利用射頻制造口香糖產品的制作方法

專利名稱：利用射頻制造口香糖產品的制作方法
利用射頻制造口香糖產品相關專利申請的交叉引用本申請要求2009年9月24日提交的系列號為61/245，315的美國臨時專利申請、2009年10月28日提交的系列號為61/255,582的美國臨時專利申請、2010年3月17日提交的系列號為61/314，629的美國臨時專利申請、2010年6月24日提交的系列號為61/358，167的美國臨時專利申請的優先權。藉此將上述相關美國專利申請的全部公開內容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技術：
口香糖可通過涉及利用滾壓和膠合(scoring)進行面團混合或直接壓制可壓縮混合物的常規方法形成。參見WO 2006/127618。壓制口香糖在置于口中時往往具有不良的質地，因為它們往往會崩解成顆粒狀或粉末狀部分，在咀嚼時必須將這些部分重新整合成 一體的口香糖。壓制口香糖還會在可摻入成形體中的膠基(gum base)的量方面受限制，并且常常具有持續時間有限的感觀特性，比如味覺。棒狀和擠出的口香糖在形成口香糖終產物之前必須進行預熱。該預熱步驟可因為若干原因是不利的，包括對熱敏感的活性成分的潛在降解和/或揮發性或熱敏性風味劑組分的降解。因此，需要使用含膠基的粉末共混物來制造口香糖，其可避免與目前的壓制口香糖產品相關的缺點中的一者或多者。

發明內容
在一個方面，本發明描述了用于制備口香糖產品的方法，所述方法包括如下步驟使含膠基的粉末共混物成形為所需的口香糖產品的坯，施加射頻能量(“RF”)至該坯持續足以軟化該膠基的一段時間以使該坯熔凝成口香糖產品。上述成分中的一種或多種可存在于粉末共混物的同一粒子上。在其他方面，本發明描述了通過這種方法制備的口香糖產品以及該口香糖產品的用途。通過本發明的具體實施方式
和權利要求書，本發明的其他特征和優點將顯而易見。


圖IA-F為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物4制造口香糖還4a。圖2A-H為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物10和11制造雙層口香糖12。圖3A-F為本發明的一個實施例的橫截面側視圖，示出了從沖模臺板2內的粉末共混物20制造含有預制插入物30和31的口香糖40。圖4A和4B為旋轉轉位機器(rotary indexing machine) 195的透視圖。
圖5A和5B為處于停留位置的旋轉轉位機器195的頂視圖。圖6A和6B為制造周期的起始位置中下成形工具組件110的截面圖。圖7為壓實粉末共混物101之前的穿過RF工位旋轉轉位機器195的截面圖。圖8為穿過RF工位旋轉轉位機器195的截面圖，示出了口香糖IOla的制造。圖9為在彈出口香糖IOla之前穿過口香糖彈出工位160的截面圖。圖10為在口香糖IOla彈入泡罩190后穿過口香糖彈出工位160的截面圖。圖IlA-D為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。圖12A-D為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。 圖13A為具有波形表面的成形工具的橫截面。圖13B為具有波形表面的成形工具的透視圖。圖14為在表面上具有突起的成形工具的橫截面。
具體實施例方式據信，本領域的技術人員可根據本文的描述最大限度地利用本發明。下面的具體實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不以任何方式限制本公開內容的其余部分。除非另有規定，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有本發明所屬技術領域普通技術人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均以重量計。如上面所論述的，在一個方面，本發明描述了用于制備口香糖產品的方法，所述方法包括如下步驟使含膠基的粉末共混物成形為所需的口香糖產品的坯，施加射頻能量至該坯持續足以軟化該膠基的一段時間以使該坯熔凝成口香糖產品。粉末共混物如上所論述的，口香糖坯通過壓實含有膠基及任選的尼古丁和/或其他藥物活性劑和/或賦形劑的粉末共混物而制造。這類賦形劑的例子包括但不限于助流劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑和芳香劑、著色劑、防腐劑、維生素、礦物質、氟化物和牙齒增白劑，以及它們的混合物。上述成分中的一種或多種可存在于粉末共混物的同一粒子上。合適的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸以及它們的鹽(如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蠟以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態二氧化硅。甜味劑的例子包括但不限于合成的或天然的糖；人造甜味劑如糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應樂果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖；異麥芽酮糖醇、它們的鹽以及它們的混合物。風味劑和芳香劑的例子包括但不限于精油，包括切細的花、葉、皮或搗漿全果的蒸餾物、溶劑提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和內酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液或共混成與水果(例如草莓、懸鉤子和黑醋粟)的天然香味匹配的合成化學物質的混合物；釀造物和酒類(例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒和葡萄酒)的人造的和天然的風味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過的水果如檸檬、橙和酸橙壓榨出的汁；綠薄荷、歐薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、桉樹、茴香籽；堅果(如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)、杏仁、葡萄干；以及粉末、面粉或包括煙草植物部分在內的植物材料部分(例如煙草屬植物部分，其量不會顯著促成尼古丁的水平)以及生姜。在一個實施例中，口香糖可摻入經膠囊包封的風味劑或調味組分，以便隨時間推移在咀嚼和水合時釋放風味劑而提供味覺特性。著色劑的例子包括但不限于經批準用作食品添加劑的染料。膠基膠基可以是本領域已知的任何常規膠基。例如，其可為天然的或合成的來源。天然的膠基包括但不限于糖膠、節路頓膠(jelutong)、李乞德卡斯比膠(lechi de caspi)、索 荷膠(soh)、西愛克膠(siak)、卡梯奧膠(katiau)、索娃膠(sorwa)、巴拉塔膠(balata)、潘達爾膠(pendare)、馬拉亞膠(malaya)和桃樹膠、天然考曲科(cautchouc)和天然樹脂如達瑪樹脂和乳香。其他膠基的例子包括但不限于瓊脂、藻酸鹽、阿拉伯膠、豆角膠、角叉菜膠、達瓦樹膠、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆角膠、結冷膠和黃原膠。合成的膠基通常包括彈性體如天然膠乳和合成橡膠、樹脂如甘油酯或膠、蠟類如石蠟、脂肪如氫化植物油、乳化劑如卵磷脂和/或抗氧化劑如BHT的混合物。在一個實施例中，粉末共混物/ 口香糖坯/ 口香糖產品中膠基的量為約10-80重量％，如約20%至約70%，如約30%至約70%，如約40%至約70%。尼古丁化合物在一個實施例中，粉末共混物/ 口香糖坯/ 口香糖產品含有戒煙化合物如尼古丁和/或其代謝物，如可替寧、尼古丁 N’ -氧化物、去甲煙堿、(S)-尼古丁 -Ν-β -葡糖苷酸或其鹽(下文為“尼古丁化合物”)；瓦倫尼克林(varenicline)、丁氨苯丙酮、去甲替林、多慮平、氟西汀、丙咪嗪、嗎氯貝胺、芋螺毒素MII、地棘蛙素、A-85380、洛貝林、新煙堿、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21和/或金雀花堿或其鹽。戒煙化合物(例如尼古丁化合物)可存在于粉末共混物和/或任選的包衣中。許多尼古丁鹽是已知的并且可以使用。例子包括但不限于尼古丁的甲酸鹽(2 I)、乙酸鹽(3 I)、丙酸鹽(3 I)、丁酸鹽(3 I)、2_甲基丁酸鹽(3 1)、3_甲基丁酸鹽(3 I)、戊酸鹽(3 I)、月桂酸鹽(3 I)、棕櫚酸鹽(3 I)、酒石酸鹽(I I)和酒石酸鹽(2 : I)、檸檬酸鹽(2 : I)、蘋果酸鹽(2 : I)、草酸鹽(2 : I)、苯甲酸鹽(I I)、龍膽酸鹽(I I)、沒食子酸鹽(I I)、苯乙酸鹽(3 I)、水楊酸鹽(I I)、鄰苯二甲酸鹽(I I)、苦味酸鹽(2 : I)、磺基水楊酸鹽(I I)、鞣酸鹽(I 5)、果膠酸鹽(I 3)、褐藻酸鹽(I 2)、鹽酸鹽(2 : I)、氯鉬酸鹽(I I)、硅鎢酸鹽(I I)、丙酮酸鹽(2 : I)、谷氨酸鹽(I I)和天冬氨酸鹽(I I)。在一個實施例中，將尼古丁化合物結合至樹脂(例如聚丙烯酸酯樹脂)、沸石或纖維素或淀粉微球。陽離子交換樹脂的例子包括但不限于Amberlite IRC 50 (Rohm&Haas)、Amberlite IRP 64 (Rohm&Haas) > Amberlite IRP 64M(Rohm&Haas)、BIO-REX 70 (BIO-RADLab. )、Amberlite IR 118 (Rohm&Haas) > Amberlite IRP 69 (Rohm&Haas) > Amberlite IRP69M(Rohm&Haas)、BIO-REX 40 (BIO-RAD Lab. ) > Amberlite IR 120 (Rohm&Haas) > Dowex50 (Dow Chemical)、Dowex 50W (Dow Chemical)、Duolite C 25 (Chemical Process Co·)、Lewatit S 100 (Farbenfabriken Bayer)> Ionac C 240 (Ionac Chem. ) > Wofatit KP S200 (I. G. Farben ffolfen)>Amberlyst 15(Rohm&Haas)、Duolite C~3(Chemical Process)>Duolite C-IO(Chemical Process)、Lewatit KS (Farbenfabriken Bayer)、Zerolit215 (The Permutit Co·)、Duolite ES-62(Chemical Process)、BIO-REX 63 (BIO-RADLab.)> Duolite ES-63(Chemical Process)、DuoliteES-65 (Chemical Process)、Ohelex 100 (BIO-RAD Lab. )> Dow Chelating Resi n A-I(Dow Chemical Company) >Purolite C115HMR(Purolite International Ltd.)> CM Sephadex C-25 (Pharmacia FineChemicals)、SE Sephadex C-25 (Pharmacia Fine Chemicals)、Viscarin GP-109NF λ -角叉菜膠(FMC Biopolymer)或任何其他陰離子聚合電解質。在另一個實施例中，尼古丁化合物是與環糊精的包合絡合物形式，其可包括環糊精絡合，如藥物活性化合物與環糊精的絡合，其中優選的是使用的環糊精選自α _、β-和Y-環糊精、α-、β-和Y-環糊精的羥丙基衍生物、磺基烷基醚環糊精例如磺丁基醚-β-環糊精、烷基化環糊精如隨機甲基化的環糊精，以及多種支鏈環糊精如葡糖基-和麥芽糖基環糊精。在一個實施例中，將尼古丁化合物定量加料于口香糖產品中以為人們提供一定劑量而實現一定效果，例如在未吸煙的情況下提供吸煙滿足感和/或減少吸食或使用煙草的欲望。當然，該量可以因人而異。在一個實施例中，可咀嚼口香糖產品包含的尼古丁化合物的量以每片口香糖產品中的游離堿形式的尼古丁計算，為約O. 05至約12mg,如約O. 2-6mg,如約O. 5_5mg。在不同的實施例中，以每片口香糖產品的游離堿形式的尼古丁計算，該量可包括O. 05,0. 5、1、1. 5、
2、3、4、4·5、5、6、7、8、9、10 或 12mg。緩沖劑在一個實施例中，口香糖/粉末共混物/包衣既含有尼古丁又含有緩沖劑。在一個實施例中，對口香糖進行緩沖使得施用口香糖時，唾液的pH暫時從約O. 2個pH單位增加至約4個pH單位,優選約O. 4個pH單位增加至約2個pH單位。設計緩沖以便實現在咀嚼口香糖產品過程中對受試者的唾液進行瞬時緩沖。因為這種改變是瞬時的，所以經一段時間后PH將會回到其正常值。緩沖劑的例子包括但不限于包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽在內的碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、堿金屬(如鉀或鈉或銨)的甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，如檸檬酸三鈉或檸檬酸三鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、氫氧化鈣、甘氨酸鈉和氨丁三醇(TRIS)。堿金屬碳酸鹽、甘氨酸鹽和磷酸鹽是優選的緩沖劑。一種或多種緩沖劑可在一定程度上為微囊化的或者說是用比所述一種或多種緩沖劑較不溶于唾液的聚合物和/或脂質包衣成顆粒。這種微膠囊化控制了溶出速率從而延長了緩沖作用的時間范圍。為了進一步增加緩沖能力而不會相應地增加pH，在特定的實施例中，可將第二緩沖劑或輔助性緩沖劑用于第一緩沖劑，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀緩沖劑。第二緩沖劑或輔助性緩沖劑可以選自優選用于該目的的堿金屬碳酸氫鹽。因此，本發明的其他實施例可包含堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽與堿金屬碳酸氫鹽的混合物。在特定的實施例中，口香糖組合物中的一種或多種緩沖劑的量優選足以使唾液的pH提高到7以上，如上所說明的，使口腔內唾液的pH暫時維持在7以上，例如pH為7-11。尼古丁可以不同的形式施用，例如以不同的復合物或鹽的形式施用。本領域技術人員可容易地計算出實現不同尼古丁施用形式的這種PH增加所需的緩沖劑的量。pH增加的程度和持續時間取決于所使用的緩沖劑的類型和量以及緩沖劑在產品中的分布。藥物活性劑本發明的粉末共混物/ 口香糖坯/ 口香糖產品可包含至少一種藥物活性劑(無尼古丁化合物或者還有尼古丁化合物)。所謂“藥物活性劑”其意指經美國食品與藥物管理局(U. S. Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何繼承實體許可或批準的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適 的藥物活性劑包括但不限于鎮痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組胺劑、抗生素(例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管治療劑(例如他汀類藥物)、中樞神經系統治療劑、鎮咳劑、減充血劑、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質疏松治療劑、興奮劑和鎮靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于抗酸劑，如含鋁的藥物活性劑(例如，碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑(例如，鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍以及堿式硝酸鉍)、含鈣的藥物活性劑(例如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑(例如，水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽的藥物活性劑(例如，磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀的藥物活性劑(例如碳酸氫鉀)、含鈉的藥物活性劑(例如碳酸氫鈉)以及硅酸鹽m藥，如軟便劑(例如多庫酯)和刺激性瀉藥(例如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；質子泵抑制劑，如奧美拉唑、右蘭索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細胞保護劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動藥，如普卡必利；針對幽門螺旋桿菌OLpylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環素以及甲硝唑；止瀉藥，如堿式水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛派丁胺；甘羅溴銨；鎮痛劑，如美沙胺；止吐藥，如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌(Iactobacilli);乳糖酶；消旋卡多曲；和排氣劑，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美國專利No. 4，906，478、No. 5，275，822以及No. 6，103，260中公開的那些)；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于非甾體抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛分、氣洛分、比丙分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分和舒洛分)和COX抑制劑，如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。抗組胺藥和減充血劑的例子包括但不限于溴苯那敏、氯環嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯卻胺、非尼拉敏、美批拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創木酚甘油醚；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于環苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮靜劑的例子包括但不限于睡眠助劑，如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。
食欲抑制劑的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于達克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所論述的，本發明的藥物活性劑還可以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式/陽離子鹽的形式存在。可藥用酸式/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽和三乙基碘。可藥用堿式/陽離子鹽包括但不限于鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、甲基葡胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內可易于轉化成所需的藥物活性劑。例如，在“Design of Prodrugs”，H. Bundgaard(編輯)，Elsevier, 1985 中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規程序。除了鹽外，本發明還提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保護的或衍生的形式。如果根據本發明的藥物活性劑具有至少一個手性中心，則它們可作為對映體存在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對映體存在。應當理解，所有的這類異構體及其混合物涵蓋在本發明的范圍內。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發明的范圍內。另外，某些藥物活性劑可以與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，并且這些溶劑化物也旨在包括在本發明的范圍內。
在一個實施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于口香糖產品中，治療有效量為口服后產生所需治療響應的量并易于由本領域的技術人員確定。在確定該量時，如本領域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以多種形式存在。例如，藥物活性劑可以在分子水平上分散(如熔融)于口香糖產品內，或者可以為粒子形式，粒子繼而可被包衣或不進行包衣。如果藥物活性劑為粒子形式，則粒子(不管是否包衣的還是未包衣的)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個實施例中，這類粒子為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在另一個實施例中，粒子為顆粒或丸粒，其平均粒度為約50至約2000微米，如約50至約1000微米，如約100至約800微米。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或者以顆粒形式存在。可將制粒技術用于改善藥物活性劑的流動特性或粒度以使得其更適用于壓實或隨后的包衣。適用于制粒的粘合劑包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲 基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的顆粒可用本領域已知的任何制粒方法通過將藥物活性劑與合適的基質顆粒共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒，如旋轉流化床制粒。如本領域所知，如果藥物活性劑味道不好，則可以用掩味包衣包覆藥物活性劑。合適的掩味包衣的例子在美國專利No. 4，851，226、美國專利No. 5，075, 114以及美國專利No. 5，489，436中有描述。也可采用可商購獲得的經掩味處理的藥物活性劑。例如，通過凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對乙酰氨基酚粒子可用于本發明。凝聚包封的對乙酉先氨基 )可從 Eurand America, Inc. (Vandalia，Ohio)或從 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商購獲得。在一個實施例中，可使一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結合至離子交換樹脂，以對藥物活性劑進行掩味或以調釋方式遞送該藥物活性劑。藥物活性劑對RF能量的敏感性(例如，熔融或降解)可對加熱步驟過程中所用的能量類型和/或溫度以及所用的膠基的類型有影響。在一個實施例中，口香糖產品的加工沒有濕制粒或熱熔融制粒步驟。在該實施例中，在加熱之前將材料直接共混。在一個實施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓制。口香糖壞的制造在一個實施例中，將粉末共混物送料進設備的沖模中，該設備施加壓力以形成口香糖坯(例如，通過輕壓實如填壓)。可使用任何合適的壓實設備，包括但不限于常規的單沖式或旋轉式壓片機。在一個實施例中，可通過用旋轉式壓片機(例如，如可從FetteAmerica Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty Machines LTD (Liverpool, UK)商購獲得的那些壓片機)進行壓實來形成口香糖坯。在一個實施例中，在將口香糖坯從壓片機移出后將其加熱。在另一個實施例中，將口香糖坯在壓片機內加熱。在大多數熱力學處理或機器中，熱源和散熱器是兩個截然不同的機器或步驟，要求材料從一個設備轉移到另一個設備。在本發明的口香糖的制造中，必須添加能量至口香糖以實現粘合效果，然后必須將能量從產品移除以固化和強化該產品用于其最后的處理包裝和使用。本發明制造法的一個實施例的獨特的且未預料到的屬性之一是熱源和散熱器為同一設備的部件。在一個實施例中，將熱量添加至該成形工具以在口香糖的表面以及中心實現正常的燒結。為了利用這種獨特的熱效應，還可針對粉末共混物的熱特性以及導熱率和比熱對粉末共混物進行選擇使得粉末共混物粒子自身變成散熱器。這樣的理想結果是總處理時間可以是僅數秒，并且在關鍵的填壓和加熱處理過程中不需要將口香糖從沖模臺板轉移。則沖模臺板可充當材料處理設備以及熱成形工具。在一個實施例中，在添加RF能量之前發生的壓實步驟(例如，填壓)利用低于壓制可咀嚼的或可吞咽的片劑所需的力的壓實力。在一個實施例中，壓實力低于約1000磅/平方英寸(例如，低于約500磅/平方英寸，如低于200磅/平方英寸，如低于50磅/平方英寸)。在一個實施例中，在粉末共混物處于這種力下的同時施加能量。 在一個實施例中，壓實步驟以轉位(indexed)方式進行，其中一組口香糖同時壓實，然后旋轉至另一轉位(indexing)工位。在一個實施例中,壓實步驟在單個轉位工位進行，而RF能量施加在另一轉位工位進行。在另一個實施例中，存在其中進行口香糖或多片口香糖彈出的第三轉位工位，其中下成形工具升起并上至沖模的表面。在另一個實施例中，壓實步驟通過添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來進行。在一個實施例中，通過引離棒(take-off bar)將多片口香糖同時彈出并與該轉位工位的表面分離并移出。在另一個實施例中，可通過美國專利申請公開No. 20040156902中所述的壓實方法和設備制備口香糖坯。具體地講，可用具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、插入區、壓制區、彈出區和清除區的旋轉壓制模塊來制備口香糖坯。然后可借助真空來填充該壓制模塊的沖模，每個模具中或附近設置有過濾器。壓制模塊的清除區包括任選的粉末共混物回收系統，以從過濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個實施例中，將RF能量投射透過旋轉壓片機的沖模臺，進入成形工具或成形腔內的合適電極。在一個實施例中，該沖模臺由非傳導性材料構造。在一個實施例中，通過公布的美國專利No. 6，767，200中所述的壓實方法和設備制備口香糖坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、壓制區和彈出區的旋轉壓制模塊來制備口香糖坯。優選借助真空對壓制模塊的模具進行填充，每個模具之中或附近帶有過濾器。口香糖坯可具有多種不同形狀中的一者。例如，可將口香糖坯成形為多面體，如立方體、椎體、棱柱體等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓錐體、三角形、圓柱體、球體、圓環體等。在某些實施例中，口香糖坯具有一個或多個主表面。例如，口香糖坯表面通常具有通過與壓實機器中的上下成形工具表面(例如，沖模沖頭)接觸而形成的相對的上表面和下表面。在這類實施例中，口香糖坯表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通過與壓實機器中的沖模壁接觸而形成。口香糖坯/口香糖也可以為多層的。申請人已發現用于制備口香糖的模具中銳利邊緣可引起弧，因而可能需要更圓的邊緣。在一個實施例中，制備口香糖坯的方法基本上不使用溶劑。在該實施例中，粉末共混物基本上不含溶劑，并且制造工藝(例如填充進沖模的工藝)也基本上無溶劑。溶劑可包括但不限于水、有機溶劑(例如但是不限于醇、含氯溶劑、己烷或丙酮)或氣態溶劑(例如但不限于氮氣、二氧化碳或超臨界流體)。
在一個實施例中采用振動步驟(例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或熔融步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣)。在一個實施例中，添加頻率為約IHz至約50KHz的振動，峰到峰的振幅為I微米至5mm,以讓可流動的粉末共混物沉積進沖模臺板的腔(“成形腔”)中。在一個實施例中，如圖1A-1F中所示，將定量體積的粉末共混物4填充進Teflon (或類似電和RF能量絕緣的材料如陶瓷或UHMW塑料)沖模臺板2中。沖模臺板2具有成形腔5，該成形腔具有內壁6、沖模臺板2的上表面上的上開口 7 (其允許粉末共混物4和上成形工具I移動進入成形腔5中)和沖模臺板2的相對表面上的下開口 8 (其允許共混物4和下形成模具3移動進入成形腔5中)。粉末共混物4可從送料器(未示出)重力送料或機械送料。將金屬導電性下成形工具3插入沖模臺板以使粉末共混物4保持在沖模臺板2內。類似的金屬導電性上成形工具I定位在沖模臺板2之上，如圖IB所示。然后使成形工具I和3、沖模臺板2和粉末共混物4移至如圖IC所示的壓實和RF加熱工位以形成口香糖坯4a。
該加熱工位由RF發生器7構成，該發生器產生必要的高壓、高頻能量。發生器7電連接至可移動的上RF電極板8和可移動的下RF電極板6。如圖IC所示，在該位置，通過上RF電極板8和下電極板6施加的壓力將粉末共混物4在上成形工具I和下成形工具3之間壓實以形成口香糖坯4a。然后使口香糖坯4a暴露于來自RF發生器7的RF能量，其加熱口香糖坯4a內的膠基。切斷RF能量后，口香糖坯4a冷卻而形成口香糖4b。在一個實施例中，如圖ID所示，上成形工具I將口香糖4b從沖模臺板2推進泡罩8中，該泡罩用于包裝口香糖4b。在一個備選的實施例中，如圖IE所示，下成形工具3將口香糖4b從沖模臺板2推出并通過靜止的“引離”棒(未示出)引導至彈出斜槽。圖IF示出了成形工具I和4、沖模臺板2和口香糖4b的三維示圖。在圖2A-2H中，示出了其中制備多層口香糖的本發明的備選實施例。首先，如圖2A所示將粉末共混物10充填進沖模臺板2中。如圖2B所示通過上成形工具I填壓粉末共混物10或使其下移進沖模臺板2中以形成口香糖坯10a。然后，將粉末共混物11填充在口香糖坯IOa的頂部。然后使成形工具I和3、沖模臺板2、口香糖坯IOa和粉末共混物11移至如圖2E所示的壓實和RF加熱工位。如上面圖IC所述完成RF加熱以產生如圖2F和2G中所示的多層口香糖12。雖然在該附圖中示出了雙層口香糖，但可通過添加另外的粉末共混物至沖模臺板2來產生另外的多個層。圖3A-3G示出了本發明的另一個實施例，其中如圖3A-3D所示預制插入物30和31被插入口香糖坯20a中。然后將成形工具I和3、沖模臺板2、口香糖坯20和預制插入物30和31移至如圖3E中所示的壓實和RF加熱工位。如上面圖IC所述完成RF加熱以產生圖2F和2G中所示的多組分口香糖40。圖4A和4B示出了旋轉轉位機器195的兩個視圖，其設計用于產生大量的口香糖。本發明的該實施例由具有各有十六個腔的四組沖模臺板175的轉位臺170、粉末送料器100,RF發生器150、機器機架140、移動RF電極組件120和130、下成形工具組件110、上成形工具組件210、口香糖彈出工位160、轉位器驅動系統180、泡罩包裝幅材190和泡罩封蓋材料卷191構成。圖5A為處于停留位置的設備的頂視圖。圖5B為在轉位臺170以方向“A”在工位之間旋轉時該設備的俯視圖。圖6A示出了穿過處于制造周期的起始位置的下成形工具組件110的截面圖。下成形工具111 (其由導電性金屬材料如黃銅或不銹鋼制成)保持在保持器板112(例如，由鋁或剛制成)中。加熱塊117附接至保持器板112，并含有流體通道117b。加熱(或任選地，冷卻)流體通過連接至形成供應和返回線路的柔性軟管119a和119b而循環通過加熱塊117。加熱還可通過筒式電加熱器或其他合適的裝置(未示出)來完成。附連至保持器板的是凸輪從動件114和線性軸承113。導軸116固定至轉位臺170。保持器板和成形工具111是可根據凸輪從動件114在其上滾轉的筒型凸輪115的輪廓上下移動的。也示出的是沖模臺板171，其由電和RF能量絕緣材料如特氟隆、UHMW或陶瓷制成。這是有必要的以當在后續步驟中導電成形工具定位在RF電場中時防止短路。在所述工藝的這一階段成形腔171a示出為空。
圖6B繪出了穿過該設備的粉末送料器工位100的截面。在該工位粉末狀粉末共混物101被重力送料進沖模臺板171中。以方向“B”上下調節可移動的凸輪區段118以通過改變下成形工具111深入沖模臺板171的量來改變成形腔171a的體積。這種可調體積特征使得能針對所需的口香糖重量來選取精確劑量的粉末狀粉末共混物。當該機器轉出粉末送料工位時，送料器102的邊緣擦過沖模臺板171以產生相對于沖模臺板171的表面的水平粉末表面。圖7為穿過該設備的RF工位的截面圖。在這里象征性地繪出了 RF發生器150。在一個實施例中，RF發生器150的構造為自由轉動振蕩器系統。其通常由功率真空管(如三極管)、連接陰極和板極(陽極)的在1000伏特至8000伏特之間的DC電壓源。諧振電路用于將正弦波信號施加于控制柵極和電極，從而產生必要的頻率(通常為13. 56MHZ或27. 12MHZ)和高壓場。這種RF發生器150的一個例子是COSMOS ModelC10X16G4(CosmosElectronic Machine Corporation,Farmingdale,NY)。在另一個實施例中，RF 能量可通過50歐姆系統提供，該系統由波形發生器構成，該發生器將射頻信號饋送至功率放大器，該功率放大器通過阻抗匹配網絡連接至電極和裝載物。在圖7中，示出了可以方向“D”移動的下可移動RF電極121。其呈現為處于其下位。線性運動通過線性致動器產生，該線性致動器通常為諸如氣缸或伺服馬達之類的設計。圖7中繪出了兩個氣缸。氣缸體141和142施加壓力給導桿144和143。移動臺板132和122連接至該導桿并為電極板131和121提供電絕緣臺座。RF發生器150通過金屬線185和184連接至電極板131和121。可以方向“C”移動的可移動上RF電極組件130以其上位示出。上成形工具133、保持器板134和加熱塊135全部附接至可移動RF電極板131上，并從而與其一起上下移動。粉末共混物101處于沖模臺板171內。圖8為穿過同一 RF工位的截面，但示出RF電極131和121施壓于各自的成形工具組件133和111以既壓實粉末共混物101又施加RF能量給粉末共混物101從而產生口香糖產品101a。在停止施加RF能量后，回縮可移動RF電極板，將轉位板170、沖模臺板171和下成形工具組件110轉位至下一工位。圖9為穿過口香糖彈出工位160的截面圖。頂出銷161附接至可移動板162 (可以“E”方向移動)，該可移動板通過致動器組件163 (例如，其可為線性伺服馬達或氣缸或其他合適的致動器)致動。致動器桿166連接至可移動板162。線性軸承164和導桿165為致動器板162提供剛度和支持并防止由來自作用于致動器163的彈出力所產生的破壞性邊緣荷載(side load)。泡罩包裝190示出為處于沖模臺板171之下。圖10為在頂出銷161已推動成品口香糖IOla穿過沖模臺板171后的同一組件的截面。這種直接將口香糖置于泡罩中有助于防止在使用典型的裝置如送料器時或通過將口香糖傾倒進輸送滾筒中時可能發生的破損。在一個實施例中，在添加可流動粉末共混物之前將潤滑劑添加至成形腔。該潤滑劑可以是液體或固體。合適的潤滑劑包括但是不限于固體潤滑劑，如硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤滑劑，例如但是不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄欖油或礦物油。在某些實施例中，以口香糖的重量計潤滑劑以小于5%，例如小于2%，例如小于O. 5%的百分比添加。在某些實施例中，疏水性潤滑劑的存在會不利地損害口香糖的崩解或溶出特性。在一個實施例中，口香糖基本上不含疏水性潤滑劑。疏水性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。射頻加熱口香糖坯而形成口香糖
射頻加熱通常指用頻率為約IMHz至約IOOMHz的電磁場加熱。在本發明的一個實施例中，RF能量在頻率為約IMHz至約IOOMHz (例如約5MHz至50MHz，如約IOMHz至約30MHz)的范圍內。使用RF能量來加熱膠基。壓實程度、膠基的類型和量以及所用的RF能量的量可決定口香糖的硬度和/或類型。RF能量發生器是本領域所熟知的。合適的RF發生器的例子包括但不限于COSMOSModel CIOX16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY)。在一個實施例中，上成形工具和下成形工具起到電極的作用(例如，它們可操作地關聯RF能量源)，RF能量可通過其遞送給口香糖坯。在一個實施例中，在至少一個RF電極(例如，成形工具)和口香糖坯之間存在直接接觸。在另一個實施例中，在任何RF電極(例如，成形工具)和口香糖坯之間沒有接觸。在一個實施例中，當添加RF能量時RF電極與口香糖坯的表面直接接觸。在另一個實施例中，在添加RF能量期間RF電極不接觸(例如，距口香糖還的表面約Imm至約1cm)。在一個實施例中，在口香糖還形成的同時遞送RF能量。在一個實施例中，一旦口香糖坯形成即遞送RF能量。在一個實施例中，在已將口香糖坯從沖模移出后遞送RF能量。在一個實施例中，施加RF能量持續足夠的時間以軟化和熔融基本上全部(例如，至少90%，如至少95%，如全部)的口香糖坯內的膠基。在一個實施例中，施加RF能量持續足夠的時間以軟化和熔融僅口香糖坯內的膠基的一部分(例如少于75%，如少于50%，如少于25% )，例如僅施加于口香糖坯的一部分，如口香糖坯的外部。在本發明的備選實施例中，成形工具可被構造用于實現局部加熱效果并且還可被構造用于定形在所述模具上產生的電場。圖IlA示出了一個這種構造。RF發生器200連接至RF電極板201和202。成形工具205和204由導電材料構造并且它們具有由電和RF能量絕緣性材料如陶瓷、Teflon 、聚乙烯或高密度聚乙烯制成的附接物207和208。沖模臺板203也由電和RF能量絕緣性材料構造。該構造在傳導性成形工具之間產生較大距離而弱化電場，該電場有利于產生薄的口香糖而無電弧形成的風險，電弧形成將會損壞產品和工具。圖IlB繪出了相似的構造，但帶有各自具有容納有插入物213和212的凹槽的成形工具210和211，所述插入物由電和RF能量絕緣性材料制成。該幾何形狀將會產生在插入物213和212所處區域發熱較少的口香糖，因為電場由于211和210的傳導性部分之間的距離較大而較弱。圖IlC類似于圖11B，僅幾何形狀相反使得由該構造形成的口香糖將在中心具有較大熱效應，因為插入物216和217處于各自成形工具214和215的周邊。圖IlD繪出了另一個實施例，其中沖模臺板由導電性組件221和電絕緣組件222構造，電絕緣組件222由電和RF能量絕緣性材料制成。成形工具219和218是導電的，但成形工具218還包括在上成形工具218的接觸口香糖坯206的表面周圍的第二電絕緣組件220。該構造產生電場和相關的沖模臺板的傳導性部分優先的加熱區。圖12A類似于圖11D，不同的是在該實施例中沖模臺板233完全由導電材料構造。圖12B和12C繪出了兩個實施例，其中沖模臺板包括各自的中心部分245和254，所述中心部分為導電的，并且各自的外部部分244/246和252/253由電和RF能量絕緣性材料制成。圖12B還包括在下成形工具219的表面周圍的絕緣組件220。圖12D是另一實施例，其中成形工具263和262由電和RF能量絕緣性材料制成。沖模臺板部分264和265由電和RF能量絕緣性材料制成，但有兩個各自的導電部分267和266，所述導電部分連接至RF發生器電路200。在該構造中，電場在整個口香糖坯206的水平方向上施加。 如上所述，成形工具的導電部分之間的距離對場強和加熱效果具有強的影響。為了產生具有均勻加熱和紋理的口香糖，等間距構造的成形工具是所需的。圖13A和13B繪出了這種構造。在該實施例中，示出了波形成形工具270和273來在沖模臺板271內產生具有均一外觀的口香糖272。如尺度“X”所示，成形工具表面的輪廓是等距的。圖14A為其中使用不均勻加熱來制造口香糖282的實施例。在該實施例中，得到具有硬區域和軟區域的口香糖。成形工具280和281制備為在表面具有突起，在它們最靠近的地方(由尺度“Z”示出)產生高場強(從而導致較高加熱)，在它們更遠離的地方(由尺度“Y”示出)產生較弱場強(從而導致較少加熱)。在一個實施例中，為了幫助減少粘性，使口香糖在成形腔內冷卻以使膠基冷卻和/或固化。所述冷卻可以是被動冷卻(例如，在室溫下)或主動冷卻(例如，冷卻劑再循環冷卻)。當使用冷卻劑再循環時，冷卻劑可任選循環通過成形工具(例如沖頭或沖頭臺板)內部的通道和/或沖模或沖模臺板內部的通道(例如，如上面圖6A和6B中所論述的)。在一個實施例中，該方法使用具有多個沖模腔的沖模臺板以及具有多個上下沖頭的上和下沖頭臺板用于同時形成多片口香糖，其中對所述臺板進行主動冷卻。在一個實施例中，有單種粉末共混物形成口香糖坯，然后用RF能量對其加熱。在另一個實施例中，口香糖由至少兩種不同的粉末共混物形成，至少一種粉末共混物為RF固化性的并且至少一種配制物不是RF固化性的。當以RF能量固化時，這種口香糖坯產生兩個或更多個不同的固化區。在一個實施例中，口香糖坯的外部區域固化，而該口香糖坯的中間未固化。通過調節RF加熱的焦點和RF電極的形狀，可將遞送至口香糖坯的熱量集中來在成品口香糖上產生定制的較軟或較硬區域。在一個實施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外加熱、感應加熱或對流加熱。在一個實施例中，添加第二熱源尤其可用于粉末共混物中存在的第二非RF可熔性粘合劑。微波加熱口香糖坯以形成口香糖在一個實施例中，可用微波能量替代射頻能量來制造口香糖。微波能量通常指用頻率為約IOOMHz至約300GHz的電磁場加熱。在本發明的一個實施例中，微波能量在約500MHz至約IOOGHz (例如，約IGHz至50GHz，如約IGHz至約IOGHz)的頻率范圍內。將該微波能量用于加熱口膠基。在這樣一個實施例中，將微波能量源和微波電極用于用來制造劑型的機器中。口香糖產品的表面處理在一個實施例中，進一步用能量(例如，對流、紅外線或RF能量)處理口香糖坯和/或口香糖產品的表面以軟化或熔融口香糖產品表面上的材料，然后使其冷卻或允許其冷卻以進一步平滑紋理、增強口香糖產品表的光澤度、限制口香糖產品的脆碎度和/或提供用于識別的標記。在一個實施例中，使口香糖產品的表面進一步暴露于紅外線能量，其中這種紅外線能量的波長的大部分(至少50%，如至少90%，如至少99% )為約O. 5至約5微米，如約0.8至約3.5微米(例如，通過使用濾波器)。在一個實施例中，該紅外線能量源為帶有拋物面反射器(例如用于強化能量)和除去不需要的頻率的濾波器的石英燈。這種紅外線能量源的例子包括SPOT IR4150 (可從Research, Inc. (Eden Prairie, MN)商購獲得)。
口香糖產品的包衣在一個實施例中，口香糖產品還包括至少一個包衣層(例如，用以增加酥脆性、增強口味或在存儲期間保護該口香糖)。這種包衣的例子包括但不限于糖包衣、膜包衣、壓制/從壓包衣或熔融包衣。對于膜包衣和糖包衣，可在不同形狀的轉鍋或流化床中將包衣手動置于口香糖產品上或噴于其上。 糖衣包衣是多步驟工藝，可分為如下步驟(i) 口香糖產品的密封；(ii)包底衣；
(iii)平滑或上光；(iv)染色；(V)打光；和(Vi)任選的打印。糖包衣的口香糖具有較平滑的輪廓，最初核心存留較少可見的邊緣。可以進行包底衣，例如通過將粉末撒在多元醇溶液上或將干粉末施加于多元醇溶液中。還可通過包衣鍋包衣技術對口香糖產品進行包衣，例如使用糖包衣鍋或能進行一定程度的自動化的其他更成熟的技術。糖包衣中的糖可以是蔗糖或其他類型的糖，如糖醇和/或人工甜味劑。膜包衣涉及在口香糖產品的周圍沉積聚合物薄膜，通常通過噴涂方法沉積。可將溶液噴至旋轉的混合床上。干燥條件使得能移除溶劑以便在每個口香糖產品周圍留下包衣材料的薄沉積物。壓制包衣涉及將顆粒材料壓實在已制備好的芯的周圍。壓實的口香糖壞內的插入物 在一個實施例中，在遞送能量前將插入物摻入至壓實的口香糖坯中。例子包括固體壓制形式或填充有液體組合物的珠。在一個實施例中，尼古丁化合物和/或其他藥物活性劑為凝膠珠的形式，其為液體填充的或半固體填充的。凝膠珠作為粉末共混物的一部分添加。在一個實施例中，本發明的口香糖產品具有不要求強力壓實步驟的附加優點，從而允許使用液體或半固體填充的粒子或珠，因為它們在低壓壓實步驟后將不會破裂。這些珠壁可含有膠凝物質如明膠；結冷膠；黃原膠；瓊脂；刺槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖例如但不限于藻酸鈉、藻酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和普魯蘭；聚環氧乙烷；和淀粉。珠壁還可含有增塑劑如甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。藥物活性劑可溶解、懸浮或分散于填料材料中，所述填料材料為例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，所述油為例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。在一個實施例中，插入物基本上無RF吸收成分，在該情形中施加RF能量導致插入物本身沒有顯著加熱。在其它實施例中，插入物含有多種成分并在暴露于RF能量后被加熱，因而這種插入物可用于熔融/軟化膠基。多層式口香糖在某些實施例中，口香糖包括至少兩個層，例如，具有不同類型和/或濃度的膠基和/或其他成分或不同濃度的藥物活性劑的至少兩個層。這樣一個實施例在圖2A-2D中示出。在一個實施例中，口香糖為雙層形式；其中第一層為口香糖形式，第二層為口腔崩解片劑形式。在一個實施例中，第一層為口香糖形式,第二層為錠劑形式。在一個實施例中，構 成錠劑層的粉末共混物含有至少一種無定形碳水化合物聚合物。所謂“無定形碳水化合物聚合物”其意指的是具有多個碳水化合物單體的分子，其中這種分子具有低于20 %，如低于10%,如低于5%的結晶度。無定形碳水化合物聚合物的例子包括但不限于氫化淀粉水解產物、聚葡萄糖和低聚糖。低聚糖的例子包括但不限于低聚果糖、低聚半乳糖、低聚麥芽糖、菊粉和低聚異麥芽糖。在一個實施例中，無定形碳水化合物聚合物在用于制備錠劑層的粉末共混物中的量為約50重量％至約99. 9重量％，如約80重量％至約95重量％。在一個實施例中，粉末共混物/錠劑坯/錠劑產品含有低于約20重量％的晶體材料，如低于10 %，如低于5%，如不含。在一個實施例中，用于制備錠劑層的粉末共混物基本上不含異麥芽酮糖醇。在一個實施例中，錠劑形式層不含對RF起反應的材料。在一個實施例中，首先將錠劑形式層或口腔崩解片劑形式層壓制為層，然后將粉末共混物添加至壓制的錠劑層或壓制的口腔崩解片劑層并利用RF能量給整個形式施加能量。在一個實施例中，錠劑層或口腔崩解片劑層包含至少一種對RF加熱起反應的材料，如可RF加熱的可熔性粘合劑或可RF加熱的糖或糖醇。可RF加熱的糖包括但不限于聚葡萄糖和聚果糖。在一個實施例中，將錠劑粉末共混物或口腔崩解片劑共混物添加至沖模，然后將粉末共混物添加至該沖模，并利用RF能量給整個形式施加能量。在本發明的另一種形式中，反轉將粉末共混物和錠劑粉末共混物或口腔崩解片劑粉末共混物添加進RF設備中的順序。口香糖產品的用涂在一個實施例中，口香糖產品不含有尼古丁化合物或藥物活性劑，而是為僅用于使用者咀嚼享受的非含藥口香糖。在一個實施例中，本發明描述了治療疾病的方法，該方法包括經口施用上述口香糖產品，其中所述口香糖產品包含可有效治療所述疾病的一定量的尼古丁化合物和/或藥物活性劑。此類疾病的例子包括但不限于疼痛(如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發燒、炎癥、上呼吸道障礙(如咳嗽和充血)、感染(如細菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙(如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸障礙(如惡心、痢疾、過敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質疏松和尼古丁和/或煙草依賴。在此實施例中，“單位劑量”通常附有給藥說明，該說明指導患者根據例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個該單位劑量。通常，單位劑量體積將含有對最小的患者而言在治療上有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一片口香糖產品。實魁本發明的具體實施例通過以下實例來展示。本發明并不受限于這些實例中所示出的具體限制。實例I :安慰劑口香糖產品的制備表I的粉末共混物制備如下。將著色劑、風味劑、乙酰舒泛鉀和三氯蔗糖手動通過50目篩網。將上述混合物和其余的材料添加至塑料瓶，顛倒混合大約三分鐘，然后倒出。然后將該粉末共混物單獨定量至具有直徑1/2英寸的腔的電絕緣特氟隆沖模臺板中。將Imm厚的特氟隆圓盤置于粉末共混物和金屬成形工具之間以幫助防止形成弧。然后以約60psi 的壓力將該粉末共混物在上下金屬成形工具之間填壓。然后將該成形工具、沖模臺板和口香糖坯置于上RF電極和下RF電極之間，所述電極由使用COSMOS Model C10X16G4(CosmosElectronic Machine Corporation, Farmingdale, NY) RF 發生器的 RF 加熱單兀供給能量，該RF發生器輸出功率為4KW、頻率為27MHz，并且將真空電容器設定為140。用溫度為57°C的循環水加熱該成形工具。使上RF電極與上成形工具接觸，下RF電極與下成形工具接觸。給RF加熱單元供電2-5秒。然后用下成形工具將所得的口香糖產品從沖模臺板彈出。表I
權利要求
1.一種制備口香糖產品的方法，所述方法包括如下步驟將包含膠基的粉末共混物成形為所需的所述口香糖產品的坯，并施加射頻能量至所述坯持續足以軟化所述膠基的一段時間以使所述坯熔凝成所述口香糖產品。
2.根據權利要求I所述的方法，其中將所述粉末共混物在沖模臺板中壓實。
3.根據權利要求2所述的方法，其中將所述射頻能量施加至所述沖模臺板內的所述坯。
4.根據權利要求I所述的方法，其中所述射頻能量具有約IMHz至IOOMHz的頻率。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含尼古丁或其鹽。
6.根據權利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含藥物活性劑。
7.根據權利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含約30重量％至約70重量％的所述膠基。
8.根據權利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含約40重量％至約70重量％的所述膠基。
9.根據權利要求I所述的方法，其中所述方法還包括對所述口香糖產品進行包衣。
10.根據權利要求I所述的方法，其中所述方法還包括將第二粉末共混物添加至所述成形腔，其中所述第二粉末共混物不同于所述粉末共混物。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述第二粉末共混物包含無定形碳水化合物聚合物。
12.根據權利要求2所述的方法，其中所述方法包括如下步驟 (i)將所述粉末共混物引入所述沖模臺板內的成形腔中； ( )通過以足夠的力將至少一個成形工具引入所述沖模臺板中來壓實所述粉末共混物，使得所述口香糖產品的所述坯得以形成。
(iii)施加所述射頻能量至所述成形腔內的所述坯，以形成所述口香糖產品；以及 (iv)從所述成形腔移出所述口香糖。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述方法還包括在從所述沖模移出所述口香糖產品之前使所述沖模中的所述口香糖產品冷卻的步驟。
14.根據權利要求12所述的方法，其中所述至少一個所述成形工具發射所述射頻能量至所述坯。
15.根據權利要求12所述的方法，其中所述沖模臺板發射所述射頻能量至所述坯。
16.根據權利要求12所述的方法，其中用上成形工具和下成形工具壓實所述粉末共混物，并且所述上成形工具或下成形工具中的至少一者發射所述射頻能量至所述坯。
17.根據權利要求12所述的方法，其中所述方法還包括在所述施加射頻能量至坯的步驟之前將第二粉末共混物添加至所述成形腔，其中所述第二粉末共混物不同于所述粉末共混物。
18.根據權利要求I所述的方法，其中使所述口香糖產品的表面進一步暴露于紅外線能量，其中所述紅外線能量的波長的大部分為約O. 5至約5微米。
19.一種口香糖產品，所述口香糖產品通過根據權利要求I所述的方法制造。
20.根據權利要求19所述的口香糖產品，其中所述口香糖產品包含尼古丁或其鹽。
21.一種治療尼古丁或煙草依賴的方法，所述方法包括給需要這種治療的患者施用根據權利要求20所述的口香糖產 品。
全文摘要
本發明描述了一種制備口香糖產品的方法，所述方法包括如下步驟使含有膠基的粉末共混物成形為所需的所述口香糖產品的坯，并施加射頻能量至所述坯持續足以軟化所述膠基的一段時間以使所述坯熔凝成所述口香糖產品。
文檔編號A61K9/00GK102762197SQ201080053911
公開日2012年10月31日 申請日期2010年9月23日 優先權日2009年9月24日
發明者C·E·希姆扎克, F·J·布尼克, G·E·科爾, H·S·索登, J·R·盧伯, J·陳, L·B·克里克桑諾夫, R·奧爾森 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司