具有即釋區和緩釋區的片劑的制備的制作方法

專利名稱：具有即釋區和緩釋區的片劑的制備的制作方法
具有即釋區和緩釋區的片劑的制備相關專利申請的交叉引用本申請要求2009年9月24日提交的系列號為61/245，315的美國臨時專利申請、2009年10月28日提交的系列號為61/255,582的美國臨時專利申請、2010年3月17日提交的系列號為61/314，629的美國臨時專利申請、2010年6月24日提交的系列號為61/358，167的美國臨時專利申請的優先權。藉此將上述相關美國專利申請的全部公開內容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技術：
調釋型(modified release)藥物劑型長期以來已用于優化藥物遞送以及特別是通過減少患者一天必須服用的藥物劑量數來增加患者的順從性。劑型(或藥物遞送體系)可憑借其以受調節的速率(例如，緩釋或遲釋)遞送藥物的眾所周知的機制包括擴散、溶蝕和滲透。調釋型劑型的重要目的是提供所需的藥物相對于時間的血液濃度曲線。從根本上講，藥物的藥代動力學性質受藥物吸收進入血液的速率和血液中藥物清除率控制。為了吸收進血液(循環系統)中，藥物首先必須溶于胃腸液中。對于那些相對快速吸收的藥物(它們在胃腸液中的溶出為藥物吸收中的限速步驟)而言，控制溶出速率(即藥物從劑型釋放)使得配制人員能夠控制藥物吸收進患者循環系統的速率。所需的藥代動力學性質類型以及相應地溶出或釋放性質類型取決于具體的藥物活性劑及受治療的生理條件等等。美國專利6，228，398公開了一種固體劑型，其含有調釋型和即釋型藥物活性劑的多顆粒體系使得藥物活性劑以脈沖方式提供。然而，多顆粒體系不利地具有與為含藥物活性劑的顆粒添加調釋層相關的增加的成本和工藝。美國專利7，157，100公開了一種固體劑型，其包括多個層，其中一個或多個層含有以即釋方式遞送的藥物活性劑，并且一個或多個層含有以調釋方式展現的藥物活性劑。該劑型遞送藥物活性劑使得可以每天一次的給藥方案提供組合物。然而，該劑型的多個層必須在多個工位使用多種共混物制備，增加了制備該劑型的復雜性。因此，需要開發出其中即釋區和調釋區兩者均由同一粉末共混物制備的片劑制備方法。

發明內容
在一個方面，本發明描述了用于制備包含藥物活性劑的片劑的方法，其中所述片劑既具有即釋區又具有調釋區。該方法包括如下步驟(a)形成片劑坯，該片劑坯包含含藥物活性劑和熱敏材料的粉末共混物，和(b)以使得產生如下效果的方式向片劑坯的不同區域施加不同量的能量以形成片劑(i)片劑坯的第一區域暴露于所述能量持續足以熔融第一區域內的熱敏材料的一段時間以形成所述片劑的所述調釋區；以及(ii)所述片劑坯的第二區域不那么暴露于所述能量而使得所述第二區域形成所述片劑的即釋區。 在一個方面，本發明描述了既包括即釋區又包括調釋區的片劑，其中即釋區和調釋區二者都包含相同的藥物活性劑和相同的熱敏材料；但是前提條件是調釋區已用所述熱敏材料燒結而即釋區未用所述熱敏材料燒結。通過本發明的具體實施方式
和權利要求書，本發明的其他特征和優點將顯而易見。


圖IA是本發明的實施例的側視圖，示出了填充進沖模臺板20的成形腔內的粉末共混物30。圖IB是本發明的實施例的側視圖，示出了在上成形工具10和下成形工具15之間的片劑坯40。圖IC是本發明的實施例的側視圖，示出了被上成形工具10從沖模臺板20推入泡罩50中的片劑45。圖ID是本發明的實施例的側視圖，示出了被下成形工具15從沖模臺板20推出的片劑45。圖2是受能量源100加熱的片劑坯110/110’的側視圖。圖3是受能量源200加熱的片劑坯210/210’ /310的側視圖。
具體實施例方式據信，本領域的技術人員可根據本文的描述最大限度地利用本發明。下面的具體實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不以任何方式限制本公開內容的其余部分。除非另有規定，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有本發明所屬技術領域普通技術人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均以重量計。如上所論述的，在一個方面，本發明描述了用于制造片劑的新型方法，該片劑具有采用相同粉末共混物的即釋區和調釋區二者。因此，該方法使得制備片劑所必須的粉末共混物最少化。在一個實施例中，由于這兩個區可由相同粉末共混物而不是必須兩種分開的粉末共混物(如常規雙層片劑中的情況)制備，該方法具有高的制片和壓制生產速率以及具有較低的開發時間，因為僅需要一種粉末共混物來形成兩個區。在本發明的方法中施加能量使熱敏材料軟化、熔融或交聯導致片劑坯某些區域中片劑坯的燒結，這通過使軟化的、熔融的或交聯的熱敏材料與壓縮粉末共混物中的藥物活性劑和/或其他成分粘結來實現。這種區域的燒結導致片劑的調釋區(第一區域)形成。在一個實施例中，如圖2中所示，片劑110具有兩個區，即已通過熱源100加熱使得其成為調釋區的第一區域115和仍為即釋區的第二區域105。在該實施例中，第一區域115內存在溶解度在熱敏材料已軟化或熔融的程度和水平上的轉變。具體地講，第一區域115中較靠近熱源100的部分接受到更多的能量，而第一區域115中更遠離熱源(例如，較靠近第二區域105)的部分接受到較少的能量。在該實施例中，第一區域115中較靠近熱源100的部分將表現出比第一區域115中更遠離熱源的部分低的溶出度，因而表現出更顯著的調釋特性。在一個實施例中，在第一區域中，熱敏材料可保持為離散的分散粉末，和/或可完全熔融，并且在這一情況下熱 敏材料可在包含藥物活性劑的粒子和其它未熔融的共混物粒子之間移動，從而導致那些材料在熱敏材料冷卻和再固化后粘著在一起，這能夠防止水進入片劑的該區域并調節這一區域的藥物活性劑的釋放。在一個實施例中，第一區域中存在轉變。例如，觀察圖2，第一區域115中較靠近熱源100 (因此接受更多的熱量)的部分具有更多熔融的熱敏材料，因此具有較長的藥物活性劑調釋周期。反之，第一區域115中更遠離熱源100和較靠近第二區域(因此接受較少的熱量)的部分具有較少的熔融熱敏材料，因此具有更短的藥物活性劑調釋周期。在一個實施例中，第一區域占所述片劑的至少20重量％，如占所述片劑的至少50重量％。在一個實施例中，第二區域占所述片劑的至少20重量％，如占所述片劑的至少50重量如占所述片劑的至少80重量％。在一個實施例中，第一區域比第二區域難溶于水。在一個實施例中，熱敏材料在25°C下以小于0.01g/L的值溶于水中。在另一個實施例中，第一區域稍微溶于水性介質中，在25°C下具有小于約500g/L的水中溶解度，如小于約10g/L，如小于約lg/L。在一個實施例中，該片劑具有至少8小時，如至少12小時，如至少24小時的療效。所謂“即釋區”意指片劑中的這樣的區域在該區域中大部分(例如基本上全部或全部)的藥物活性劑在口服后會在相對短的時間內，例如在I小時內，優選在30分鐘內釋放。所謂“調釋區”意指非即釋區的區域，例如藥物活性劑的釋放為控釋、緩釋、延釋、阻釋、延長釋放、遲釋等的區域。在一個實施例中，片劑即釋區內的藥物活性劑的溶出特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的USP規范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規定，在pH 5. 8磷酸緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2 (槳式)，在給藥后30分鐘內片劑中所含的對乙酰氨基酚有至少80%從該片劑釋放，對于布洛芬片劑，USP 24規定，在pH 7. 2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見USP 24，2000版，第19-20頁和第856頁(1999)。在一個實施例中，片劑中的藥物活性劑以如下方式釋放，約I %至50%在口服后60分鐘內釋放，約50 %至99 %在口服后約60分鐘至約24小時釋放，如約20 %至50 %在口服后60分鐘內釋放而約50%至80%在口服后在約60分鐘至約24小時釋放。在一個實施例中，控釋部分被定義為含有至少一種這樣的活性成分的部分，所述活性成分在開始口服片劑后于受控的時間周期例如(如)約4小時，如約8小時，如約12小時,如約12小時以基本上連續的方式釋放進血流中。粉末共混物如上文所論述的，片劑通過壓實含有藥物活性劑(如本文所論述的)、熱敏材料和任選的可藥用載體的粉末共混物來制造。載體含有一種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于填充齊 、吸附劑、崩解齊 、潤滑劑、助流齊 、甜味齊 、超級崩解劑、風味劑和芳香劑、抗氧化劑、防腐劑、質構增強劑以及它們的混合物。一種或多種上述成分可存在于粉末共混物的同一粒子上。合適的填充劑包括但不限于碳水化合物(如本文所論述的)和水不溶性塑性變形材料(例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物)以及它們的混合物。合適的吸附劑包括但不限于水不溶性吸附劑如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微晶纖維素(例如，如以 PROSOLV 商標(PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)分銷的)、偏娃酸招續(例如，如以 NEUSILIN商標(Fuji Chemical Industries (USA) Inc. , Robbinsville,NJ)分銷的)、粘土、二氧化硅、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、膠體硅酸鎂鋁以及它們的混合物。合適的崩解劑包括但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素以及它們的混合物。合適的潤滑劑包括但不限于長鏈脂肪酸以及它們的鹽(如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蠟以及它們的混合物。合適的助流劑包括但不限于膠態二氧化硅。 甜味劑的例子包括但不限于合成的或天然的糖；人造甜味劑如糖精、糖精鈉、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應樂果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖；異麥芽酮糖醇、它們的鹽以及它們的混合物。超級崩解劑的例子包括但不限于交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)。在一個實施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超級崩解劑。合適的香料和芳香劑的例子包括(但不限于)精油，包括含有醇、酯、醛和內酯的混合物的切花、葉子、果皮或打漿全果的蒸餾物、溶劑提取物或冷榨出物；香精，包括精油的稀釋溶液，或者經共混以匹配水果(例如草莓、樹莓和黑加侖)的天然香料的合成化學品的混合物；釀造酒和蒸餾酒(例如法國白蘭地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾多紅葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；煙草、咖啡、茶葉、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過的水果如檸檬、橙和萊母酸橙榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇；桉樹；大茴香；堅果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或包括煙草植物部分在內的植物材料部分(例如煙草屬植物部分，其數量不顯著導致治療性尼古丁的水平)以及它們的混合物。抗氧化劑的例子包括但不限于生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽以及它們的混合物。防腐劑的例子包括但不限于檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸以及它們的混合物。質構增強劑的例子包括但不限于果膠、聚環氧乙烷和角叉菜膠以及它們的混合物。在一個實施例中，質構增強劑以約O. I重量％至約10重量％的水平使用。在本發明的一個實施例中，粉末共混物具有小于500微米，如約50微米至約500微米，如約50微米至300微米的平均粒度。在該粒度范圍的粒子尤其可用于直接壓實工藝。在本發明的一個實施例中，片劑可由基本上不含水合聚合物的粉末共混物制備。如本文所用，所謂“基本上不含”意指少于5 %，如少于I %，如少于O. I %，如完全不含(例如，0% )。水合聚合物的例子包括高分子量的羥烷基纖維素。所謂“高重均分子量的羥烷基纖維素”，其意指具有如下特性的羥烷基纖維素a)重均分子量在約60，000至約5，000，000之間，例如約140，000至約I, 150,000 ;和/或b) 2%水溶液中的粘度在約3，OOOmPa. s至約150，OOOmPa. s之間，例如2%水溶液中為約4，OOOmPa. s至約100，OOOmPa. S。如本文所用，
“羥烷基纖維素”應意指由羥烷基基團取代的纖維素衍生物，其中烷基基團含有約I至約10個碳原子。合適的高分子量的羥烷基纖維素的例子包括但不限于羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等。在一個實施例中，羥烷基纖維素為羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。合適的羥丙基甲基纖維素的例子包括可以商品名“HPMC K4M”、“HPMC K15M”和“HPMC K100M”得自Dow Chemical Corporation的那些。合適的輕丙基纖維素的例子包括可以商品名 “Klucel H(CS) ” 和 “Klucel Μ” 得自 Hercules，Inc.的那些。在一個實施例中，本發明的劑型基本上不含不溶性成膜聚合物。不溶性成膜聚合物的例子包括乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性酯共聚物(其可以商品名“EUDRAGIT NE”從Rohm Pharma商購獲得)，以及丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨的I : 2 : 0.1聚合 物，其可以商品名“EUDRAGIT RS”從Rohm Pharma商購獲得。可使用一種或不止一種不溶性成膜聚合物。優選地，不溶性成膜聚合物在水性環境中是不可滲透的且不會溶脹。更優選地，不溶性成膜聚合物選自乙酸纖維素和乙基纖維素。本發明的該組合物對于保持速釋溶出特性、使加工和材料成本減至最低以及使片劑的物理和化學穩定性最佳而言是有利的。在一個實施例中，片劑的密度大于約0. 9g/cc。在一個實施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。水不溶性填充劑包括但不限于微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本實施例中所述，基本上不含為少于2%，例如少于1%或無。在一個實施例中，有單種粉末共混物形成片劑坯，然后用能量對其加熱。在另一個實施例中，片劑由至少兩種不同的粉末共混物形成，至少一種粉末共混物可通過添加能量來固化而至少一種制劑不是那么可固化的。當用能量(例如RF能量)固化時，這種片劑坯形成兩個或更多個不同的固化區。在一個實施例中，片劑坯的外部區域被固化，而該片劑坯的中間未固化。通過調節加熱的焦點(例如RF電極的形狀)，可將遞送至片劑坯的熱量集中來在成品片劑上產生定制的較軟或較硬區域。熱敏材料在一個實施例中，本發明的粉末共混物/片劑包含至少一種熱敏材料。在一個實施例中，熱敏材料是熔點為約20°C至約140°C，如約55至約100°C的可熔融材料。熱敏材料的軟化、熔融或交聯導致片劑坯的某些區域中片劑坯的燒結，這通過使軟化的或熔融的材料與壓實粉末共混物中的藥物活性劑和/或其他成分粘結來實現。這種區域的燒結導致片劑的調釋區的形成。在一個實施例中，熱敏材料對傳導能量、對流能量和/或紅外線能量敏感。這類熱敏材料的例子包括但不限于鯨蠟醇、脂肪酸酯如蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蘧酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；磷脂如包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸在內的磷脂；蠟類如卡洛巴臘、鯨蠟、蜂臘、小燭樹臘、紫膠臘、微晶蠟和石蠟；以及脂肪如氫化植物油如椰子油、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油和氫化大豆油；以及游離脂肪酸及它們的鹽；諸如聚乙酸乙烯酯和聚己內酯之類的聚合物；以及它們的混合物。在一個實施例中，熱敏材料為RF熱敏材料。所謂RF熱敏材料意指暴露于RF能量時可軟化或熔融的固體材料。RF熱敏材料通常為極性的并且具有加熱后可再硬化或再固化的能力。這類材料的例子包括 但不限于聚乙二醇和聚環氧乙烷。在一個實施例中，熱敏材料在水性介質中是不可溶的，例如，該熱敏材料在25°C下于水中的溶解值小于O. 01g/L。在另一個實施例中，熱敏材料稍微溶解于水性介質，25°C下的水中溶解度小于約500g/L，如小于約10g/L，如小于約lg/L。在一個實施例中，熱敏材料具有可計量的親水親油平衡值或“HLB”值。較低的HLB值表示較低的水溶解度，而較高的HLB值表示較高的水溶解度。在一個實施例中，熱敏材料具有表示較低溶解度的在I至6之間的HLB值，而在另一個實施例中，熱敏材料具有表示較高溶解度的在7-13之間的HLB值。熱敏材料可以粉末共混物/片劑的約2 %至約95 %，如粉末共混物/片劑的約5 %至約75%，如約5%至約50%，如約5%至約30%的水平存在。藥物活性劑本發明的粉末共混物/片劑包含至少一種藥物活性劑。所謂“藥物活性劑”其意指經美國食品與藥物管理局(U. S. Food and Drug Administration)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或它們的任何繼承實體許可或批準的用于口服治療病癥或疾病的制劑(如化合物)。合適的藥物活性劑包括但不限于鎮痛劑、抗炎劑、解熱劑、抗組胺劑、抗生素(例如，抗菌劑、抗病毒劑和抗真菌劑)、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管治療劑(例如他汀類藥物)、中樞神經系統治療劑、鎮咳劑、減充血劑、利尿劑、祛痰劑、胃腸治療劑、麻醉劑、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質疏松治療齊U、興奮劑、尼古丁以及鎮靜劑。合適的胃腸治療劑的例子包括但不限于抗酸劑，如含鋁的藥物活性劑(例如，碳酸鋁、氫氧化鋁、碳酸二羥鋁鈉和磷酸鋁)、含碳酸氫鹽的藥物活性劑、含鉍的藥物活性劑(例如，鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍以及堿式硝酸鉍)、含鈣的藥物活性劑(例如碳酸鈣)、甘氨酸、含鎂的藥物活性劑(例如，水化鋁酸鎂、硅酸鋁鎂、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂和三硅酸鎂)、含磷酸鹽的藥物活性劑(例如，磷酸鋁和磷酸鈣)、含鉀的藥物活性劑(例如碳酸氫鉀)、含鈉的藥物活性劑(例如碳酸氫鈉)以及硅酸鹽；瀉藥，如軟便劑(例如多庫酯)和刺激性瀉藥(例如比沙可啶)；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁 ；質子泵抑制劑，如奧美拉唑、右蘭索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；胃腸細胞保護劑，如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動藥，如普卡必利；針對幽門螺旋桿菌OLpylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四環素以及甲硝唑；止瀉藥，如堿式水楊酸鉍、高嶺土、地芬諾酯和洛派丁胺；甘羅溴銨；鎮痛劑，如美沙胺；止吐藥，如昂丹司瓊、賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪和羥嗪；益生菌，包括但不限于乳酸桿菌(Iactobacilli);乳糖酶；消旋卡多曲；和排氣劑，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美國專利No. 4，906，478、No. 5，275，822以及No. 6，103，260中公開的那些)；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥(如酯)。合適的止痛劑、抗炎劑和解熱劑的例子包括但不限于非甾體抗炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛分、氣洛分、比丙分、卡洛分、卩惡丙嚷、普拉洛分和舒洛分)和COX抑制劑，如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美丁 ；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。
抗組胺藥和減充血劑的例子包括但不限于溴苯那敏、氯環嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯卻胺、非尼拉敏、美批拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、普魯米近、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定以及西替利嗪；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的例子包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、諾斯卡品、氯苯達諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創木酚甘油醚；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。肌肉松弛劑的例子包括但不限于環苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構體；以及它們的可藥用鹽和前藥。興奮劑的例子包括但不限于咖啡因。鎮靜劑的例子包括但不限于睡眠助劑，如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它們的可藥用鹽和前藥。食欲抑制劑的例子包括但不限于苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它們的可藥用鹽和前藥。麻醉劑(如用于治療咽喉痛)的例子包括但不限于達克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的可藥用鹽和前藥。合適的他汀類藥物的例子包括但不限于阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的可藥用鹽和前藥。在一個實施例中，包括在片劑內的藥物活性劑選自去氧腎上腺素、右美沙芬、偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、煙堿、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、西甲硅油、撲爾敏、美索巴莫、氯苯達諾、抗壞血酸、果膠、達克羅寧、苯佐卡因和薄荷醇以及它們的可藥用鹽和前藥。如上所論述的，本發明的藥物活性劑還可以以可藥用鹽如酸式/陰離子鹽或堿式/陽離子鹽的形式存在。可藥用酸式/陰離子鹽包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、α-羥乙酰氨基苯砷酸、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽以及三乙基碘。可藥用堿式/陽離子鹽包括但不限于鋁、芐星、鈣、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、鋰、鎂、葡甲胺、鉀、普魯卡因、鈉和鋅。如上所述，本發明的藥物活性劑還可以以藥物活性劑的前藥形式存在。通常，此類前藥將是藥物活性劑的官能衍生物，該官能衍生物在體內可易于轉化成所需的藥物活性劑。例如，在“Design of Prodrugs”，H. Bundgaard(編輯)，Elsevier, 1985 中描述了用于選擇和制備合適的前藥衍生物的常規程序。除了鹽外，本發明還提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保護的或衍生的形式。如果根據本發明的藥物活性劑具有至少一個手性中心，則它們可作為對映體存在。如果藥物活性劑具有兩個或更多個手性中心，則它們還可作為非對映體存在。應當理解，所有的這類異構體及其混合物涵蓋在本發明的范圍內。此外，藥物活性劑的某些晶體形式可作為多晶型物存在，并且此類多晶形物同樣旨在包括在本發明的范圍內。另外，某些藥物活性劑可與水形成溶劑化物(如水合物)或與普通有機溶劑形成溶劑化物，而這些溶劑化物也旨在包括在本發明的范圍內。在一個實施例中，藥物活性劑以治療有效量存在于片劑中，治療有效量為口服后能產生所需治療響應的量，可容易由本領域的技術人員確定。在確定該量時，如本領域所知，必須考慮所施用的具體藥物活性劑、藥物活性劑的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素。藥物活性劑可以多種形式存在。例如，藥物活性劑可以在片劑內在分子水平上分散(如熔融)，或者可以為粒子形式，繼而可對粒子進行包衣或不進行包衣。如果藥物活性劑為粒子形式，則粒子(不管是否包衣的還是未包衣的)的平均粒度通常為約I至約2000微米。在一個實施例中，這類粒子為具有約I至約300微米的平均粒度的晶體。在另一個實施例中，粒子為顆粒或丸粒，其平均粒度為約50至約2000微米，如約50至約1000微米，如約100至約800微米。在添加掩味包衣之前，藥物活性劑可以純晶體形式存在，或以顆粒狀形式存在。可將制粒技術用于改善藥物活性劑的流動特性或粒度以使得其更適用于壓實或隨后的包衣。適用于制粒的粘合劑包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。包含藥物活性劑的粒子可用本領域已知的任何制粒方法通過將藥物活性劑與合適的基材粒子共同制粒而成。這種制粒方法的例子包括但不限于高剪切濕法制粒和流化床制粒，如旋轉流化床制粒。如本領域所知，如果藥物活性劑味道不好，則可以用掩味包衣包覆藥物活性劑。合適的掩味包衣的例子在美國專利No. 4，851，226、美國專利No. 5，075, 114以及美國專利No. 5，489，436中有描述。也可采用可商購獲得的經掩味處理的藥物活性劑。例如，通過凝聚法用乙基纖維素或其他聚合物包封的對乙酰氨基酚顆粒可用于本發明。凝聚包封的對乙酉先氨基酌■可從 Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio)或 Circa Inc. (Dayton, Ohio)商購獲得。在一個實施例中，片劑摻有調釋包衣粒子(例如，含有至少一種藥物活性劑的粒 子，所述粒子傳導這種藥物活性劑的調釋特性)。本文所用的“調釋”應適用于活性劑在溶出介質(如胃腸液)中的受改變的釋放或溶出。調釋的類型包括但不限于緩釋或遲釋。通常，將調釋片劑配制成使得活性劑在攝取后在長時間內可以利用，這因而使得與常規片劑中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調釋片劑還使得能使用活性劑組合，其中一種藥物活性劑的持續時間可與另一藥物活性劑的持續時間不同。在一個實施例中，該片劑含有一種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調釋方式釋放的另外活性劑或與第一活性劑相同的活性劑的第二部分。用作在調釋包衣中使用的調節釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料的例子包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基乙基纖維素。聚亞烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧烷的例子包括聚環氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交聯丙烯酸均聚物和共聚物。適于用作在調釋包衣中使用的調節釋放的賦形劑的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和醋酸 纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和乙醛醋酸二甲基纖維素；和腸溶性丙烯酸酯衍生物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1 2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)I : 1(可以商品名 EUDRAGIT L得自 Rohm Pharma GmbH)。在一個實施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纖維素或乙基纖維素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如RohmAmerica以商品名Eudragit E-100銷售的那些)以及輕丙基纖維素)的組合來進行包衣。在該實施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50 %至約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味包衣粒子的重量計，包衣的重量百分比為約5%至約40%。在一個實施例中，用于藥物活性劑的包衣粒子中的包衣基本上不含在低于85°C熔融的物質(如聚乙二醇)，以便在加熱步驟過程中防止損害包衣的完整性。在一個實施例中，可以將一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結合至離子交換樹脂，以對藥物活性劑進行掩味或以調釋方式遞送該活性劑。藥物活性劑的熔點可影響加熱步驟過程中所用的溫度和所用的熱敏材料的類型。在一個實施例中，熱敏材料的熔點低于藥物活性劑的熔點。在另一個實施例中，藥物活性劑的熔點與熱敏材料的熔點相同或低于熱敏材料的熔點。在一個實施例中，加熱溫度高于熱敏材料的熔融脫水溫度且低于藥物活性劑的熔點。在其中布洛芬是藥物活性劑的一個實施例中，將熱敏材料加熱至約30°C至約60°C。在一個實施例中，對片劑的加工無濕法制粒或熱熔融制粒步驟。在該實施例中，在加熱之前將材料直接共混。在一個實施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓實。片劑壞的制造片劑坯可通過本領域已知的多種方法如壓實、擠出或注模制得。在一個實施例中，片劑坯是通過壓實(例如用壓片機壓制)制得。在其中使用壓片機的一個實施例中，將粉末共混物送料進該裝置的沖模臺板的腔體中，該裝置施加壓力以形成片劑坯。可使用任何合適的壓制設備，包括但不限于常規的單沖式或旋轉式壓片機。在一個實施例中，可通過用旋轉式壓片機(例如，如可從 Fette America Inc. (Rockaway, N. J.)或 Manesty MachinesLTD (Liverpool, UK)商購獲得的那些壓片機)進行壓實來形成片劑坯。在其中片劑坯是在壓片機中制造的Iv實施例中，將片劑在將其從壓片機中移出后進打加熱。在另Iv實施例中，將片劑在壓片機內加熱。在這樣的實施例中，如圖IA所示，將定量體積的粉末共混物30填充進沖模臺板20的成形腔中，其中粉末共混物30是由旋轉式壓片機的送料器(未示出)進行重力送料或機械送料，并且沖模臺板作為“沖模臺”的部分從填充位置(圖1A)旋轉至壓實位置(圖1B)。在壓實位置(圖1B)，粉末共混物30在上成形工具10 (例如沖模沖頭)和下成形工具15之間壓實而形成片劑坯40。隨后將所得的片劑坯40暴露于能量(例如，來自沖頭10的熱能)而形成具有第一區域47和第二區域46的片劑45。在一個實施例中，如圖IC所示，上成形工具10將片劑45從沖模臺板20推進泡罩50中，該泡罩用于包裝片劑45。在一個備選的實施例中，如圖ID所示，下成形工具15將片劑45從沖模臺板20推出并通過靜止的“引離”棒(take-off bar)(未示出)引導至彈出斜槽。
在一個實施例中，壓實步驟以轉位(indexed)方式進行，其中一組片劑同時壓實，然后旋轉至另一轉位(indexing)工位。在一個實施例中,壓實步驟在單個轉位工位進行，而能量施加在分開的轉位工位進行。在另一個實施例中，存在其中進行片劑或多片片劑彈出的第三轉位工位，其中下成形工具升起并上至沖模臺板的表面。在另一個實施例中，壓實步驟通過添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來進行。在一個實施例中，通過引離棒將多片片劑同時彈出并與該轉位工位的表面分離并移出。在另一個實施例中，可通過美國專利申請公開No. 20040156902中所述的壓實方法和設備制備片劑坯。具體地講，可用具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、插入區、壓制區、彈出區和清除區的旋轉壓制模塊來制備片劑坯。然后可借助真空來填充該壓制模塊的沖模，每個模具中或附近設置有過濾器。壓制模塊的清除區包括任選的粉末共混物回收系統，以從過濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個實施例中，將能量源(例如，RF能量源)投射透過旋轉壓片機的沖模臺，進入沖頭或沖模內的合適熱源(例如熱表面或電極)。在一個實施例中，該沖模臺由非傳導性材料構造。在另一個實施例中，可通過濕法制粒方法制備粉末共混物的一部分，其中將賦形劑和濕粘合劑的溶液或分散體(例如，水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。適用于濕法制粒的設備包括低剪切混合機(如行星混合機)、高剪切混合機和流化床(包括旋轉式流化床)。然后將所得的粒狀材料干燥，并任選與另外的成分(例如賦形劑，如本發明所述的熱敏材料、潤滑劑、著色劑等等)干混。最終的干共混物則適于通過本文所述的方法壓實。直接壓實工藝和濕法制粒工藝的方法是本領域已知的。在一個實施例中，通過公布的美國專利No. 6，767，200中所述的壓實方法和設備制備片劑坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構造的單個設備中包括填充區、壓制區、彈出區的旋轉壓制模塊來制備片劑。優選借助真空對壓制模塊的模具進行填充，每個模具之中或附近帶有過濾器。片劑坯可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，可將片劑坯成形為多面體，如立方體、椎體、棱柱體等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截頭圓錐體、圓柱體、球體、圓環體等。在某些實施例中，片劑坯具有一個或多個主表面。例如，片劑坯表面通常具有通過與壓實機器中的上下成形工具表面接觸而形成的相對的上表面和下表面。在這類實施例中，片劑坯表面通常還包括位于上表面和下表面之間的“腹帶”，其通過與壓實機器中的沖模壁接觸而形成。片劑坯/片劑還可以是多層片劑坯/片劑。在一個實施例中，生產片劑坯的方法基本上不使用溶劑。在該實施例中，粉末共混物基本上不含溶劑，并且制造工藝(例如填充進沖模的工藝)也基本上無溶劑。溶劑可包括但不限于水、有機溶劑(例如但是不限于醇、含氯溶劑、己烷或丙酮)或氣態溶劑(例如但不限于氮氣、二氧化碳或超臨界流體)。在一個實施例中采用振動步驟(例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或熔融步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣)。在一個實施例中，添加頻率為約IHz至約50KHz的振動，峰到峰的振幅為I微米至5mm，以讓可流動的粉末共混物沉積進沖模的成形腔(“沖模腔”)中。在一個實施例中，在添加可流動粉末共混物之前將潤滑劑添加至沖模腔。該潤滑劑可以是液體或固體。合適的潤滑劑包括但是不限于固體潤滑劑，如硬脂酸鎂、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和硬脂酸；或液體潤滑劑，例如但是不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄欖油或礦物油。在某些實施例中，以片劑的重量計潤滑劑以小于5%，例如小于2%，例如小于O. 5%的百分比添加。在某些實施例中，疏水性潤滑劑的存在會不利地損害口腔崩解片劑的崩解特性。在一個實施例中，片劑基本上不含疏水性潤滑劑。疏水性潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁。加熱片劑坯以形成片劑在該工藝中可使用多種形式的能量來加熱熱敏材料。合適的能量源包括但不限于傳導、對流、射頻、微波、UV光、紅外線、感應、激光和超聲。在一個實施例中，片劑坯與熱源接觸。在一個實施例中，片劑坯與熱源直接接觸。如圖2中所示，熱源100可沿水平軸線加熱片劑坯，用片劑坯110(具有第一區域115和第二區域105)示出，或者可沿縱向軸線加熱片劑坯，用片劑坯110’ (具有第一區域115’和第二區域105’ )示出。在一個實施例中，片劑坯不與熱源直接接觸。在一個實施例中，片劑坯用紅外線熱源加熱。如圖3中示出，紅外線熱源200可沿水平軸線加熱片劑坯，用片劑坯210 (具有第一區域215和第二區域205)示出，或者沿縱向軸線加熱片劑坯，用片劑坯210’(具有第一區域215’和第二區域205’)示出。在一個實施例中，使片劑的一部分隔離紅外線能量(例如以保持即釋區)。這樣的實施例在圖3中示出，將片劑坯310的一部分用片劑護罩325防護。片劑護罩325僅遮蓋片劑坯310的一部分，未遮蓋部分暴露于紅外線熱源200，從而形成第一區域310，而遮蓋部分不會這樣暴露于熱源200，從而形成第二區域305。在一個實施例中，使用射頻能量來加熱片劑坯。射頻加熱通常指用頻率為約IMHz至約IOOMHz的電磁場加熱。在本發明的一個實施例中，RF能量在頻率為約IMHz至約IOOMHz (例如約5MHz至50MHz，如約IOMHz至約30MHz)的范圍內。將RF能量用于加熱粘 合劑(例如，當可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑時的直接加熱，或在可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合劑而是通過粉末共混物內的可RF加熱成分加熱時的間接加熱)。壓實程度、可熔融粘合劑的類型和量以及所使用的RF能量的量可決定錠劑的硬度和/或類型。RF能量發生器是本領域所熟知的。合適的RF發生器的例子包括但不限于COSMOSModel CIOX16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY)。在一個實施例中，沖模和成形工具(例如壓實沖頭)用作電極(例如，一個可為接地電極)，RF能量可通過其遞送至片劑坯。在一個實施例中，在至少一個電極和片劑坯之間存在直接接觸。在另一個實施例中，在任何電極和片劑坯之間都不存在接觸。在一個實施例中，當添加能量時沖頭與片劑坯的表面直接接觸。在另一個實施例中，在添加能量期間沖頭不接觸(例如，距片劑坯表面約Imm至約1cm)。在一個實施例中，一旦片劑還形成即遞送能量。在一個實施例中，在壓實開始時開始持續遞送能量。在一個實施例中，在已將片劑坯從沖模臺板移出后遞送能量。成形工具和/或成形腔(例如沖模臺板的成形腔)可任選具有電絕緣的側壁和/或可完全電絕緣。當使用RF能量時，RF能量可通過絕緣電極或通過未與片劑坯直接接觸或與片劑坯通過氣隙分開的電極遞送。在一個實施例中，沖模臺板是非傳導性的，使得其不能傳導RF能量，因為能量被直接施加至粉末共混物或預壓實形式。在該實施例中，僅沖頭為傳導性的。在一個實施例中，沖模臺板由塑料、聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、高密度聚丙烯或Teflon 構成。在一個實施例中，成形工具(例如沖頭)是非傳導性的并且沖模臺板的部分充當兩個電極以便引導和遞送RF能量至粉末共混物或預壓實形式。在一個實施例中，為了幫助減少粘性，使片劑在模腔內冷卻以使片劑坯冷卻和/或固化而形成片劑。所述冷卻可以是被動冷卻(例如，在室溫下)或主動冷卻(例如，冷卻劑再循環冷卻)。當使用冷卻劑再循環時，冷卻劑可任選循環通過成形工具和/或沖模臺板內部的通道。在一個實施例中，該方法使用具有多個成形腔的沖模臺板以及具有多個上下成形工具的上下成形工具臺板用于同時形成多片片劑，其中對所述臺板進行主動冷卻。在一個實施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于對流加熱、傳導加熱、紅外加熱、感應加熱或對流加熱。在一個實施例中，粉末共混物在兩個非RF電極之間形成電阻，并且供電后因為電阻而產生熱量。在一個實施例中，在施加能量的步驟過程中，將粉末共混物密封于腔室內，從而水被限制并可分布于整個粉末共混物。在本實施例的一種形式中，密封腔室由成形腔和至少一個熱源(例如，施加RF的電極)組成。在一個實施例中，在打開該密封腔室時，進一步干燥熔凝的片劑以便讓水逸出。可用能量源或另一熱源完成該干燥步驟。在某些實施例中，僅將表面積的某些部分用熱處理以便調節那些部分的釋放速率。在一個實施例中，片劑最多75%如最多50%，如最多25%，如最多10%的面積受到處理。在一個實施例中，其中片劑具有至少兩個面，片劑的一個面受到處理。在一個實施例中，其中片劑具有至少三個面(即頂部面、中間面和底部面)，這些面中的至少兩個受到處理。在該實施例的一種形式中，中間面包括片劑的腹帶。在一個實施例中，片劑為單層片劑，包括至少兩個面并且一個面受到處理。片劑包衣
在一個實施例中，片劑包括另外的外包衣(例如半透明包衣，如透光包衣)。適于半透明包衣的材料包括但不限于羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它們的混合物。本發明的片劑可包含總片劑的約0. 05至約10重量％，或約0. I至約3重量％的包衣。MiS
由于不同量的熱量穿過片劑，從而熱敏材料熔融或軟化的程度、片劑的硬度會在片劑的不同部分有所不同。在一個實施例中，第一區域的一部分的硬度比第二區域的一部分的硬度大至少10%,如大至少25%,如大至少50%。
硬度是本領域中用于描述徑向斷裂強度的術語，是通過常規的藥物硬度測試設備，例如Schleuniger硬度測試儀測量的。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對斷裂面積將斷裂強度進行歸一化。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領域中有時候被稱為片劑抗拉強度。片劑硬度測試的綜述性討論可見于Leiberman等人，PharmaceuticalDosage Forms—Tablets,第 2 卷，第 2 版，Marcel Dekker Inc.，1990，第 213_217、327_329頁。用于本發明片劑的更優選硬度測試依靠質構分析儀TA_XT2i，其配有直徑為7毫米的平面探頭，并且設定來以克為單位測量和記錄壓縮力。探頭以O. 05毫米/秒移動至2毫米的穿入深度。記錄最大壓縮力。在一個實施例中，根據本發明制備的片劑的力測量值低于10，000克(例如，低于約1000克，如低于約700克)。在一個實施例中，根據本發明制備的片劑的力測量值范圍為約100克至約6000克，如約100克至約1000克，如約75克至約700克)，偏差為±50克。在另一個實施例中，片劑的力測量值為低于700克。為了測定片劑的具體區域的硬度，首先必須從片劑分離出該區域。片劑的用途在一個實施例中，本發明涉及治療疾病的方法，該方法包括經口施用上述片劑，其中該片劑包含一定量的對治療該疾病有效的藥物活性劑。此類疾病的例子包括但不限于疼痛(如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛)、發燒、炎癥、上呼吸道障礙(如咳嗽和充血)、感染(如細菌和病毒感染)、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙(如高膽固醇、高三甘油酯和高血壓)、胃腸障礙(如惡心、痢疾、過敏性腸綜合征和氣脹)、睡眠障礙、骨質疏松和尼古丁依賴。在一個實施例中，該方法用于治療上呼吸道障礙，其中藥物活性劑選自去氧腎上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達諾和偽麻黃堿。在此實施例中，“單位劑量”通常附有給藥說明，該說明指導患者根據例如該患者的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個該單位劑量。通常，單位劑量體積將含有對最小的患者而言在治療上有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可包括一片片劑。實魁本發明的具體實施例通過以下實例來展示。本發明并不受限于這些實例中所示出的具體限制。實例I :含有對乙酰氨基酚(APAP)活性劑的片劑坯的制備如下用下面表I中示出的成分制備片劑坯。將五分之一的淀粉和對乙酰氨基酚、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉加至配有頂部噴霧插件(top spray insert)的Glatt GPCG 5/9流化床制粒機(可從Glatt GMBH(Binzen, Germany)商購獲得)以制備一批2kg的顆粒。將剩余的淀粉加入溫水(60°C)中，使用實驗室用混合機混合直到形成漿料。將淀粉漿料以20g/分鐘噴霧至對乙酰氨基酚混合物上并干燥至少于2%的水分以形成對乙酰氨基酚顆粒。然后將卡洛巴蠟加入至一部分對乙酰氨基酚顆粒以產生IOOg共混物，將其在塑料袋中顛倒共混3分鐘。隨后通過如下制備含有500mg對乙酰氨基酹的645mg片劑還使用單工位壓片機(可從Carver, Inc. (Wabash, IN)公司商購獲得)且以3噸壓實力用模擬膠囊樣工具(“膠囊型片劑”工具)壓制片劑。表I :片劑坯的配方
權利要求
1.一種制備包含藥物活性劑的片劑的方法，其中所述片劑既包括即釋區又包括調釋區，所述方法包括如下步驟 (a)形成包含粉末共混物的片劑坯，所述粉末共混物包含藥物活性劑和熱敏材料；和 (b)以使得產生如下效果的方式向所述片劑坯的不同區域施加不同量的能量 (i)所述片劑坯的第一區域暴露于所述能量持續足以調節所述第一區域內的所述熱敏材料的一段時間，以形成所述片劑的所述調釋區；和 (ii)所述片劑坯的第二區域不那么暴露于所述能量，使得所述第二區域形成所述片劑的所述即釋區。
2.根據權利要求I所述的方法，其中所述熱敏材料是熔點為約20°C至約140°C的可熔性材料，并且所述第一區域暴露于所述能量持續足以熔融所述可熔性材料的一段時間。
3.根據權利要求I所述的方法，其中所述片劑坯通過壓制所述粉末共混物而形成。
4.根據權利要求3所述的方法，其中將所述粉末共混物在沖模臺板中壓制并且將所述能量施加至所述沖模臺板內的所述片劑坯。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述第一區域占所述片劑的至少20重量％，并且所述第二區域占所述片劑的至少20重量％。
6.根據權利要求I所述的方法，其中約1%至50%在口服后于60分鐘內釋放，并且約50%至99%在口服后于約60分鐘至約24小時釋放。
7.根據權利要求I所述的方法，其中所述能量選自傳導能量、對流能量、射頻能量、微波能量、UV光能量、紅外線能量、感應能量、激光能量和超聲能量。
8.根據權利要求I所述的方法，其中所述能量為傳導能量、對流能量或紅外線能量。
9.根據權利要求I所述的方法，其中所述熱敏材料選自蠟、脂肪、脂肪酸酯、聚合物和磷脂或它們的混合物。
10.根據權利要求I所述的方法，其中所述熱敏材料選自卡洛巴蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟，或它們的混合物。
11.根據權利要求I所述的方法，其中所述粉末共混物包含約5重量％至約50重量％的所述熱敏材料。
12.根據權利要求4所述的方法，其中所述方法包括如下步驟 (i)將所述粉末共混物引入所述沖模臺板內的成形腔中； (ii)通過以足夠的力將至少一個成形工具引入所述沖模臺板中來壓實所述粉末共混物使得形成片劑坯； (iii)施加所述能量至所述成形腔內的所述片劑坯以形成所述片劑；以及 (iv)從所述成形腔移出所述片劑。
13.根據權利要求2所述的方法，其中所述至少一個所述沖頭施加所述能量至所述片劑坯。
14.根據權利要求I所述的方法，其中在施加所述能量之前，所述第一區域內的所述粉末共混物與所述第二區域的所述粉末共混物相同。
15.根據權利要求I所述的方法，其中所述方法包括如下步驟 (i)將所述粉末共混物引入所述沖模臺板內的成形腔中； (ii)通過以足夠的力將至少一個成形工具引入所述沖模臺板中來壓實所述粉末共混物使得形成片劑坯； (iii)從所述成形腔移出所述片劑坯；以及 (iv)施加所述能量至所述片劑坯以形成所述片劑。
16.一種片劑，所述片劑根據權利要求I所述的方法制造。
17.一種片劑，所述片劑既包括即釋區又包括調釋區，其中所述即釋區和所述調釋區二者都包含相同的藥物活性劑和相同的熱敏材料；但是前提條件是所述調釋區已用所述熱敏材料燒結而所述即釋區未用所述熱敏材料燒結。
18.根據權利要求17所述的片劑，其中所述第一區域占所述片劑的至少20重量％，并且所述第二區域占所述片劑的至少20重量％。
19.根據權利要求17所述的片劑，其中所述熱敏材料選自蠟、脂肪、脂肪酸酯、聚合物和磷脂，或它們的混合物。
20.根據權利要求17所述的片劑，其中所述粉末共混物包含約5重量％至約50重量％的所述熱敏材料。
全文摘要
在一個方面，本發明描述了用于制備包含藥物活性劑的片劑的方法，其中所述片劑既具有即釋區又具有調釋區。所述方法包括如下步驟(a)形成片劑坯，所述片劑坯包含含藥物活性劑和熱敏材料的粉末共混物，和(b)以使得產生如下效果的方式向所述片劑坯的不同區域施加不同量的能量以形成所述片劑(i)所述片劑坯的第一區域暴露于所述能量持續足以熔融所述第一區域內的所述熱敏材料的一段時間以形成所述片劑的所述調釋區；以及(ii)所述片劑坯的第二區域不那么暴露于所述能量使得所述第二區域形成所述片劑的所述即釋區。
文檔編號A61K9/20GK102639119SQ201080053912
公開日2012年8月15日 申請日期2010年9月23日 優先權日2009年9月24日
發明者F·J·布尼克, H·S·索登, J·R·盧伯, L·B·克里克桑諾夫 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司