專利名稱：Fty720鹵代衍生物的制作方法
FTY720南代衍生物 本發明涉及新化合物，特別是新的放射性化合物，它們的制備以及這類新的放射性化合物作為放射性示蹤劑/標志物在與SlP受體相關的疾病或障礙領域的顯像技術和診斷工具中的用途，所述的疾病或障礙例如自身免疫疾病、神經變性疾病、腦疾病或脫髓鞘疾病，例如多發性硬化。多發性硬化(MS)是年輕人中神經失能的首要原因并且是最常見的中樞神經系統 的脫髓鞘障礙。MS存在數種形式，并且幾乎可以出現任何神經癥狀這些癥狀或是以獨立發作出現(復發形式)或是隨著時間緩慢累積(漸進形式)。發作之間，癥狀可能消失，但通常出現持久的神經障礙，特別是當疾病發展時。由于MS的體征和癥狀可能類似于很多其它醫學問題，因此該疾病難以診斷。已經建立了診斷標準，以便于和標準化診斷過程，所述的診斷過程包括腦和脊柱的神經顯像分析和磁共振顯像(MRI)，以可視化和跟蹤脫髓鞘(MS損傷或斑塊)區域。但是，目前還沒有對MS具有很好的特異性的診斷測試，僅活組織檢查或尸體檢查可以獲得完全確定的診斷。因此，醫學上急需診斷多發性硬化的有效方法。非侵入性的核顯像技術可用于獲得活的個體的生理和生化信息，所述的個體包括實驗動物、患者和志愿者。這些技術依賴于使用顯像設備，該設備可以檢測施用于活的個體的放射性示蹤劑發射的輻射(radiation)。可以將獲得的信息重構，以提供平面和斷層圖像，這些圖像顯示放射性示蹤劑隨時間變化的分布和/或濃度。特別感興趣用于多發性硬化、腦疾病或脫髓鞘疾病的這類技術的實例是正電子發射斷層成象術(PET)、產生三維圖像的核醫學顯像技術或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT)、應用Y射線的核醫學斷層成象顯像技術。使用這些技術的一個需求是獲得足夠的示蹤劑。這類示蹤劑例如在特異的器官或組織中累積；從而在施用后它的顯影提供可視化這些組織或器官。或者它具有獨特的活性(例如具有特異受體的結合效力)，該活性在疾病或障礙的情況下分布或無論如何(anyhow)會被修飾(例如如果這類特異性受體參與這些疾病或障礙)；從而它的體內顯影提供檢測、分期或緊隨這類疾病或障礙。為了可視化，放射標記的化合物。因此，放射標記必須不改變化合物的特性。已知或懷疑很多疾病或障礙無論如何與鞘氨醇I-磷酸(SlP)有關。SlP是介導多種細胞響應(例如增殖、細胞骨架組織)的生物活性鞘脂，并且參與例如中樞神經系統中免疫細胞運輸的調節、血管內平衡或細胞通訊等現象。體液和組織中包含不同濃度的S1P，并且炎癥部位過量產生的多效性介素可以參與多種病理學病癥。基因缺失研究和反向藥理學提供了這樣的證據，SlP的很多效應是通過五種G-蛋白偶聯的SlP受體亞型(SlP受體)介導的。心血管系統中廣泛表達這些受體亞型S1P1、S1P2和S1P3，并且代表顯性受體。SlPl還是淋巴細胞上的顯性受體并且調節它們從次級淋巴器官中流出。S1P4受體表達在淋巴樣系統中，并且S1P5在中樞神經系統(CNS)的白質段。合成的配體與這些SlP受體的相互作用提供了廣泛的治療應用的新策略。原型SlP受體調節劑FTY720(芬戈莫德(f ingolimod)，2_氨基_2-[2_ (4_辛基苯基)乙基]丙-1，3- 二醇)，靶向五種SlP受體亞型中的四種，并且在數個水平上發揮作用，通過淋巴細胞和內皮細胞的SlPl調節淋巴細胞運輸，并且可能通過其它SlP受體亞型調節其它炎癥過程。FTY720高親和力結合SlPl (0.3nM)、S1P4 (0. 6nM)和S1P5 (0. 3nM)，并且約低10倍親和力結合S1P3(3. InM)，但不結合S1P2。進行中的臨床試驗表明FTY720可以提供有效治療復發-緩解多發性硬化(例如“FTY720therapy exerts differential effectson T cell subsets in multiple sclerosis(FTY720治療對多發性硬化中的T細胞亞群產生不同的效應)”，Mehling M 等人，Neurology. 2008 年 10 月 14 日；71 (16) : 1261-7 中所描述的)。還需要制備放射標記的FTY720衍生物，該衍生物可以用于模擬藥物，以便進一步確定FTY720的治療作用，例如定量患者的藥物代謝動力學和組織分布。令人驚訝地，本發明人已經鑒定出包含可以是放射性同位素的原子的FTY720衍生物。這類衍生物能夠模擬FTY720藥物代謝動力學和物理化學活性。例如，它們可以模擬一種或多種下列FTY720性質器官分布、針對SlP受體的親和力和選擇性、磷酸化動力學。 發明簡沭鑒于FTY720的性質，需要開發可以用作示蹤劑或顯像劑的FTY720衍生物，即其可以模擬FTY720性質，盡管引入一種或多種放射性同位素。特別是與？1￥720(分子量為307.5)比較，碘和溴是特別重的原子(各自原子量為約127和80Da)。因此，令人驚訝的是盡管引入這類鹵素原子，預期修飾化合物的物理化學和藥物代謝動力學性質，制備FTY720衍生物是可能的，盡管引入鹵素原子，但是所述的衍生物能以接近FTY720的親和力和選擇性結合SlP受體，同時保持類似的藥物代謝動力學性質。放射標記后，這些化合物可以用于體外和體內顯像應用。當適合地同位素標記時，這些活性劑表現出有用的特性，作為組織病理學標記試劑、顯像劑和/或生物標志物，用于選擇性標記SlP受體，例如亞型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一種。更特別地，本發明的化合物可用作標志物或放射性示蹤劑，用于體外或體內標記SlP受體，特別是用于體外或體內標記亞型S1P1、S1P3、S1P4和S1P5中的至少一種。另外，這些化合物易于在髓磷脂中累積，可能是通過不依賴于它們與SlP受體親和力的機制，例如插入髓磷脂層。因此，它們還適合顯像疾病和障礙中的髓磷脂，其中髓磷脂層被破壞，例如在脫髓鞘疾病中。可以摻入本發明化合物的適合的放射性核素包括123I、124I、125I、mI、75Br或76Br。摻入化合物的放射性核素的選擇將取決于特別的分析或藥物應用。因此，對于SlP受體的體外標記和競爭分析，優選摻入125I或131I的化合物。對于診斷和研究性顯像劑(正電子發射斷層成象術(PET)或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT))。在本發明的特別的實施方案中，優選分別摻入124I或123I的化合物。這些示蹤劑可以用于體外或體內顯像組織切片中SlP受體，例如用于分析與SlP受體具有親和力的化合物的受體占有，從而評估這些化合物的潛在治療應用。這些示蹤劑還可以用于診斷或分期其中SlP受體表達受影響的疾病和障礙，例如自身免疫疾病或脫髓鞘疾病，例如多發性硬化。它們還可以用于評估易于從通過與SlP受體相互作用而發揮作用的藥物治療受益的患者群，或者用于評估特定患者群中FTY720的分布。
本發明的化合物本發明提供了 FTY720的新衍生物，特別是FTY720的新的放射性衍生物，即放射標記的FTY720衍生物，放射標記的FTY720衍生物作為示蹤劑在診斷和治療應用的醫學顯像中的用途。如上文所定義的，“FTY72 0衍生物”意指具有與FTY720或FTY720-磷酸酯相同或相似結構并且進一步包含至少一個碘或溴原子(例如碘或溴的至少一個放射性同位素)的化合物。FTY720是2_氛基_2-[2-(4_羊基苯基)乙基]丙_1，3_ 二醇,如下所不
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權利要求
1.化合物，其選自 -式I化合物 其中 Xa是C1,烷基或OCb烷基，例如C8烷基； R1是H或CV6烷基或PO3H2 ； 并且其中至少ー個氫原子被碘或溴原子代替； -式Ia化合物，其中 R1如上定義； A1和B1中至少ー個是I (碘)或Br，另ー個是H ;并且 X1是C1,烷基或OCb烷基，例如X1是C8烷基； -式Ib化合物 其中 R2是H、C卜6烷基或PO3H2 ； E、F和G中至少ー個是1(碘)或Br，其它是H，例如F和G中至少ー個選自1(碘)和Br，其它是H，并且 X2是CV8燒基或0(^_7燒基。
2.權利要求I的化合物，其中化合物選自 -化合物A -化合物B
3.權利要求I的化合物，其中化合物選自-化合物I
4.權利要求I至3中任意ー項的化合物，其包含至少ー個選自1231、125I、124I、131I、75Br和76Br的原子。
5.權利要求2或3的化合物，其中化合物選自化合物A、C、E和G，并且其中化合物包含碘原子，其是123I或1241。
化合物選自 -式I化合物。
6.權利要求I至5中任意ー項的化合物作為診斷試劑在其中SlP受體表達受影響的疾病或障礙中的用途，所述的疾病或障礙例如選自炎性疾病、自身免疫疾病、脫髓鞘疾病和腦疾病的疾病或障礙。
7.權利要求6的用途，其中疾病是多發性硬化。
8.權利要求I至5中任意ー項的化合物作為顯像劑在其中SlP受體表達受影響的疾病或障礙中的用途，例如疾病或障礙選自，例如作為腦或脊髓顯像劑。
9.權利要求2至5中任意ー項的化合物作為示蹤劑在其中SlP受體表達受影響的疾病或障礙中的用途，所述的疾病或障礙例如選自炎性疾病、自身免疫疾病、脫髓鞘疾病和腦疾病的疾病或障礙。
10.權利要求6至9中任意ー項的用途，其應用技術選自正電子發射斷層成象術 (PET)，單光子發射計算機斷層成象術(SPECT)，應用Y射線的核醫學斷層成象顯像技木，例如PET或SPECT。
11.在個體中診斷患者的其中SlP受體表達改變的疾病或障礙的表象的方法，所述的疾病或障礙例如選自炎性疾病、自身免疫疾病、脫髓鞘疾病和腦疾病的疾病或障礙，其中所述的方法包括給所述的患者施用有效量的權利要求2至5中任意ー項的化合物。
12.預測患有選自炎性疾病、自身免疫疾病、脫髓鞘疾病和腦疾病的疾病或障礙的患者是否將對作為SlP受體調節劑起作用的化合物、例如FTY720具有響應的方法，其中所述的方法包括以下步驟 a)給患者施用有效量的權利要求2至5中任意ー項的化合物，和 b)用適合的顯像設備例如正電子發射斷層成象術(PET)或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT))檢測或測量放射標記的化合物發射的輻射。
13.監測患者中其中SlP受體表達改變的疾病或障礙的藥物療法的有效性的方法，所述的疾病或障礙例如選自炎性疾病、自身免疫疾病、脫髓鞘疾病、神經變性疾病或腦疾病的疾病或障礙， 其中所述的方法包括以下步驟 a)給患者施用有效量的權利要求2至5中任意ー項的化合物，和 b)用適合的顯像設備例如正電子發射斷層成象術(PET)或單光子發射計算機斷層成象術(SPECT))檢測或測量放射標記的化合物發射的輻射。
14.權利要求11至13中任意ー項的方法，其中化合物是權利要求2中定義的化合物A或化合物B。
15.權利要求6至10中任意ー項的用途，其中化合物是權利要求2中定義的化合物A或化合物B。
全文摘要
本發明提供了新的碘代或溴代化合物以及它們作為診斷試劑和顯像劑用于其中S1P受體表達改變的疾病或障礙的用途。
文檔編號A61K31/135GK102652125SQ201080056101
公開日2012年8月29日 申請日期2010年12月8日 優先權日2009年12月10日
發明者D·奧蘭, E·布里亞爾, Y·奧貝松 申請人:諾瓦提斯公司