或更少的睪酮烷基酯。在某些實施方案中，本文所述的藥物組合物在水介質中3小時后釋放出少于95%的睪酮烷基酯。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物在水介質中于12小時內釋放出80%以上的睪酮烷基酯。在一些情形，水介質存在于處于37 士 0.5°C和100 rpm下的USP II型(槳式)裝置中。在更具體的情形，該水介質是約1 L的去離子水，含8% w/v的Triton X-IOO0在某些實施方案中，本文描述了一種含睪酮烷基酯的緩釋口服劑型(例如，配制在固體PEG中的睪酮烷基酯)。在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物是緩釋的口服劑型。在某些實施方案中，該緩釋口服劑型是以任何合適的方式配制。在一些實施方案中，單劑量的本文所述的緩釋口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量的睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax相比，要低至少約5%，至少約10%，或至少約15%。在某些實施方案中，單劑量本文所述的緩釋口服劑型提供的睪酮烷基酯平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的睪酮烷基酯平均血漿Cmax相比，要低至少約5%，至少10%，或至少15%。在一些實施方案中，單劑量本文所述的緩釋口服劑型提供的二氫睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的二氫睪酮平均血漿Cmax相比，要低至少5%。在某些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的穩態下睪酮烷基酯平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型提供的穩態下睪酮烷基酯的平均血漿Cmax相比，要低至少約5%，至少10%， 或至少15%。在一些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的穩態睪酮波動指數，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型穩態下的睪酮波動指數相比，要小至少10%。在某些實施方案中，本文所述的緩釋口服劑型提供的穩態睪酮烷基酯波動指數，與含有相同數量睪酮烷基酯的直接釋放口服劑型的穩態睪酮烷基酯波動指數相比，要小至少10%。在一些實施方案中，單劑量本文所述的緩釋口服劑型在口服后1小時提供的睪酮平均血漿濃度，與含有相同數量睪酮烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型在口服后1小時提供的睪酮平均血漿濃度相比，要低至少20%。在一些實施方案中，在本文所述的任何藥物組合物或口服劑型中提供的一種或多種睪酮烷基酯是或者含有十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型含有約10-400 mg，或約10-1000 mg睪酮烷基酯。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型含有約10-300 mg睪酮烷基酯。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型含有約10-240 mg睪酮烷基酯。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型含有約10-150 mg睪酮烷基酯。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型含有約120 mg睪酮烷基酯。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型的至少一種可藥用載體包括至少一種親水性載體。在一些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型的至少一種可藥用載體含有至少一種親脂性載體。在某些實施方案中，本文所述的任何藥物組合物或口服劑型的至少一種可藥用載體含有至少一種增粘劑或固化劑。在一些實施方案中，該至少一種親水性載體含有親水性的甘油三酯。在具體的實施方案中，該親水性甘油三酯是聚烴氧基蓖麻油或聚烴氧基氫化蓖麻油。在本文的一些實施方案中，提供了一種通過向有需要的個體施用本文所述的任何口服劑型或藥物組合物治療該個體的雄激素缺乏癥的方法。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物或口服劑型每日服用2次。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物或口服劑型與膳食一起服用。在本文的某些實施方案中提供了一種口服十一酸睪酮療法，該療法通過經口給藥為需要雄激素治療的人提供含有治療有效量十一酸睪酮的組合物。在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法在單次服用該組合物后在患者(例如男性患者)中提供的睪酮平均Cmax小于約15 ng/mL，或小于約19 ng/mL。在某些實施方案中，口服十一酸睪酮療法在單次服用組合物后在患者(例如男性患者)中提供的二氫睪酮平均血漿Cmax為約3. 6 ng/mL或更低， 或者約4. 5 ng/mL或更低。在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者(例如男性患者) 提供約1300 ng/dL或更低的穩態睪酮平均血漿Cmax。在某些實施方案中，該口服十一酸睪酮療法為患者(例如男性患者)提供的穩態睪酮平均血漿Cmin約為200 ng/dL或更高。在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者(例如男性患者)提供的穩態睪酮平均Cmax與劑量之比為約15或更低。在特定的實施方案中，此比例為15或更低，或者為13或更低。在本文提供的一些實施方案中，一種藥物組合物在對個體施用時提供睪酮C2-C13烷基酯的劑量(mg)與穩態睪酮平均Cmax (mg/mL)之比，S卩，得自睪酮烷基酯的睪酮等效劑量與穩態睪酮平均Cmax之比，此比例為約500 X IO6 mL或更低(例如，對睪酮缺乏的個體每天2次或1次施用)。在某些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者(例如男性患者)提供的穩態睪酮平均血漿Cmax與穩態睪酮平均血漿Cmin之差為約11 ng/mL或更小，或者約16 ng/mL或更小。 在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者(例如男性患者)提供的睪酮烷基酯穩態平均血漿Cmax與穩態平均血漿Cmin之差為約200 ng/mL或更小，或者約275 ng/mL或更小。在某些情形，當采用平均血漿濃度時，數值是由統計顯著性數目的個體群得到。在本文的某些實施方案中提供了一種藥物組合物，其中含有(1)治療有效量的一種或多種睪酮C2-C13烷基酯；和(2)至少一種可藥用的載體；該藥物組合物在水介質中30 分鐘后釋放出約80%或更少的睪酮C2-C13烷基酯。在某些情形，該水介質在約37 °C的水中含有8% w/v的辛基酚聚氧乙烯(9)醚。在一些實施方案中，本文中描述的任何水介質均是37 士 0. 5°C的1 L去離子水，含有8% w/v的Triton X_100(例如，辛基酚環氧乙烷縮合物；辛基酚聚氧乙烯(9)醚；叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇；叔辛基-C6H6-(OCH2CH)xOH, x=9-10 ；CAS No. 9002-93-1 ；Triton X-100是先前為Rohm & Haas Co.所有的注冊商標，現在為Union Carbide所有)，并在100 rpm和37 士 0. 5°C下用漿法試驗設定的時間(USP App 2)。在一些實施方案中，睪酮C2-C13烷基酯是十一酸睪酮酯。在某些實施方案中，藥物組合物含有約 10-1000 mg的睪酮C2-C13烷基酯。在一些實施方案中，單劑量本文提供的任何藥物組合物在口服給藥例如對睪酮缺乏的個體)后提供的睪酮平均血漿Cmax為約15 ng/mL或更小，或者為約19 ng/mL或更小。在某些實施方案中，單劑量的本文提供的任何藥物組合物在口服給藥(例如對睪酮缺乏的個體)后提供的二氫睪酮平均血漿Cmax為約4. 5叫/1^或更小，或者為約3.6 ng/mL或更小。 在一些實施方案中，本文中提供的任何藥物組合物在口服給藥(例如對原本睪酮缺乏個體每天二次或一次給藥)時提供的穩態睪酮平均血漿Cmax為約1300 ng/dL或更小。在某些實施方案中，本文提供的任何藥物組合物在口服給藥(例如對原本睪酮缺乏個體每天2次或1 次給藥)時提供的穩態睪酮平均血漿Cmin為約200 mg/dL或更高。在一些實施方案中，本文提供的任何藥物組合物在對個體施用時(例如口服給藥)時提供一個得自睪酮烷基酯的睪酮等效劑量與平均穩態睪酮Cmax之比，該比例為約500 X IO6 mL或更小(例如對原本睪酮缺乏的個體每天2次或1次給藥)。在一些實施方案中，穩態下睪酮的平均血漿Cmax與穩態下睪酮的平均血漿Cmin之差為約11 ng/mL或更小，或為約16 ng/mL或更小(例如，每天2次或1次對原本睪酮缺乏的個體給藥)。在一些實施方案中，睪酮C2-C13烷基酯的穩態平均血漿Cmax與穩態平均血漿 Cmin之差為約200 ng/mL或更小，或為約275 ng/mL或更小(例如每天2次或1次對原本睪酮缺乏的個體給藥)。在一些實施方案中，單劑量的本文提供的任何藥物組合物在口服1小時后提供的睪酮平均血漿濃度為約150 ng/dL或更低。在某些實施方案中，單劑量的本文提供的任何藥物組合物在口服2小時后提供的睪酮平均血漿濃度為約500 ng/dL或更低。在某些實施方案中，本文中提供的任何藥物組合物的至少一種可藥用載體含有至少一種親水性載體。在具體的實施方案中，親水性載體是親水性的甘油三酯。在更具體的實施方案中，該親水性甘油三酯是聚烴氧基蓖麻油，或聚烴氧基氫化蓖麻油。在一些實施方案中，本文中提供的任何藥物組合物主要包含一種親脂性載體或親脂性載體的組合。在某些實施方案中，本文中提供的任何藥物組合物均含親脂性載體和少于10% w/w，或者少于5% w/w的親水性載體。本文的某些實施方案提供一種緩釋口服劑型，含有(i )治療有效量的一種或多種睪酮C2-C13烷基酯，和(ii)至少一種可藥用的載體；其中單劑量的該緩釋口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax相比，要低至少5%，或至少10%。在一些實施方案中，該睪酮C2-C13烷基酯是十一酸睪酮。在某些實施方案中，藥物組合物含有約10-1000 mg睪酮C2-C13烷基酯。在一些實施方案中，單劑量的本文提供的任何緩釋口服劑型提供的睪酮C2-C13烷基酯平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的直接釋放口服劑型每單劑量提供的睪酮C2-C13烷基酯平均血漿Cmax相比，要低至少5%，至少10%，或至少15%。在一些實施方案中，對人單次施用一劑量的緩釋口服劑型提供了由存在于該劑量的緩釋口服劑型中的 C2-C13烷基酯形成的睪酮等效劑量與由單次施用該劑量緩釋口服劑型提供的平均血漿睪酮 Cmax之比，此比例為約500 X IO6 mL或更小。在某些實施方案中，單劑量本文提供的任何緩釋口服劑型所提供的二氫睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的直接釋放口服劑型的單劑量提供的二氫睪酮平均血漿Cmax相比，要低至少5%。在一些實施方案中， 對人單次施用一劑量的緩釋口服劑型提供了得自C2-C13烷基酯的睪酮等效劑量與由單次施用該劑量緩釋口服劑型所提供的平均血漿二氫睪酮Cmax之比，此比例為約350 X IO6 mL或更小。在一些實施方案中，本文提供的任何緩釋口服劑型提供的穩態睪酮C2-C13烷基酯平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的直接釋放口服劑型提供的穩態睪酮C2-C13烷基酯平均血漿Cmax相比，要低至少5%，或至少10%(例如，當對睪酮缺乏的個體每天2次或 1次給藥時)。在某些實施方案中，本文提供的任何緩釋口服劑型含有至少一種可藥用的載體， 該載體含有至少一種親水性載體。在具體的實施方案中，該親水性載體是親水性的甘油三酯。在更具體的實施方案中，親水性的甘油三酯是聚烴氧基蓖麻油，或聚烴氧基氫化蓖麻油。在一些實施方案中，本文提供的任何緩釋口服劑型主要含親脂性載體或親脂性載體的組合。在一些實施方案中，親脂性載體選自甘油單酯、甘油二酯、維生素E化合物、甘油三酯、脂肪酸、聚烴氧基脂肪酸、聚烴氧基甘油三酯、聚烴氧基植物油，及它們的組合。在某些實施方案中，本文提供的任何緩釋口服劑型含有親脂性載體和少于10% w/w，或者少于5% w/w的親水性載體。在本文的一些實施方案中提供了一種藥物組合物，其中含有(i)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(ii)至少一種可藥用的載體；該藥物組合物在水介質中1小時后釋放出約60%至90%，約60%至約85%，或約60%至約80%的睪酮烷基酯。在某些情形，水介質在約37°C的水中含8% w/v的辛基酚聚氧乙烯(9)醚。在本文的某些實施方案中提供一種藥物組合物，其中含有(i)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(ii)至少一種可藥用的載體；該藥物組合物在水介質中6小時后釋放出約50%或更少，約45%或更少，或約40%或更少的睪酮烷基酯。在某些情形，該水介質在約37°C的水中含有8% w/v的辛基酚聚氧乙烯(9)醚。在本文的一些實施方案中提供一種通過向有需要的個體施用本文描述的任何藥物組合物或劑型治療該個體的雄激素缺乏癥的方法。在一項具體的實施方案中，提供了一種通過向有需要的個體施用藥物組合物治療該個體的雄激素缺乏癥的方法，所述的藥物組合物含有(i)治療有效量的一種或多種睪酮(2_(13烷基酯，和(ii)至少一種可藥用的載體。 在具體的實施方案中，該藥物組合物在水介質中30分鐘后釋放約80%或更少，或者90%或更少的睪酮C2-C13烷基酯。在一些實施方案中，該藥物組合物在水介質中1小時后釋放約 50%或更少的睪酮C2-C13烷基酯。在某些實施方案中，藥物組合物與膳食一起服用。在一些實施方案中，藥物組合物每天2次或1次給藥。在各種實施方案中，本文提供的方法具有本文所述的釋放或藥物動力學特性。在一些實施方案中，本文所述的口服十一酸睪酮療法為人類提供了來自睪酮C2-C13烷基酯的睪酮等效劑量與平均穩態睪酮Cmax之比，此比例為約 500 X IO6 mL 或更小。在本文的一些實施方案中還提供了一種口服十一酸睪酮療法，其通過向患者口服輸送含有治療有效量十一酸睪酮的組合物為有需要的患者提供雄激素治療。在一些實施方案中，該療法在單次施用該組合物后，為患者提供小于約15 ng/mL，或小于約19 ng/mL的睪酮平均Cmax。在某些實施方案中，口服十一酸睪酮療法在單次施用組合物后為患者提供約為 3.6 ng/mL或更低，或者約4. 5 ng/mL或更低的二氫睪酮平均血漿Cmax。在一些實施方案中， 口服十一酸睪酮療法在單次施用組合物后，為患者提供約為1300 ng/dL或更低的穩態睪酮平均血漿(_。在某些實施方案中，口服十一酸睪酮療法在單次施用組合物后，為患者提供約為200 ng/dL或更高的穩態睪酮平均血漿Cmin。在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法在單次施用組合物后為患者提供約為500 X IO6 mL或更小的睪酮等效劑量與平均穩態睪酮Cmax之比。在某些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者提供的穩態睪酮平均血漿Cmax
8與穩態睪酮平均血漿Cmin之差約為11 ng/mL或更小，或約16 ng/mL或更小。在一些實施方案中，口服十一酸睪酮療法為患者提供的睪酮烷基酯的穩態平均血漿Cmax與穩態平均血漿Cmin之差為約200 ng/mL或更小。在本文的某些實施方案中，提供了一種藥物組合物，其中含有(i)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(ii)增溶該睪酮烷基酯的單一(例如，唯一的一個)脂質組分。在一些實施方案中，提供一種含有治療有效量的十一酸睪酮的藥物組合物，該藥物組合物與其它方面相同、但是含有十一酸睪酮以外的其它睪酮烷基酯的藥物組合物相比，提供的睪酮烷基酯血漿濃度增高。在某些實施方案中，提供一種藥物組合物，其中含有(i)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(ii)至少一種可藥用的載體；該藥物組合物在以單劑量施用于個體時，提供的與睪酮烷基酯等效的睪酮劑量和平均穩態AUQ—之比為約500 X IO3 mL/h或更小。以引用方式并入
本說明書中提到的所有出版物和專利申請均以引用的方式并入本文中，該引用的程度如同各個出版物或專利申請已專門地及個別地指出以引用方式并入一樣。附圖簡述
本發明的新穎特點將在所附的權利要求中詳細闡明。通過參照關于闡明示例實施方案 (其中某些實施方案采用了本發明的原理)的詳細說明和附圖，可以更好地理解本發明的特色和優點，其中


圖1說明在37°C和100 rpm下進行USP II型裝置試驗的膠囊劑1_4的釋放情況。圖2說明在服用本文所述的幾種口服劑型和一種直接釋放口服劑型后的平均血漿睪酮濃度。圖3說明在服用本文所述幾種口服劑型和一種直接釋放口服劑型后的平均血漿
十一酸睪酮濃度。圖4說明在服用本文所述的幾種口服劑型和一種直接釋放口服劑型后的平均血漿二氫睪酮濃度。發明詳述
本文提供了藥物組合物及其使用方法。在一些實施方案中，藥物組合物被配制成口服劑型用于口服釋藥。在某些實施方案中，本文描述的藥物組合物含有一種留族化合物和至少一種可藥用的載體。在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物是含有留族化合物和至少一種可藥用載體的口服劑型。在具體的實施方案中，留族化合物是留族的雄激素(例如， 睪酮、二氫睪酮、其類似物或前藥)。在某些實施方案中，睪酮的類似物或前藥包括，例如，睪酮的酯。在具體的實施方案中，睪酮的酯包括，例如，睪酮的烷基(例如，直鏈、支鏈、環形、不飽和的、部分飽和的、全飽和的等)酯。具體地說，作為非限制性實例，睪酮的烷基酯包括低級烷基酯(例如睪酮C2-C13烷基酯，如丙酸睪酮、庚酸睪酮或十一酸睪酮)，或高級烷基酯(例如睪酮C14+烷基酯，如棕櫚酸睪酮)。在進一步的實施方案中，作為非限制性實例，睪酮的烷基酯包括環烷基烷基酯(例如環戊丙酸睪酮)、環烷基酯和烷基環烷基酯。在更具體的實施方案中，睪酮烷基酯是十一酸睪酮。在某些實施方案中，本文描述的留族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)的烷基酯和/或其它位置上的烷基可任選地被取代，例如被一個或多個鹵素、羥基、氨基等，或其組合取代。
在各種實施方案中，藥物組合物被配制用于雄激素(例如睪酮)療法。在某些情形， 雄激素療法是一種雄激素(例如睪酮)替代療法。在一些實施方案中，雄激素替代療法被用來治療患有雄激素缺乏癥的個體(例如，絕經后婦女，絕經期婦女，性功能障礙婦女，男性更年期的男人，性腺功能減退的男性等)，或治療需要提高雄激素水平的個體。在一些實施方案中，雄激素(例如睪酮)替代療法被用來治療診斷或顯示出雄激素(例如睪酮)缺乏的癥狀的個體，例如老年男性。在本文的某些實施方案中提供了藥物組合物，該組合物在施用于個體群(例如，成年和/或青春期的男性)時，在至少85%的個體總數中提供的睪酮血漿Cmax低于1500 ng/dL (在服用單劑量后和/或在穩態下)。在一些實施方案中，本文描述的藥物組合物在施用于個體群(例如成年的和/或青春期男性)時，在至少95%的個體總數中提供的睪酮血漿Cmax低于1800 ng/dL (服用單劑量后和/或在穩態下)。在一些實施方案中，該口服劑型當施用于個體群(例如成年的和/或青春期男性)時，在所有個體中提供的睪酮血漿Cmax均小于2500 ng/dL (服用單劑量后和/或在穩態下)。在一些實施方案中，所述個體是成年人。在具體的實施方案中，該成年人是成年性腺功能減退或雄激素缺乏的成年男性。在某些情形，正常的男性睪丸每天產生4至8 mg的睪丸酮，而女人產生的較少。 在本文描述的本發明的某種情況下，本領域技術人員通常會認識到男人的總睪酮量的生理 “正常”范圍是每分升約250-1100納克(ng/dL)，而健康的女性為約11-78 ng/dL。Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 85 (7):2395-401。在本文的一些實施方案中提供了藥物組合物，該組合物在施用于成年女性群體時，在至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%的成年女性(例如，絕經后或者雄激素缺乏的成年女性)中提供的Cmin為約10 ng/dL或更高，Cmax為約100 ng/dL或更低(單劑量服用后和/或穩態下)。在一些實施方案中提供的藥物組合物在對成年女性群體(例如，絕經后或者雄激素缺乏的成年女性)施用時，在至少50%、至少60%、至少70%、至少 80%、至少90%、至少95%成年女性中提供的Cmin為約12 ng/dL或更高，Cmax為約82 ng/dL或更低(在單劑量服用后和/或穩態下)。在一些實施方案中，本文提供的藥物組合物是一種含有留族化合物和至少一種可藥用載體的緩釋口服劑型。在某些情形，該緩釋口服劑型在水介質(例如水、胃液或pH約為 5. 8的水溶液)中釋放活性物的速率慢于直接釋放或速釋口服劑型(例如，由水介質中發現的活性物數量測定)。在一些實施方案中，緩釋口服劑型含有一種留族化合物和至少一種親水性載體。在進一步的實施方案中，緩釋口服劑型含有一種留族化合物、至少一種親水性載體和至少一種脂質和/或親脂載體。在更進一步的實施方案中，緩釋口服劑型含有至少一種甾族化合物，至少一種親水載體，至少一種脂質和/或親脂載體，和至少一種增粘劑或固化劑。在另外的實施方案中，緩釋劑型含有至少一種留族化合物和至少一種增粘劑或固化劑。在一些實施方案中，本文提供的藥物組合物是用增粘劑或固化劑配制的，以形成固體、 半固體、凝膠、糊狀物等。在具體的實施方案中，緩釋口服劑型是膠囊劑(例如，硬或軟凝膠膠囊、片劑或其它固體劑型)。在一些實施方案中，本文提供的緩釋口服劑型含有不同釋放級分(例如，直接釋放部分和緩釋部分)的活性物(例如，一種或多種睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)。在具體的實施方案中，本文提供的藥物組合物或劑型含有一種或多種直接釋放部分或級分、速釋部分或級分，或它們的組合；以及腸溶釋放部分或級分、緩釋部分或級分、控釋部分或級分、延時釋放部分或級分、脈動釋放部分或級分、定時釋放部分或級分，或它們的組合。藥物組合物
在某些實施方案中提供了一種藥物組合物，其中含有至少一種留族化合物(例如，睪酮、二氫睪酮、雌二醇或其類似物或前藥)和至少一種可藥用的載體。在具體的實施方案中， 甾族化合物是留族的雄激素(例如，睪酮、二氫睪酮或其前藥)。在一些實施方案中，留族化合物是烷基化、羥基-烷基化和/或羥基-烷氧基化的天然留族化合物(例如，睪酮烷基酯、 二氫睪酮烷基酯、雌二醇烷基酯等)。在某些實施方案中，睪酮的類似物或前藥包括，例如， 睪酮的酯。在具體的實施方案中，睪酮的酯包括，例如，睪酮的烷基(例如直鏈、支鏈、環形、 不飽和、部分飽和、全飽和的等等)酯。具體地說，作為非限制性實例，睪酮的烷基酯包括低級烷基酯(例如睪酮C2-C13烷基酯，如丙酸睪酮、庚酸睪酮或十一酸睪酮)或高級烷基酯(例如睪酮C14+烷基酯，如棕櫚酸睪酮)。在另外的實施方案中，作為非限制性的實例，睪酮的烷基酯包括環烷基烷基酯(環戊丙酸睪酮)、環烷基酯和烷基環烷基酯。在更具體的實施方案中，睪酮烷基酯是十一酸睪酮。在一些實施方案中，所述的至少一種留族化合物包括(1)睪酮低級烷基酯(例如，丙酸睪酮、庚酸睪酮、或十一酸睪酮)，和(2)睪酮高級烷基酯(例如，棕櫚酸睪酮)。通常，在本文中使用時，含留族化合物的藥物組合物包括含一種或多種留族化合物的藥物組合物的公開內容。在某些實施方案中，本文描述的任何藥物組合物均含有治療有效量的至少一種甾族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)。在一些實施方案中，治療有效量的留族化合物 (例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)被分成一種或多種口服劑型。在一些實施方案中，所述的一種或多種口服劑型合起來含有治療有效量的睪酮烷基酯(例如十一酸睪酮)。因此，在一些實施方案中，當所述的藥物組合物與另一療法聯合施用時，本文描述的藥物組合物內的甾族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)的治療有效量可以變化。另外，制劑的治療有效量與其中含有該至少一種留族化合物的具體制劑有關。例如，在一些實施方案中，所述的藥物組合物中存在一種以上的留族化合物。于是，當留族化合物聯合使用時，在某些情形該甾族化合物中的一個或者二者的治療有效量比該留族化合物分別或單獨施用時所需之量要低。在一些實施方案中，本文所述的藥物組合物還含有輔劑，它們在某種情形會使作為治療有效量使用的留族化合物數量更低。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有約1-1. 5 g，約10-1000 mg,或約 10-200 mg的留族化合物(例如睪酮烷基酯，如十酸睪酮)。在具體的實施方案中，所述的藥物組合物含有約10-50 mg，約15-40 mg，約20-30 mg，或約25 mg的甾族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)。在其它實施方案中，所述的藥物組合物含有約70-150 mg，約80-140 mg，約90-140 mg，約100-130 mg，約110-130 mg，或約120 mg的甾族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)。在一些實施方案中，所述的藥物組合物含有相當于該口服劑型施用于的個體每Kg 0.1-5 mg的留族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸睪酮)。在某些實施方案中，所述的藥物組合物含有一定數量的留族化合物(例如睪酮烷基酯，如十一酸烷基酯)，足以一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次口服給藥、為個體提供約1 mg至1 g、約5-500 mg、約10-300 mg，或約20-250 mg留族化合物(例如睪酮烷基酯，如i^一酸睪酮)。在一些實施方案中，所述的至少一種可藥用載體是適合向個體輸送有效數量的甾族化合物(例如睪酮烷基酯)的任何載體。在一些實施方案中，該至少一種可藥用載體是或者含有一種親水性載體(例如親水性表面活性劑或親水性添加劑)。在某些實施方案中，該至少一種可藥用載體是親脂性載體(例如，親脂性表面活性劑或親脂性添加劑)。在一些實施方案中，所述的至少一種可藥用載體是一種親水性載體(例如，親水性表面活性劑或親水性添加劑)和一種親脂性載體(例如，親脂性表面活性劑或親脂性添加劑)。在某些實施方案中，親水性載體是親水性甘油三酯。在具體的實施方案中，該親水性甘油三酯是聚烴氧基蓖麻油或聚烴氧基氫化蓖麻油。在一些實施方案中，其中提供的任何藥物組合物主要由親脂性載體或親脂性載體的組合構成。在某些實施方案中，所提供的任何藥物組合物均包含一種親脂性載體和少于10% w/w，少于5% w/w，或基本上不含親水性載體。在某些實施方案中， 所提供的任何藥物組合物均含有一種親脂性載體和少于10% w/w，少于5% w/w，或基本上不含親水性載體。在一些實施方案中，藥物組合物含有載體(例如親水性載體和/或親脂性載體)，其形式為固體、半固體、凝膠、膠凍、糊等。在某些實施方案中，其中藥物組合物含有親水性載體和/或親脂性載體，使用增粘劑或固化劑來得到形式為固體、半固體、凝膠、膠凍、 糊等的藥物組合物。于是，在某些實施方案中，該至少一種可藥用的載體是一種親水性載體 (例如親水性表面活性劑或親水性添加劑)和一種增粘劑或固化劑。在某些實施方案中，該至少一種可藥用載體是一種親脂性載體(例如親脂性表面活性劑或親脂性添加劑)和一種增粘劑或固化劑。在一些實施方案中，該至少一種可藥用載體是或者含有一種親水性載體 (例如親水性表面活性劑或親水性添加劑)，一種親脂性載體(例如，親脂性表面活性劑或親脂性添加劑)，和一種增粘劑或固化劑。在一些實施方案中，該至少一種可藥用的載體是或者含有一種兩親的或兩性離子型載體(例如兩親性表面活性劑或兩親性添加劑)。在某些實施方案中，可藥用的載體是適合達到本文所述的一種或多種藥動力學和/或藥效學特性的任何載體。適用的添加劑包括一般無藥理活性的化學物質。另外，添加劑在大約室溫下可以性質上是固體、液體或半固體。再者，添加劑可以是親水的或親脂的。在某些情形，“親水添加劑”是其化學結構中有至少一個極性側基的物質，它會吸引水；而“親脂添加劑”表現出拒水的傾向。在一些實施方案中，親水或親脂添加劑被包括在形成組合物和/或其藥物劑型的組分之內。在某些實施方案中，親水或親脂添加劑是在組合物的封裝包衣內。或者是，這些添加劑可以被包含在藥物組合物中，但不是組合物本身的一部分。下面描述添加劑的具體的非限制性實例。合適的添加劑包括能促進與本文所述藥物組合物和/或劑型的制備有關的工藝的任何添加劑。在一些情形，這些添加劑包括通常用來促進與本文所述組合物和/或藥物劑型的制備有關的工藝的添加劑。這些工藝包括團聚、空氣懸浮冷卻、空氣懸浮干燥、球磨、 凝聚、粉碎、壓縮、粒化、冷凍造粒、包膠、擠壓、制粒、均化、包絡化、冷凍干燥、微囊化、熔化、 混合、模塑、鍋包衣、溶劑去水、超聲、球化、噴霧冷卻、噴霧凍凝、噴霧干燥或本領域已知的其它工藝。在某些情形，添加劑可任何地被預包衣或膠囊化。合適的添加劑可任選地用來影響藥物從組合物和/或藥物劑型中的釋放。在本文所述的各種實施方案中使用的合適添加劑，作為非限制性實例，包括吸附劑，抗粘劑，防凝劑，消泡劑，抗氧化劑，抗結塊劑，防靜電劑，粘合劑，膽汁酸，緩沖劑，填充劑，螯合劑，凝結劑，著色劑，共溶劑，遮光劑，凍凝劑，冷卻劑，冷凍保護劑，稀釋劑，去濕劑， 干燥劑，脫敏劑，崩解劑，分散劑，酶抑制劑，助流劑，填料，水化劑，超崩解劑，樹膠，膠漿劑， 氫鍵鍵合劑，酶，增香劑，濕潤劑，濕化劑，潤滑油，離子交換樹脂，潤滑劑，增塑劑，PH調節劑，防腐劑，固化劑，溶劑，增溶劑，鋪展劑，甜味劑，穩定劑，表面積增大劑，懸浮劑，增稠劑， 增粘劑，蠟及它們的混合物。適合本發明的親水或親脂添加劑的一些非限制性實例如下
醇和/或多元醇(例如，乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、異山梨醇二甲醚、聚乙二醇、脂肪醇、乙烯醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、生肓酚、纖維素，環糊精，其它的衍生物、形式或其混合物等)；平均分子量為約200-20000的聚乙二醇的醚(例如，四氫呋喃醇聚乙二醇醚，甲氧基聚乙二醇等);酰胺(例如2-吡咯烷酮，2-哌啶酮，ε -己內酰胺，N-烷基吡咯烷酮，N-羥烷基吡咯烷酮，N-烷基哌啶酮，N-烷基己內酰胺，二甲基乙酰胺，聚乙烯吡咯烷酮等)；酯類(例如丙酸乙酯，檸檬酸三丁酯，檸檬酸乙酰基三乙酯，檸檬酸乙酰基三丁酯，檸檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，丁酸乙酯，甘油三乙酸酯，丙二醇單乙酸酯，丙二醇二乙酸酯，ε-己內酯及其異構體，S-戊內酯及其異構體，β-丁內酯及其異構體；以及本領域已知的其它添加劑，例如二甲基乙酰胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、甘油單辛酸酯、二乙二醇單乙醚等)；氨基酸(例如對氨基苯甲脒、甘氨膽酸鈉)甲磺酸鹽；氨基酸和改性氨基酸(例如，氨基硼酸衍生物和正乙酰基半胱氨酸)；肽和改性肽(例如， 桿菌肽、膦酸二肽衍生物、胃酶抑素、抗蛋白酶、亮抑蛋白酶肽、抑糜蛋白酶素、彈性蛋白、苯丁抑制素、膦酰二肽、嘌呤酶素、細胞松馳素、土豆羧肽酶抑制劑、抑氨肽酶肽等)；多肽蛋白酶抑制劑；粘膜粘附聚合物(例如聚丙烯酸酯衍生物、脫乙酰殼聚糖、纖維素制品、脫乙酰殼聚糖-EDTA、脫乙酰殼聚糖-EDTA-抗蛋白酶、聚丙烯酸、羧甲基纖維素等)等，或它們的組
合 O適合本文描述的組合物和/或劑型的添加劑的更多的一些非限制性實例包括滑石粉，硬脂酸鎂，二氧化硅(例如蒸汽沉積二氧化硅、微細二氧化硅、硅酸鋁鎂等)及/或衍生物，聚乙二醇，表面活性劑，蠟，油，十六醇，聚乙烯醇，硬脂酸，硬脂酸鹽，硬脂酸衍生物， 淀粉，氫化植物油，氫化蓖麻油，苯甲酸鈉，乙酸鈉，亮氨酸，PEG，烷基硫酸鹽；乙酰化甘油單酯；長鏈醇；聚硅氧烷衍生物；丁基化羥基甲苯(BHT)，丁基化羥基苯甲醚(BHA)，沒食子酸，沒食子酸丙酯，抗壞血酸，抗壞血酸棕櫚酸酯，4-羥甲基-2，6- 二叔丁基苯酚，干淀粉， 干糖，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉糊，甲基丙烯酸共聚物，膨潤土，蔗糖，聚合的纖維素衍生物，蟲膠，糖漿；玉米糖漿；多糖，阿拉伯膠，黃蓍膠，瓜爾膠，黃原膠；藻酸鹽；明膠；明膠水解物； 瓊脂；蔗糖；右旋糖，PEG,乙烯基吡咯烷酮共聚物，泊洛沙姆；預膠化淀粉，山梨醇，葡萄糖； 乙酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，硼酸，磷酸，乙酸，丙烯酸，己二酸，海藻酸，烷基磺酸，氨基酸，抗壞血酸，苯甲酸，硼酸，丁酸，碳酸，檸檬酸，脂肪酸，甲酸，富馬酸，葡萄糖酸， 氫醌磺酸，異抗壞血酸，乳酸，馬來酸，甲磺酸，草酸，對溴苯基磺酸，丙酸，對甲苯磺酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，丹寧酸，酒石酸，巰基乙酸，甲苯磺酸和尿酸，醋，可藥用的堿，例如氨基酸、氨基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、硅酸鋁鎂、合成的硅酸鋁、合成的鋁碳酸鎂、氫氧化鋁鎂、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺；可藥用的陽離子與陰離子的鹽；EDTA和EDTA鹽；二氧化鈦，食用染料，色淀染料，天然植物著色劑，氧化鐵，硅酸鹽，硫酸鹽，氫氧化鎂和氫氧化鋁；商化烴類，三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、一氟三氯甲烷；乙醚，海藻糖，磷酸鹽，檸檬酸、酒石酸， 明膠，葡聚糖和甘露醇，乳糖，甘露醇，氯化鈉，氯化鉀，噴霧干燥的乳糖，水解淀粉，可直接壓縮的淀粉，微晶纖維素，纖維素衍生物，山梨醇，蔗糖，蔗糖基物質，硫酸鈣，磷酸氫鈣，右旋糖，交聯的羧甲基纖維素，淀粉，淀粉衍生物，粘土，樹膠，纖維素，纖維素衍生物，藻酸鹽， 交聯的聚乙烯吡咯烷酮，羥乙酸淀粉鈉和微晶纖維素，氧化鎂，碳酸鎂；脫敏劑，噴霧干燥的香料，香精油，乙香草醛，苯乙烯/ 二乙烯基苯共聚物，季銨化合物，聚乙二醇，檸檬酸酯(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙酰三乙酯、檸檬酸乙酰三丁酯)，乙酰化甘油單脂，甘油，甘油三乙酸酯，丙二醇，鄰苯二甲酸酯(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，蓖麻油，山梨醇和癸二酸二丁酯，抗壞血酸，硼酸，山梨酸，苯甲酸，以及它們的鹽，對羥基苯甲酸酯類， 酚類，苯甲醇，以及季銨化合物；醇類，酮類，酯類，氯化烴類，水；甜味劑(例如麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘油和糊精、天冬甜素、糖精、糖精鹽、甘草甜素)，粘度調節劑，糖，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素制品，聚合物，樹膠和/或藻酸鹽。添加劑也可以是例如以下物質蛋白質(例如，膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、 蛤貝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如，藻酸鹽、角叉菜膠、纖維素衍生物、果膠、淀粉、脫乙酰殼聚糖);樹膠(例如，黃原膠、阿拉伯膠);鯨蠟；天然或合成的蠟；巴西棕櫚蠟；脂肪酸(例如，硬脂酸、羥基硬脂酸)；脂肪醇；糖；蟲膠，例如基于糖(如，乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的蟲膠；基于多糖(例如麥芽糖糊精和麥芽糖糊精衍生物、葡萄糖結合劑、環糊精和環糊精衍生物)的蟲膠；纖維素基聚合物(例如乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸1，2，4-苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)，蟲膠；無機物，例如磷酸氫鈣、羥基磷灰石、磷酸三鈣、滑石和二氧化鈦；多元醇，例如甘露醇、木糖醇和山梨醇；聚乙二醇酯；以及聚合物，例如藻酸鹽，聚 (丙交酯/乙交酯)共聚物，明膠，交聯的明膠，以及瓊脂。應當理解，在以上列出的通常使用的添加劑之間有相當程度的重疊，因為本領域的不同專業人員常常對給出的親水或親脂性添加劑的分類不同，或者該添加劑通常被用于幾種不同的或重疊的功能。因此，以上列出的親水或親脂性添加劑應被認為只是對能被包含在本發明組合物中的添加劑的類型的示例說明，而不是限制。在某些實施方案中，這些添加劑的數量可以由本領域技術人員根據所期望的具體性質任選地調節和/或確定。在某些實施方案中，所述的至少一種可藥用的載體包括至少一種親水性載體(例如，親水性表面活性劑)。在一些實施方案中，該親水性載體是聚烴氧基甘油酯(例如甘油單酯、二酯或三酯)、聚烴氧基植物油、聚烴氧基氫化植物油、聚烴氧基脂肪酸(單或雙取代的)，它們的組合等。在某些實施方案中，該至少一種可藥用載體含有或還含有一種親脂載體。親脂載體的非限制性實例選自親脂性表面活性劑植物油(例如蓖麻油)，脂肪酸，脂肪醇，甘油酯(例如甘油單酯、二酯或三酯)，氫化植物油，維生素E化合物(例如d，1- α -生育酚)，甘油三酯，脂肪酸，聚烴氧基脂肪酸，聚烴氧基甘油三酯，聚烴氧基植物油，或其組合。 在一些實施方案中，聚烴氧基化合物包括聚乙氧基化合物。在某些實施方案中，所述的至少一種親水載體構成本文描述的任何藥物組合物的約1-99% w/w,約2-80% w/w,約2-50% w/w,或約10-40% w/w。在一些實施方案中，親脂載體構成本文描述的任何藥物組合物的約1-99% w/w，約2-80% w/w，約10-80% w/w，約30-80%w/w,或約 40-80% w/w。在具體的實施方案中，提供了一種含親水載體的藥物組合物(例如緩釋劑型)。在 更具體的實施方案中，該親水載體是或者含有聚烴氧基植物油(例如，聚烴氧基氫化植物 油)。在更為具體的實施方案中，聚烴氧基植物油是聚烴氧基蓖麻油(例如聚烴氧基氫化蓖 麻油)。在某些實施方案中，該脂質和/或親脂載體不是C6-Cw脂肪酸。在一些實施方案中， 親脂載體是ー種C2tl+脂肪酸。在一些實施方案中，脂質和/或親脂載體不是脂肪酸或未改性 的(例如未聚烴氧基化的)植物油。在更具體的實施方案中，該脂質和/或親脂載體不是油 酸或蓖麻油。在某些具體的實施方案中提供了ー種含有兩親性載體的藥物組合物(例如一 種緩釋劑型)。在更具體的實施方案中，該兩親性載體是或者含有ー種兩性離子型膽堿(例 如磷脂酰膽堿)。在ー些更具體的實施方案中，提供了一種含親脂載體的藥物組合物(例如 緩釋劑型)。在更具體的實施方案中，作為非限制性的實例，該親脂性載體是或者含有甘油 單酯、ニ酷或三酯(例如，甘油單亞油酸酷)。在一些實施方案中，所述的至少ー種可藥用載體含有至少ー種親水載體，和至少 一種脂質和/或親脂載體。在進ー步的實施方案中，該至少一種可藥用的載體含有至少ー 種親水載體，至少ー種脂質和/或櫬脂載體，和至少ー種增粘劑或固化劑。在一些實施方案 中，該固化劑是聚乙ニ醇(例如，高分子量聚乙ニ醇，如PEG8000)。在具體的實施方案中，所 述的藥物組合物除了留族試劑(例如睪酮烷基酷)以外，還含有一種氫化的和聚烴氧基化的 蓖麻油和聚乙ニ醇。在更具體的實施方案中，含有氫化的和聚烴氧基化的蓖麻油和聚乙ニ 醇的該藥物組合物還含有附加的脂質和/或親脂載體。在一些實施方案中，該附加的脂質 和/或親脂載體是甘油單酯、甘油ニ酷、維素生E化合物或它們的組合。在某些實施方案中，所述的藥物組合物包括表A至Q中任一個的ロ服劑型或緩釋 ロ服劑型。在表A至Q中，列出了配制到膠囊中的組合物的近似重量百分含量。在具體的實 施方案中，膠囊Al至Q2中任何一個的留族化合物均包括睪酮烷基酯(例如，十一酸睪酮)。 在某些情形，表中提供了所用組分的非限制性的等級和/或來源。表A至Q中提供的公開 內容不限于所描述的等級和/或來原。
權利要求
1.一種藥物組合物，其含有(1)治療有效量的一種或多種睪酮C2-C13烷基酯，和(2) 至少一種可藥用的載體，該藥物組合物在水介質中30分鐘后釋放出約80%或更少的睪酮 C2-C13烷基酯。
2.權利要求1的藥物組合物，其中睪酮C2-C13烷基酯是十一酸睪酮。
3.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物含有約10-1000mg的睪酮C2-C13烷基
4.權利要求1的藥物組合物，其中單劑量的藥物組合物在口服時提供的睪酮平均血漿 Cmax為約19 ng/mL或更小。
5.權利要求1的藥物組合物，其中單劑量的藥物組合物在口服時提供的二氫睪酮平均血漿Cmax為約4. 5 ng/mL或更小。
6.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物提供的睪酮穩態平均血漿Cmax為約 1300 ng/mL 或更小。
7.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物提供的睪酮穩態平均血漿Cmax為約200 ng/mL或更大。
8.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物在施用于個體后提供的睪酮等效劑量與平均穩態睪酮Cmax之比約為500 X IO6 mL或更小。
9.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物在口服施用于個體后提供的睪酮穩態平均血漿Cmax與睪酮穩態平均血漿Cmin之間的差別為約16 ng/mL或更小。
10.權利要求1的藥物組合物，其中該藥物組合物在口服施用于個體后提供的睪酮 C2-C13烷基酯的穩態平均血漿Cmax與穩態平均血漿Cmin之間的差別為約275 ng/mL或更小。
11.權利要求1的藥物組合物，其中單劑量的藥物組合物在口服1小時后提供的睪酮平均血漿濃度為約150 ng/dL或更小。
12.權利要求1的藥物組合物，其中單劑量的藥物組合物在口服2小時后提供的睪酮平均血漿濃度為約500 ng/dL或更小。
13.權利要求1的藥物組合物，其中所述的至少一種可藥用載體包括至少一種親水載體。
14.權利要求13的藥物組合物，其中的親水載體是親水性甘油三酯。
15.權利要求14的藥物組合物，其中的親水性甘油三酯是聚烴氧基化蓖麻油，或聚烴氧基化氫化蓖麻油。
16.權利要求1的藥物組合物，其中所述的至少一種可藥用載體包含至少一種親脂載體。
17.權利要求16的藥物組合物，其中所述的至少一種親脂載體選自甘油單酯、甘油二酯、維生素E化合物、甘油三酯、脂肪酸、聚烴氧基化脂肪酸、聚烴氧基化甘油三酯、聚烴氧基化植物油，以及它們的組合。
18.一種緩釋口服劑型，其含有(1)治療有效量的一種或多種睪酮C2-C13烷基酯，和(2) 至少一種可藥用的載體，其中單劑量的該緩釋口服劑型提供的睪酮平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的單劑量直接釋放口服劑型相比，要低至少5%。
19.權利要求18的緩釋劑型，其中的睪酮C2-C13烷基酯是十一酸睪酮。
20.權利要求18的緩釋口服劑型，其中該藥物組合物含有約10-1000mg的睪酮C2-C13烷基酯。
21.權利要求18的緩釋口服劑型，其中對人單次給予一劑量的緩釋口服劑型提供的睪酮等效劑量與平均血漿睪酮Cmax之比為約500 X IO6 mL或更小。
22.權利要求18的緩釋口服劑型，其中對人單次給予一劑量的緩釋口服劑型提供的睪酮等效劑量與平均血漿二氫睪酮Cmax之比為約350 X IO6 mL或更小。
23.權利要求18的緩釋口服劑型，其中該緩釋口服劑型提供的睪酮C2-C13烷基酯穩態平均血漿Cmax，與含有相同數量睪酮C2-C13烷基酯的直接釋放口服劑型提供的睪酮C2-C13烷基酯穩態平均血漿Cmax相比，要低至少50%。
24.權利要求18的緩釋口服劑型，其中所述的至少一種可藥用載體包含至少一種親水載體。
25.權利要求24的緩釋口服劑型，其中該親水載體是親水性甘油三酯。
26.權利要求25的緩釋口服劑型，其中的親水性甘油三酯是聚烴氧基蓖麻油或聚烴氧基氫化蓖麻油。
27.權利要求18的緩釋口服劑型，其中所述的至少一種可藥用的載體主要由一種或多種親脂載體構成。
28.權利要求27的緩釋口服劑型，其中所述的至少一種親脂載體選自甘油單酯、甘油二酯、維生素E化合物、甘油三酯、脂肪酸、聚烴氧基脂肪酸、聚烴氧基甘油三酯、聚烴氧基植物油，及它們的組合。
29.一種藥物組合物，其含有(1)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(2)至少一種可藥用的載體，該藥物組合物在水介質中1小時后釋放出約60-90%的睪酮烷基酯。
30.一種藥物組合物，其含有(1)治療有效量的一種或多種睪酮烷基酯，和(2)至少一種可藥用的載體，該藥物組合物在水介質中6小時內釋放出約50%或更少的睪酮烷基酯。
31.治療有效量的一種或多種睪酮C2-C13烷基酯在制造用于治療有需要的個體中的雄激素缺乏癥的藥物中的應用，該藥物在水介質中30分鐘后釋放約90%或更少的睪酮C2-C13 烷基酯。
32.權利要求31的應用，其中的藥物與膳食一起服用。
33.權利要求31的應用，其中的藥物每日服用2次或1次。
34.一種含有治療有效量的十一酸睪酮的藥物組合物，該藥物組合物施用于人類個體時，在人類個體中提供的睪酮烷基酯、睪酮或二者的血漿濃度，要高于在其它方面相同、但含有的睪酮烷基酯不是十一酸睪酮的藥物組合物以基本上相似的方式施用于人類個體時提供的睪酮烷基酯、睪酮或二者的血漿濃度。
全文摘要
本發明提供含甾族化合物的組合物，其適合向個體提供治療有效量的至少一種甾族化合物。本發明還提供含有睪酮和/或睪酮衍生物的組合物，其適合在一段時間內提供治療有效和安全數量的睪酮。本發明進一步提供了通過向個體施用所述組合物治療個體中雄激素和/或睪酮缺乏癥的方法。
文檔編號A61K47/30GK102271665SQ201080004062
公開日2011年12月7日 申請日期2010年1月8日 優先權日2009年1月8日
發明者吉里亞 C., V. 帕特 M., 奇達巴拉姆 N., 溫卡特斯瓦蘭 S. 申請人:利珀辛公司