用于局部施用治療或美容組合物的裝置和方法

專利名稱：用于局部施用治療或美容組合物的裝置和方法
用于局部施用治療或美容組合物的裝置和方法本申請要求2009年10月30日提交的美國臨時申請第61/256，837號的優先權權益。本申請還要求同在2009年10月30日提交的標題為“Inter Vial Transfer System”的美國臨時申請第61/280，169號的優先權權益。將這兩個臨時申請的全部內容以引用方式并入本文。 發明領域本發明涉及用于安全地重構和施用局部治療或美容組合物的裝置和方法。
背景技術：
許多治療或美容組合物作為兩種或兩種以上分開的組分來分配和儲存，這些組分僅在施用之前混合。例如，疫苗可以作為凍干粉末來分配，它僅在注射之前用稀釋劑來重構。可注射組合物的重構通常涉及將液體稀釋劑抽入注射器中，將注射器的針頭插入含有凍干活性成分的小瓶的可穿透封蓋，并隨后將稀釋劑注射到小瓶中。可注射組合物完全重構之后，將其抽入注射器中。隨后，將注射器的針頭從小瓶中抽出，再插入需要所述可注射組合物所含有的治療或美容劑的受試者。隨著近期透皮載體技術的進步，已可能實現以前只能通過注射施用的治療或美容劑的局部施用(參見(例如)，美國專利申請第09/910，432號、第11/072,026號和第11/073，307號，將這些專利的全部內容以引用方式并入本文)。與可注射組合物類似，局部組合物可以作為兩種或兩種以上分開的組分來分配和儲存，這些組分僅在施用之前混合。然而，重構和施用局部組合物可能是復雜的，原因在于至少在一些情況下，帶有針頭的注射器可能不是用于向凍干活性成分添加稀釋劑的適當裝置。例如，局部制劑可能含有比用于可注射制劑的最大容許濃度更高的活性劑濃度。因此，如果臨床醫師一時混淆錯誤地在用注射器進行重構之后注射了局部制劑，那么用帶有針頭的注射器重構此局部制劑就可能導致偶然的過度劑量的活性劑。肉毒桿菌毒素是可以通過注射或局部施用來施用的治療或美容劑的實例。參見(例如)美國專利申請11/072，026。肉毒桿菌毒素(也稱為，肉毒毒素或肉毒桿菌神經毒素)是一種由革蘭氏陽性菌肉毒梭菌(Clostridium botulinum)產生的神經毒素。它通過阻止突觸傳遞或跨越神經肌肉接頭的乙酰膽堿釋放來產生肌肉麻痹，并且也認為它以其它方式起作用。肉毒桿菌毒素實質上阻斷正常情況下會引起肌肉痙攣或收縮的信號，從而引起麻痹。肉毒桿菌毒素的這些性質已用于治療多種病狀，包括面肌痙攣、成人發病型痙攣性斜頸、肛裂、瞼痙攣、大腦性麻痹、頸肌張力障礙、偏頭痛、斜視、顳下頜關節紊亂和各種類型的肌肉抽筋和痙攣。近來，已將肉毒桿菌毒素的肌肉麻痹作用應用于治療和面部美容應用，諸如除去皺紋、皺眉紋以及治療面部肌肉痙攣或收縮的其它后果。A型肉毒桿菌毒素是八種血清學相關的天然產生的肉毒桿菌毒素之一，據稱它是已知的對人最致命的天然生物劑。雖然如此，A型肉毒桿菌毒素的肌肉麻痹作用已用于多種治療和美容目的。習慣上，A型肉毒桿菌毒素通過注射來施用到需要治療的區域。市售的A型肉毒桿菌毒素是肉毒桿菌毒素和各種穩定劑(諸如白蛋白)的凍干混合物。緊在施用之前，由注射器向含有凍干肉毒桿菌毒素的小瓶中引入液體稀釋劑(通常是鹽水)來將肉毒桿菌毒素重構。隨后，將重構的混合物抽入注射器。這種步驟順序對于臨床醫師來說是相對安全的，因為所述肉毒桿菌毒素混合物含在注射器中或小瓶中直到施用所述可注射肉毒桿菌毒素組合物為止。然而，由于肉毒桿菌毒素的劇烈毒性，使用帶有針頭的注射器來重構肉毒桿菌毒素的凍干局部制劑可能是危險的。例如，局部肉毒桿菌毒素制劑可能含有比用于可注射肉毒桿菌毒素制劑的最大可接受水平高得多的毒素濃度。因此，如果將重構的局部制劑無意地注射入患者，那么用注射器重構局部肉毒桿菌毒素制劑就可能引起偶然的致命過度劑量的肉毒桿菌毒素。因此，需要可以允許包括治療或美容劑的局部組合物的安全重構和施用的改進的 裝置和方法。發明概述本發明提供用于安全地重構包括治療或美容活性劑的局部組合物的裝置和方法。本文中公開的裝置和方法允許多種局部組合物的安全重構，所述組合物包括其中的治療或美容活性劑由于毒性、易于分解或其它原因而難以操作的那些組合物。本發明的一個目的是提供用于局部施用充當治療或美容劑的麻痹劑的局部施用器。所述施用器包括用于收納小瓶的小瓶瓶套，所述小瓶含有通過可穿透封蓋密封在所述小瓶內的固體治療或美容組合物。在某些優選實施方案中，所述固體治療或美容組合物包括本文所定義的麻痹劑。一旦將小瓶插入小瓶瓶套中，所設置的小瓶瓶套就防止小瓶從小瓶瓶套取出。所述施用器進一步包括藥筒，其具有用于收存重構固體治療或美容組合物的稀釋劑的可調節體積。所述藥筒包括帶有可穿透封蓋的第一端和帶有密封其開口端的柱塞的第二端。所述施用器還包括具有第一端和第二端的外殼，第一端包括具有孔口的分配尖端并且經進一步調適以可拆卸地連接到小瓶瓶套，并且第二端經調適以收納藥筒。所述外殼還包括位于藥筒和小瓶瓶套之間的針頭接口，所述針頭接口包括指向小瓶的可穿透封蓋的第一轉移針頭和指向藥筒的可穿透封蓋的第二轉移針頭。此外，所述局部施用器包括活動蓋罩，其被設置用于插入藥筒瓶套的第二端中以便向小瓶瓶套推動藥筒和針頭接口。因此，當小瓶保持在小瓶瓶套中時，第一和第二轉移針頭分別刺穿小瓶和藥筒的可穿透封蓋，從而將小瓶流體連接到藥筒。所述施用器還包括可滑動柱塞桿，其與藥筒的可滑動密封元件附接。所述可滑動柱塞桿被設置用于將稀釋劑壓入含有固體治療或美容組合物的小瓶中，從而形成重構的局部組合物。所述可滑動柱塞桿還被設置用于將重構的局部組合物抽入藥筒中。一旦將重構的組合物抽入藥筒中，就將小瓶瓶套和小瓶從局部施用器上拆下，從而露出分配元件。在優選實施方案中，設置所述分配元件以使其不接納針頭，從而防止重構的局部組合物被無意地注射。本發明的另一個目的是提供用于麻痹劑的局部施用器，其中所述局部施用器包括具有第一和第二開口端的外殼，第一開口端被設置以可拆卸地連接到小瓶瓶套，所述小瓶瓶套經調適以收納含有待重構的固體治療或美容劑的小瓶，并且第二端經調適以收納藥筒。所述藥筒帶有密封其開口端的柱塞和位于與柱塞相對的藥筒末端的隔片。所述藥筒裝載有麻痹劑和重構麻痹劑的稀釋劑。所述局部施用器進一步包括固定在外殼內的針頭接口，其中所述針頭接口帶有針頭，所述針頭具有固定在所述針頭接口內的第一和第二刺穿端。針頭接口的一個刺穿端建立藥筒的內容物和與外殼遠端附接的分配元件之間的流體連接。所述局部施用器還包括活動蓋罩，其用于使針頭穿透小瓶的隔片(當小瓶保持在小瓶瓶套中時)和藥筒的隔片，從而允許它們之間的組分轉移。本發明的又一個方面是提供用于局部施用麻痹劑的方法。所述方法包括推動如本文所述的局部施用器的活動蓋罩，以使針頭穿透保持在小瓶瓶套中的小瓶的隔片和藥筒的隔片，從而建立流體連接。所述方法還包括推動柱塞以將稀釋劑壓入小瓶中并任選地搖動小瓶，從而形成重構的麻痹組合物，并且隨后抽拉柱塞以使重構的麻痹組合物抽入藥筒中。所述方法還包括移去小瓶瓶套和小瓶以露出分配元件，并推動柱塞以使重構的麻痹組合物由分配元件分配到 需要治療的患者的區域。附圖簡述圖I是根據本發明的一個實施方案的局部施用器的分解圖。圖2是圖I的局部施用器的放大的分解圖，其中的虛線顯示某些組件的內部結構。圖3是在啟動之前的局部施用器的剖視圖。圖4至圖6是說明局部施用器的操作的剖面圖。圖7是說明小瓶瓶套從藥筒部分分離的剖面圖。圖8是具有備用組合物的藥筒和外殼的透視圖。圖9和

圖10顯示不同的施用器尖端。發明詳述本發明提供了用于安全地重構用于局部施用的固體組合物的裝置和方法。在優選實施方案中，根據本發明的裝置和方法允許儲存在小瓶中的固體組合物的重構，而無需使用帶有露出的針頭的注射器。這樣，使得無意地將不是配制用于注射的局部組合物注射入患者的可能性最小化。此外，在本發明的某些優選實施方案中，一旦小瓶與局部施用器附接，所設置的所述局部施用器就防止小瓶的輕易取出，以便防止使用者嘗試用配備針頭的注射器完成重構過程。局部施用器圖I展示根據本發明的示例性實施方案的局部施用器10。在描述各種組件時，使用術語“近端”和“遠端”。在各種情況下，術語近端是指最靠近使用者的手的末端，而術語遠端是指距離使用者的手最遠的末端。將一般由參考數字12表示的小瓶與還包括設計用于收納小瓶12的小瓶瓶套14的局部施用器關聯。局部施用器10還包括一般由參考數字16表示的針頭接口(圖3)。外殼18設計用于圍繞藥筒20延伸。局部施用器10的近端包括活動蓋罩22。柱塞24設計用于配合至藥筒20的開口端內，而柱塞桿26可與柱塞24嚙合，如將在下文論述的。小瓶12可以是本領域技術人員所知的任何慣用小瓶，或者，在某些應用中，當希望使用一些用于小瓶的特制組件時，小瓶可以不具有標準尺寸。小瓶12包括瓶體部分30，其具有限定的瓶頸部分32，瓶頸部分32上延伸出可穿透的隔片34。在優選實施方案中，制作小瓶12的材料不會使干燥的活性劑在重構之前或期間顯著降解或變性。如圖I所示，小瓶瓶套14設置用于在小瓶瓶套14的遠端收納小瓶12。在該示意性實施方案中，小瓶瓶套14整體上是具有多個下外壁段38的近似三角形設置，每個下外壁段38的設置近似拱形并且從遠端向內逐漸縮小，以匹配上壁段44。下壁段38界定下瓶套體，并且提供了多個內部支腳40，每個內部支腳40具有向內延伸的凸緣，用于在其遠端處夾持小瓶12，并且借助在內部支腳40和下外壁段38之間延伸的肋42與壁隔開。小瓶瓶套14還包括上壁段44，上壁段44在其近端界定出內螺紋開口 46。如在圖2中可見的，多個凸緣48向下延伸。針頭接口 16包括遠端元件52和近端元件54，它們經設計彼此相配。遠端元件52包括具有刺穿尖端58的刺穿元件56。在優選實施方案中，刺穿元件56的規格在18-25規的范圍內，在18-23規的范圍內或在18-21規的范圍內。合適的規格可以容易地由一般技術人員根據對局部組合物的粘度、毒性和其它要素的考慮來確定。遠端元件52在其近端具有管狀端60。多個管腳62在遠端元件52的圓周上延伸。近端元件54包括具有管狀部分66的管體部分64，所述管狀部分66被設計用于 與遠端元件52的管狀端60嚙合。刺穿元件68被固定在管體部分64中并且具有刺穿尖端70。近端元件54還包括一對支腳72，其具有近似位于管體64中間的環形圈74。藥筒20包括具有設計用于收納柱塞24的開口端的筒體78。在鄰近頸部80的筒體78的頂部布置有可穿透的隔片82。在所說明的實施方案中，外殼18包括多個壁段86，在所說明的實施方案中，存在三個此類壁段86。在每個壁段86中，提供了狹槽88以使內部可見。在外殼18遠端還包括多個外螺紋90。外殼18還具有擴口的近端92。活動蓋罩22具有近端壁104和側壁106。第一組凸起部110設計用于當開動活動蓋罩時能哨合外殼18,而第二組凸起部112在開動之前哨合外殼18。柱塞桿26具有外螺紋116,用于螺旋螺紋式哨合柱塞24。操作中，小瓶12和小瓶瓶套14作為整體提供，小瓶插入小瓶瓶套中并且以不可移動的方式保留在小瓶瓶套中。類似地，藥筒20固定在外殼18內并且活動蓋罩22插入外殼18的近端。活動蓋罩18保持在不可移動的位置。借助各自的螺紋90、46，外殼18與小瓶瓶套14螺旋螺紋式嚙合。如在圖3中說明的，活動蓋罩22在外殼18外延伸。使用時，如圖4和圖5所示，壓下活動蓋罩22，從而引起小瓶12的隔片34和藥筒20的隔片82的刺穿。隨后，借助其各自的螺紋將柱塞桿26與柱塞24嚙合并對柱塞24加壓以轉移稀釋劑120，并在小瓶12中與組分122混合。在圖6中舉例說明了這個位置。此時，為了確保組分的混合，可以輕微地搖動小瓶12，隨后如圖7所示，將混合物122吸入藥筒20。隨后，從小瓶瓶套14移去外殼并隨后根據需要分配混合物124。在所說明的實施方案中，管狀部分66形成分配元件并且被特別設計用于以局部方式施用混合物124。為了確保不注射所述混合物，元件66可不具有設計用于收納針頭的標準尺寸和/或結構。然而，在某些應用中，可能需要連接針頭，此時將會提供適當的結構。在某些優選實施方案中，分配元件66包括孔口，其直徑在18-25規，更優選18-23規，最優選18-21規的范圍內。合適的直徑的選擇可容易地由一般技術人員根據對局部組合物的粘度、毒性和其它要素的考慮來確定。圖9和圖10舉例說明了可用于局部施用的不同分配尖端。治療和美容組合物可由根據本發明的局部施用器分配的治療或美容局部組合物不受特別地限制，并且可包含在局部施用于患者身體的表面區域之后能夠產生治療或美容益處的任何活性剤。根據本發明的局部施用器尤其適于儲存、重構和施用或應用高毒性物質。適于根據本發明的局部治療組合物的活性劑的非限制性實例包括鎮痛劑、抗哮喘劑、抗生素、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、抗真菌劑、抗嘔劑、抗高血壓劑、抗陽痿劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗HIV劑、抗病毒齊Li、抗焦慮劑、避孕劑、生育劑、抗血栓劑、促凝血劑(prothrombotic agents)、激素、疫苗、免疫抑制劑、維生素等。合適的美容劑的非限制性實例包括(例如)表皮生長因子(EGF)以及人生長激素、抗氧化劑和肉毒桿菌毒素。在某些特別優選的實施方案中，根據本發明的局部組合物包含胰島素、肉毒桿菌毒素、VEGF, EGF、抗VEGF抗體或TGF- β I。一般來講，根據本發明的局部施用器可用于對有此需要的身體的任何區域局部施用治療或美容制劑。在某些優選實施方案中，待治療的身體區域選自由以下組成的組面部、腋窩、手掌、手、足、下背、頸部、腿、腹股溝、臂部、肘部、膝蓋、骨盆、臀部和軀干。在某些優選實施方案中，根據本發明的局部施用器用于施用包含麻痹劑的局部組合物。一般來講，麻痹劑可以是能夠中斷神經沖動越過神經肌肉或神經腺體接頭傳遞、阻斷或降低神經遞質的神經元胞吐作用或改變神經元的鈉通道電壓門處的動作電位的任何試齊U。本發明涵蓋的麻痹物質的非限制性實例包括肉毒桿菌毒素(包括血清型A、B、Ci、D、E、F和G)、破傷風毒素、石蛤毒素和河豚毒素以及其組合。在一些實施方案中，局部施用麻痹物質以產生美容效果。例如，可將麻痹物質(諸如A型肉毒桿菌毒素神經毒素)施用于面部以減少皺紋的出現，所述皺紋包括木偶紋、鼻唇紋、魚尾紋、抬頭紋、眉間紋和其組合。在其它實施方案中，局部施用麻痹物質以給受試者提供治療效果。例如，麻痹物質可以是能夠減弱膽堿能神經沖動從而抑制腺體輸出的物質。在某些非限制性實施方案中，麻痹物質包含分別為減少汗腺或皮脂腺的過多分泌從而治療多汗或痤瘡而施用的肉毒桿菌毒素。更一般來說，本發明還涵蓋，使用本發明的局部施用器施用局部肉毒桿菌毒素組合物以治療任何適應癥，已知肉毒桿菌毒素對所述適應癥提供病狀的改善。此類適應癥的非限制性實例包括面肌痙攣、成人發病型痙攣性斜頸、肛裂、瞼痙攣、大腦性麻痹、頸肌張カ障礙、偏頭痛、斜視、顳下頜關節紊亂和各種類型的肌肉抽筋和痙攣。在某些特別優選的實施方案中，由根據本發明的局部施用器施用的局部組合物包含肉毒桿菌毒素。本文所用的術語“肉毒桿菌毒素”意指肉毒桿菌毒素的任何已知類型(無論是由細菌，還是由重組技術產生)，以及以后可能發現的任何這些類型，包括工程化的變體或融合蛋白。肉毒桿菌毒素可以由肉毒梭菌(C. botulinum)的任何已知血清型(例如，血清型A、B、Ci、D、E、F或G)獲得。在某些優選實施方案中，肉毒桿菌毒素以已由外源性穩定劑穩定的分離的肉毒桿菌毒素分子(例如A型肉毒桿菌毒素神經毒素)存在。參見(例如)，標題為 “Albumin Free Botulinum Toxin Formulations” 的美國臨時申請第 61/220，433號，將其全部內容以引用方式并入本文。或者，肉毒桿菌毒素可以以復合形式存在，所述復合形式至少部分地由以下一種或多種穩定通常與肉毒桿菌毒素一起由肉毒梭菌表達的非毒素非血凝素蛋白質和非毒素血凝素蛋白質。在某些實施方案中，肉毒桿菌毒素由諸如白蛋白的外源性穩定劑所穩定。本發明還特別涵蓋，局部施用器重構和施用市售的肉毒桿菌毒素制劑的用途，這些制劑的非限制性實例包括Β0Τ0Χ 、Dysport 和Xeomin 。或者，在本發明的施用器中使用的肉毒桿菌毒素可以是肉毒桿菌毒素衍生物，SP，、具有肉毒桿菌毒素活性 但相對于天然存在或重組的天然肉毒桿菌毒素在任何部分或在任何鏈上含有一種或多種化學或官能的改變的化合物。例如，肉毒桿菌毒素可以是修飾的神經毒素(例如，與天然或重組產生的神經毒素或其衍生物或片段相比，其氨基酸中的至少一個被缺失、被修飾或被置換的神經毒素)。例如，肉毒桿菌毒素可以為用以下方式修飾的肉毒桿菌毒素例如，增強其性質或減少不希望的副作用，但是仍然保留所需的肉毒桿菌毒素活性的方式。如上所述，肉毒桿菌毒素可以是由細菌產生的任何肉毒桿菌毒素復合物。或者，肉毒桿菌毒素可以是使用重組或合成化學技術制備的毒素(例如，重組肽、融合蛋白或雜化神經毒素，如由不同肉毒桿菌毒素血清型的亞單位或結構域制備的(例如，參見美國專利第6，444，209號))。肉毒桿菌毒素還可以是已被證實擁有必要的肉毒桿菌毒素活性的總分子的一部分，在這種情況下，它可以直接使用或作為組合或綴合分子(例如融合蛋白)的一部分來使用。或者，肉毒桿菌毒素可以是肉毒桿菌毒素前體的形式，其本身可以是無毒的，例如，無毒的鋅蛋白酶，其在蛋白水解切割后變為有毒的。本發明涵蓋的治療或美容組合物通常使用本文中描述的方法以固體形式儲存。例如，所述組合物可凍干成粉末，所述粉末在由稀釋劑重構之前可以在小瓶中儲存延長的時間段。用于重構本發明的治療或美容組合物的稀釋劑包括能夠重構固體治療或美容組合物的任何藥學上或美容學上可接受的稀釋劑。在某些實施方案中，稀釋劑僅僅是水、鹽水或藥學上可接受的緩沖劑。此類緩沖劑的非限制性實例包括，含有檸檬酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽和組氨酸的緩沖劑。合適的緩沖劑濃度的非限制性實例包括以下范圍內的緩沖劑濃度:0. 400%至0. 600%；0. 450%至0. 575%或0. 500%至0. 565%。本發明還涵蓋包含緩沖鹽的混合物的稀釋劑，其非限制性實例包括檸，檬酸鹽/乙酸鹽、檸檬酸鹽/組氨酸、檸檬酸鹽/酒石酸鹽、馬來酸鹽/組氨酸或琥珀酸鹽/組氨酸。在某些優選實施方案中，緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。在一些優選實施方案中，所述稀釋劑還含有能夠增加組合物粘度的粘度改性劑，以使組合物的局部施用更容易和更準確。例如，粘度改性劑可以是膠凝劑。可以選擇粘度改性劑，以防止重構的組合物變干，此類變干可引起某些活性劑(諸如肉毒桿菌毒素)活性的降低。特別優選的粘度改性劑是不帶電荷并且不干擾活性劑的活性或施用后局部組合物的穿透效力的粘度改性劑。粘度改性劑可以含有基于纖維素的膠凝劑，其非限制性實例是羥烷基纖維素，諸如羥丙基纖維素(HPC)或羥丙基甲基纖維素。在某些優選實施方案中，治療或美容組合物包含2-4% HPC0或者，粘度改性劑可以是多元醇，其非限制性實例是聚乙二醇(PEG)。在一些實施方案中，稀釋劑包括泊洛沙姆，其非限制性實例包括泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403和泊洛沙姆407。在某些優選實施方案中，泊洛沙姆以以下濃度范圍存在10-30%、或13-25%、或14-21%、或 15-17%、或甚至 16-16. 5%0
在某些優選實施方案中，根據本發明的局部組合物進ー步包含促進治療或美容活性劑的透皮運輸的載體。例如，所述載體可以是其上連接有帶正電荷的效能基團(efficiency group)的帶正電荷的載體分子。在某些優選實施方案中，局部運輸由載體來增強，而無需待遞送的治療或美容活性劑的共價修飾。“帶正電荷的”是指載體在至少ー些溶液相條件下，更優選在至少ー些生理學相容的條件下具有正電荷。更具體來講，本文所用的“帶正電荷的”意指，所討論的基團含有在所有PH值條件下都帶電荷的官能團(例如季胺)，或含有可在某些溶液相條件下(在伯胺的情況下，諸如PH值變化)獲得正電荷的官能團。更優選地，本文所用的“帶正電荷的”是指，在生理學相容的條件下具有與陰離子締合的行為的基團。如本領域技術人員所顯而易見的，具有多個帶正電荷的部分的聚合物不必是均聚物。帶正電荷的部分的其它實例是現有技術中眾所周知的并且如本領域技術人員所顯而易見的，可以方便地使用。一般來講，帶正電荷的載體包含“帶正電荷的主鏈”，其通常是原子的直鏈，在生理PH值下在所述鏈中具有帶正電荷的基團，或從主鏈延伸出的側鏈上連接有帶正電荷的基 團。優選地，帶正電荷的主鏈本身不具有所定義的酶促或治療生物活性。直鏈主鏈是烴主鏈，其在一些實施方案中，由選自氮、氧、硫、硅和磷的雜原子所間斷。大部分主鏈原子通常是碳。此外，主鏈常常是具有重復單元的聚合物(例如氨基酸、聚(こ烯氧基)、聚(丙烯胺)、聚亞燒基亞胺(polyalkyleneimine)等)，但可以是異聚物。在一組實施方案中，帶正電荷的主鏈是聚丙烯胺，其中許多胺氮原子以帶正電荷的銨基(四取代的)存在。在另一個實施方案中，帶正電荷的主鏈是非肽基聚合物，其可以是異聚物或均聚物，諸如聚亞烷基亞胺(例如聚こ烯亞胺或聚丙烯亞胺)，其分子量為約10，000至約2，500，000，優選約100，000至約1，800，000，并且最優選約500，000至約1，400，000。在另ー組實施方案中，主鏈連接有多個包括帶正電基團(例如銨基、吡啶基、鱗基、锍基、胍基或脒基)的側鏈部分。在這組實施方案中，側鏈部分可以沿主鏈間隔地安置，所述間隔恒定或可變。或者，側鏈的長度可以相似或不同。例如，在一組實施方案中，側鏈可以是具有一至二十個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，并在遠端(遠離主鏈)以上面提到的帶正電荷的基團之一封端。在本發明的所有方面中，載體與治療或美容活性劑之間的締合是通過非共價相互作用締合，所述非共價相互作用的非限制性實例包括離子相互作用、氫鍵、范德華カ或其組合。在一組實施方案中，帶正電荷的主鏈是具有多個帶正電荷的側鏈基團(例如，賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、高精氨酸等)的多肽。多肽的分子量優選為約10，000至約1，500，000,更優選約25，000至約1，200, 000，最優選約100，000至約1，000, 000。本領域技術人員了解，當在本發明的該部分中使用氨基酸時，所述側鏈在連接中心處可以具有D-形式或L-形式(R或S構型)。或者，主鏈可以是多肽的類似物，諸如類肽。參見(例如)，Kessler，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32 :543(1993) ；Zuckermann Φ, Chemtracts-MacromoI. Chem. 4 80(1992);和 Simon 等，Proc. Nat' I. Acad. Sci· USA 89:9367(1992)。簡單地說，類肽是側鏈連接到主鏈氮原子而非α-碳原子的聚甘氨酸。如上所述，側鏈的一部分通常以帶正電荷的基團封端，以提供帶正電荷的主鏈部分。類肽的合成描述于(例如)美國專利第5，877，278號，其全部內容以引用方式并入本文。如該術語在本文所使用的，具有類肽主鏈構造的帶正電荷的主鏈視為“非肽”，因為它們不是由在α -碳位置具有天然存在的側鏈的氨基酸組成。
可以使用多種其它的主鏈，例如多肽的立體或電子模擬物，其中肽的酰胺鍵被諸如以下的替代物替換酯鍵、硫代酰胺(一CSNH-)、反向硫代酰胺(一NHCS-)、氨基亞甲基(-NHCH2-)或反向亞甲基氨基(一CH2NH--)基團、酮基-亞甲基(--COCH2--)基團、亞膦酸酯(一PO2RCH2—)、憐酸胺酯(phosphonamidate)和憐酸胺酯(phosphonamidate ester)(--PO2RNH-)、反向肽(一NHC0—)、反式烯烴(一CR = CH-)、氟烯烴(一CF = CH-)、二亞甲基(一CH2CH2—)、硫釀(—CH2S—)、輕亞乙基(一CH(OH)CH2—)、亞甲基氧基(一CH2O—)、四唑(CN4)、磺酰胺基(--SO2NH-)、亞甲基磺酰胺基(--CHRSO2NH--)、反向磺酰胺基(-NHSO2-)和具有丙二酸酯和/或gem- 二氨基-烷基亞單位的主鏈，例如由Fletcher等((1998)Chem. Rev. 98 763)所綜述并且由其中引用的參考文獻所詳細描述的。相對于由a-氨基酸形成的主鏈，許多前述取代產生大致電子等排的(isosteric)聚合物主鏈。在以上提供的各種主鏈中，側鏈基團可以連接帶正電荷的基團。例如，磺酰胺連接的主鏈(--SO2NH-和--NHSO2--)可以具有連接到氮原子的側鏈基團。類似地，羥亞乙基(-CH(OH)CH2-)鍵可以帶有連接到羥基取代基的側鏈基團。通過使用標準合成方法，本領 域技術人員可以容易地采用其它鍵合化學來提供帶正電荷的側鏈基團。在一個實施方案中，所述帶正電荷的主鏈是具有效能基團的多肽。如本文所用的，效能基團是具有促進帶正電荷的主鏈移位穿過組織或細胞膜的效果的任何試劑。效能基團的非限制性實例包括-(gly)M-(Srg)n^HIV-TAT或其片段,或穿膜肽(Antennapedia)的蛋白質轉導結構域或其片段，其中下標nl是0至20，更優選0至8，更優選2至5的整數，并且下標n2獨立地是約5至約25的奇數整數，更優選約7至約17的奇數整數，最優選約7至約13的奇數整數。進一步優選的是其中HIV-TAT片段具有式(gly^-RGRDDRRQRRR-fely),、(gly)P-YGRKKRRQRRR- (gly) q 或(gly)p-RKKRRQRRR- (gly) q 的那些實施方案，其中下標 p 和 q各自獨立地是0至20的整數，并且所述片段經由所述片段的C-端或N-端連接到主鏈上。優選的HIV-TAT片段是其中下標p和q各自獨立地是0至8的整數，更優選2至5的整數的片段。在一些實施方案中，所述載體具有氨基酸序列RKKRRQRRR-G- (K) 15_G_RKKRRQRRR。在另一個優選實施方案中，所述帶正電荷的效能基團是穿膜肽(Antp)蛋白質轉導結構域(PTD)，或其保留活性的片段(參見(例如)，Console等，J. Biol. Chem. 278 35109 (2003)，其全部內容以引用方式并入本文)。所述帶正電荷的載體優選包括，以總載體重量的百分比計，至少約0.05%，優選約0. 05至約45重量％，最優選約0. I至約30重量％的量的側鏈帶正電荷的效能基團。對于具有式_(gly)nl-(arg)n2的帶正電荷的效能基團來說，最優選的量是約0. I至約25%。在另一個實施方案中，主鏈部分是聚賴氨酸并且帶正電荷的效能基團連接到所述賴氨酸的側鏈氨基。在一些實施方案中，所述聚賴氨酸的分子量可在約10，000至約I, 500，000，優選約25，000至約I, 200，000，并且最優選約100，000至約I, 000，000的范圍內。在其它實施方案中，所述聚賴氨酸的分子量可在約500至約5000、約1000至約4000、約1500至約3500或約2000至約3000的范圍內。所述聚賴氨酸可以是任何市售(SigmaChemical Company, St. Louis, Mo.，USA)的聚賴氨酸，諸如具有 MW > 70, 000 的聚賴氨酸、具有70，000至150，000的MW的聚賴氨酸，具有150，000至300，000的MW的聚賴氨酸和具有MW > 300，000的聚賴氨酸。適當的聚賴氨酸的選擇取決于組合物的其余組分并且將足以為組合物提供總的凈正電荷，并且在一些實施方案中，提供優選是帶負電荷的組分的合并長度的一至四倍的長度。優選的帶正電荷的效能基團或效能基團包括例如，-gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg (-Gly3Arg7)或 HIV-TAT。在另一個優選實施方案中，帶正電荷的主鏈是長鏈聚亞烷基亞胺，諸如聚乙烯亞胺，例如分子量為約1，000，OOO的聚乙烯亞胺。在另一個實施方案中，載體是帶正電荷的支鏈基團連接到賴氨酸側鏈氨基的聚賴氨酸。該特定實施方案中使用的聚賴氨酸可以是任何市售(例如，Sigma ChemicalCompany, St. Louis,Mo. ,USA)的聚賴氨酸，諸如具有MW > 70，000的聚賴氨酸、MW為70，000至150，000的聚賴氨酸，MW為150，000至300，000的聚賴氨酸和具有MW > 300, 000的聚賴氨酸。然而，聚賴氨酸優選具有至少約10,000的MW。優選的帶正電荷的支鏈基團或效能基團包括例如-gly-gly-gly-arg-arg-arg-arg-arg-arg-arg (-Gly3Arg7)、HIV-TAT 或其片段，和穿膜肽PTD或其片段。
在本發明的另一些實施方案中，載體是相對短的聚賴氨酸或聚乙烯亞胺(PEI)主鏈(其可以是直鏈或支鏈)并且其具有帶正電荷的支鏈基團。此類載體可用于使治療組合物中的主鏈和肉毒桿菌毒素的不受控制的聚集最小化，所述聚集會導致運輸效率顯著地降低。當載體是相對短的直鏈聚賴氨酸或PEI主鏈時，所述主鏈的分子量將小于75，000，更優選小于30，000，并且最優選小于25，000。然而，當載體是相對短的支鏈聚賴氨酸或PEI主鏈時，所述主鏈的分子量將小于60，000，更優選小于55，000，并且最優選小于50，000。在一些實施方案中，為了便于操作、運送或儲存，局部制劑以固體形式制備。所述固體形式可以通過本領域已知的任何方法來制備。此類方法的非限制性實例包括，通過凍干、真空干燥、轉筒干燥或噴霧干燥制備的粉末形式，凍干和真空干燥是特別優選的。在一些實施方案中，本發明的局部制劑包含非離子型表面活性劑。一般來講，本發明涵蓋對能夠穩定治療劑或美容劑(例如肉毒桿菌毒素)且適合于藥學用途的任何非離子型表面活性劑的使用。在某些實施方案中，所述非離子型表面活性劑是聚山梨醇酯，其非限制性實例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80。在另一些實施方案中，所述非離子型表面活性劑是脫水山梨糖醇酯，其非限制性實例包括Span 20、Span 60、Span 65和Span 80。本發明還涵蓋使用Triton X-100或NP-40作為非離子型表面活性劑。此外，本發明涵蓋其中聯合使用不同非離子型表面活性劑的組合的實施方案。在某些優選實施方案中，所述非離子型表面活性劑選自聚山梨醇酯、泊洛沙姆和脫水山梨糖醇，聚山梨醇酯和脫水山梨糖醇是特別優選的。在優選實施方案中，非離子型表面活性劑的濃度在0. 005 %至0. 5 %的范圍內，或在0. 01 %至0. 2 %的范圍內，或在0. 02 %至0. I %的范圍內或在0. 05至0. 08%的范圍內。本發明還涵蓋其中非離子型表面活性劑的濃度是0. 01%,0. 02%,0. 03%,0. 04%,0. 05%,0. 06%,0. 07%,0. 08%,0. 09%,0. 10%,0. 11%,0. 12%,0. 13%,0. 14%或 0. 15%的制劑。當治療或美容活性劑是蛋白質性質的物質時，常常需要在凍干之前、期間或之后通過在局部組合物中包括非還原糖來使活性劑穩定。一般來講，非還原糖可以是具有60°C以上的玻璃態轉變溫度的任何糖。在某些特別優選的實施方案中，所述非還原糖是二糖，其非限制性實例包括海藻糖和蔗糖。在另一些實施方案中，所述非還原糖是三糖，其非限制性實例是棉子糖。一般來講，本發明的局部制劑中的非還原糖的濃度在10%至40%，優選10%至25%，更優選15%至20%的范圍內。在一些優選實施方案中，非還原糖的濃度是10%、11 %、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或 20%。在某些實施方案中，本發明的局部制劑包含使得操作局部制劑的凍干形式更容易的填充劑。優選地，填充劑在凍干條件下結晶并且在固態時不與其它賦形劑良好地混合。此類填充劑的非限制性實例包括山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸、精氨酸和組氨酸。填充劑的濃度可以在以下范圍內1%至10%、2%至6%、3%至5%或4%至4. 5%。當使用填充劑時，非還原糖的濃度可以從10 %至40 %的范圍減少至O. 5 %至3. O %的范圍。此外，在優選實施方案中，非還原糖與填充劑的比例在O. 07至2. O的范圍內，優選在O. 4至O. 6的范圍內。因此，例如，制劑可以包含作為填充劑的甘露醇和作為非還原糖的海藻糖，且甘露醇以1.5%至7. 5%的濃度范圍存在，而海藻糖以O. 5%至3. 0%的濃度范圍存在。 對本領域技術人員顯而易見的是，可以對本發明進行許多修改和改變而不脫離本發明的精神和范疇。本文中描述的具體實施方案僅以舉例說明的方式提供，并且本發明將僅通過附加的權利要求書的條款以及由這些權利要求確定的等價形式的全部范疇加以限制。
權利要求
1.一種用于麻痹劑的局部施用器，所述局部施用器包括 小瓶瓶套， 外殼，其具有第一和第二開口端，其中所述第一開口端可拆卸地連接到所述小瓶瓶套， 針頭接口，其固定在所述外殼內， 針頭，其具有固定在所述針頭接口中的第一和第二刺穿端， 小瓶，其具有頸部和底座，所述小瓶插入所述小瓶瓶套中，所述小瓶不可移動地保持在所述可拆卸地連接的小瓶瓶套中， 藥筒，其具有密封其開口端的柱塞， 隔片，其位于所述藥筒的相對端，和 活動蓋罩，其用于使所述針頭穿透所述小瓶的隔片和所述藥筒的隔片，從而允許它們之間的組分轉移， 其中所述小瓶包含固體形式的麻痹劑，和 其中所述藥筒包含用于重構所述麻痹劑的稀釋劑。
2.根據權利要求I所述的局部施用器，其中所述麻痹物質包含來自由肉毒桿菌毒素、破傷風毒素、石蛤毒素和河豚毒素組成的組的毒素。
3.根據權利要求2所述的局部施用器，其中所述麻痹劑包含肉毒桿菌毒素。
4.根據權利要求3所述的局部施用器，其中所述麻痹劑包含肉毒桿菌毒素血清型A、B、CpD'E'F 或 G。
5.根據權利要求I所述的局部施用器，其中所述麻痹劑包含A型肉毒桿菌毒素。
6.根據權利要求I所述的局部施用器，其中所述稀釋劑包含粘度改性劑。
7.根據權利要求I所述的局部施用器，其中所述粘度改性劑選自泊洛沙姆、多元醇和羥烷基纖維素。
8.根據權利要求7所述的局部施用器，其中所述粘度改性劑是泊洛沙姆。
9.根據權利要求8所述的施用器，其中所述泊洛沙姆選自泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403和泊洛沙姆407。
10.根據權利要求8所述的局部施用器，其中所述粘度改性劑是多元醇。
11.根據權利要求10所述的局部施用器，其中所述多元醇是聚乙二醇。
12.根據權利要求7所述的局部施用器，其中所述粘度改性劑是羥烷基纖維素。
13.根據權利要求12所述的局部施用器，其中所述粘度改性劑選自羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
14.一種用于麻痹劑的局部施用器，所述局部施用器包括 外殼，其具有第一和第二開口端，其中所述第一開口端設置為可拆卸地連接到小瓶瓶套，所述小瓶瓶套經調適用于收納小瓶， 針頭接口，其固定在所述外殼內，針頭，其具有固定在所述針頭接口中的第一和第二刺穿端， 藥筒，其具有密封其開口端的柱塞， 隔片，其位于所述藥筒的相對端，和 活動蓋罩，其用于使所述針頭穿透保持在所述小瓶瓶套中的小瓶的隔片和所述藥筒的隔片，從而允許它們之間的組分轉移， 其中所述藥筒包含麻痹劑和用于重構所述麻痹劑的稀釋劑， 并且其中所述針頭接口將附接至所述外殼的遠端的分配元件與所述藥筒的內容物流體連接。
15.一種局部施用麻痹劑的方法，所述方法包括 推動根據權利要求I所述的局部施用器的活動蓋罩，以使所述針頭穿透保持在所述小瓶瓶套中的小瓶的隔片和所述藥筒的隔片，從而建立流體連接， 推動所述柱塞以將所述稀釋劑壓入所述小瓶，并任選地搖動所述小瓶，從而形成重構的麻痹組合物， 抽回所述柱塞，以使所述重構的麻痹組合物抽入所述藥筒中， 移去所述小瓶瓶套和小瓶以露出分配元件,并且 推動所述柱塞，以使所述重構的麻痹組合物從所述分配元件分配到需要治療的患者的區域。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述麻痹劑包含肉毒桿菌毒素。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述肉毒桿菌毒素是A型肉毒桿菌毒素神經毒素。
18.根據權利要求15所述的方法，其中所述稀釋劑包含水、鹽水或藥學上可接受的緩沖劑。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述稀釋劑進一步包含粘度改性劑。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述粘度改性劑是泊洛沙姆。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述泊洛沙姆選自泊洛沙姆101、泊洛沙姆105、泊洛沙姆108、泊洛沙姆122、泊洛沙姆123、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆183、泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆212、泊洛沙姆215、泊洛沙姆217、泊洛沙姆231、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆282、泊洛沙姆284、泊洛沙姆泊洛沙姆288、泊洛沙姆331、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆401、泊洛沙姆402、泊洛沙姆403和泊洛沙姆 407。
22.根據權利要求15所述的方法，其中重構的麻痹劑包含帶正電荷的載體。
23.根據權利要求15所述的方法，其中所述帶正電荷的載體包含聚賴氨酸或聚亞烷基亞胺。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述帶正電荷的載體具有氨基酸序列RKKRRQRRR-G-(K) 15_G_RKKRRQRRR。
25.根據權利要求15所述的方法，其中需要治療的患者的區域選自面部、腋窩、手掌、手、足、下背、頸部、腿、腹股溝、臂部、肘部、膝蓋、骨盆、臀部和軀干。
26.根據權利要求25所述的方法，其中需要治療的患者的區域是面部，所述重構的麻痹組合物包含A型肉毒桿菌毒素，并且所述重構的麻痹組合物用于減少皺紋的出現。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述皺紋選自木偶紋、鼻唇紋、魚尾紋、抬頭紋、眉間紋和其組合。
全文摘要
本發明涉及用于安全地重構和施用局部治療或美容組合物的裝置和方法。根據本發明的局部施用器尤其適于儲存、重構和施用或應用高毒性的物質。
文檔編號A61M35/00GK102639183SQ201080048998
公開日2012年8月15日 申請日期2010年10月25日 優先權日2009年10月30日
發明者C·L·路戈, D·L·雷諾德斯, D·麥克唐納德, Y·特姆勃雷 申請人:杜奧捷克特醫療系統股份公司, 雷文斯治療公司