專利名稱：艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥領域，更具體是涉及一種具有抗腫瘤作用，尤其是應用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等的新型植入給藥的艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。
背景技術：
原位凝膠的形成機制是利用高分子材料對外界刺激的響應，使聚合物在生理條件下發生分散狀態或構象的可逆變化，完成由溶液轉化成凝膠的過程。其中不同高分子材料對原位凝膠的形成有直接的影響。由于原位凝膠的形成特點，使其具有制備簡單、滯留時間長、與給藥部位的組織親和力強等優點，廣泛應用于緩控釋制劑的制備。植入劑是一類經手術切開植入或采用特制注射器導入皮下或其他靶向部位的給藥系統。可用于抗腫瘤藥、胰島素給藥、心血管疾病的治療、眼部用藥等方面。具有延長藥物作用時間、藥物恒釋、避免首過效應、生物活性強、患者依從性強并且減少給藥造成的刺激和疼痛等特點。隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛使用，中藥注射劑的不良反應越來越引起公眾的重視。其解決途徑之一是尋找可替代中藥注射劑的中藥新劑型，使其在發揮注射劑速釋作用的同時，達到長效緩釋的目的，也能夠降低毒性，減少不良發應的發生。艾迪注射液是由人參、斑蝥、刺五加、黃芪制備而成，主要含有人參皂苷、黃芪皂苷、黃芪多糖、刺五加多糖、去甲斑蝥素。其中人參皂苷是免疫增強劑、免疫調節劑，可直接作用于癌細胞，通過誘導其凋亡而抑制腫瘤的生長，它還具有恢復骨髓造血功能和升高血紅蛋白的作用，通過影響代謝和調節免疫功能，增強機體對疾病的抵抗能力。黃芪皂苷具有加強心肌細胞的代謝及補償能力的作用，具有提高紅細胞鈉泵活性的作用，能明顯降低凝血因子VIII促凝活性，調節機體免疫功能，可作為一線輔助用藥，治療腫瘤和免疫系統疾病。黃芪多糖能誘導機體產生干擾素，調節機體免疫功能，促進抗體形成，并具有應激作用。刺五加多糖具有免疫調節作用，能特異性地增強細胞免疫功能，通過調節機體的免疫功能而抑制腫瘤的生長，它還具有促誘生干擾素的作用，是理想的干擾素誘生劑。去甲斑蝥素對癌癥細胞株的形態及增殖有破壞和抑制的作用，對正常的骨髓細胞無抑制作用。因此艾迪具有較強的抗腫瘤活性，用于原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。目前艾迪廣泛應用于臨床，局部注射后，藥物分布于全身，然而到達治療靶區的藥物量僅為給藥量的一小部分，并且對泌尿系統有刺激性，例如斑蝥素溶解性差，體內吸收較難達到有效的血藥濃度，且產生較大的副作用，可引起刺激性炎癥、血栓性靜脈炎等。針對以上艾迪制劑的特點，本專利以植入給藥為途徑，以原位凝膠為手段，制備了艾迪溫度/PH敏感型原位凝膠制劑。該制劑安全有效、生物利用度高、性能穩定、質量可控、制備簡單、給藥方便、黏附性強、易于清潔、患者依從性強，尤其適用于不能頻繁給藥或頻繁給藥困難的患者。經查閱文獻和專利，未檢索到艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的資料。
發明內容
本發明的目的在于針對艾迪注射給藥不良反應嚴重或生物利用度低等不足之處，特提供一種療效確切、質量穩定、植被簡單、使用方便、患者依從性強、無毒副作用和不良反應、生物利用度高的中藥新劑型——艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠及其制備方法。該藥物具有清熱解毒，消瘀散結之功效，用于治療原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。本發明通過下述技術方案予以實施I.本發明的處方I)本發明的處方由艾迪提取物、原位凝膠基質、其它藥劑學必要的輔料及蒸餾水組成。其中艾迪提取物占本發明重量百分比的0.01% 20%，優選5% 10%。
2)本發明中原位凝膠基質可以是溫度敏感型及pH值敏感型材料的一種或幾種聯用，其中溫度敏感型原位凝膠基質包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種；pH值敏感型原位凝膠基質包括聚丙烯酸類、殼聚糖及殼聚糖衍生物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一種或幾種。3)本發明中其它藥劑學必要輔料包括二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種的PH調節劑，優選氫氧化鈉。2.本發明制備方法為按處方比例取艾迪提取物置部分蒸餾水中，調節pH值使溶解，得艾迪水液；另按處方比例取藥用輔料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與前述艾迪水液及余量蒸餾水混合均勻，得淺棕色澄明膠液，灌裝，即得。3.本發明制備的產品以膠凝溫度為主要的制劑學質量控制指標，其膠凝溫度范圍為33 37°C，優選33 34°C ;膠凝溫度的測定方法有粘度計測定法和流變儀測定法。4.本發明制備的產品在室溫或低溫條件下為淺棕色、澄明均一的溶液，性質穩定，質量可控；進入體內后轉變為澄明的半固體凝膠。5.本發明制備的產品具有清熱解毒，消瘀散結之功效，可用于病變部位的局部給藥，適用于治療原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。本發明為植入給藥制劑，克服了艾迪注射液的不良反應問題、不易給藥和儲存問題、給藥后因遺漏而造成污染衣物或給藥劑量不準確問題、患者順應性差等問題，具有起效迅速、生物利用度高、延長釋藥周期、降低給藥劑量和藥物不良反應，避免植入劑開刀植入時對患者造成的痛苦等優點。
圖I含殼聚糖的艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠的體外釋放曲線
具體實施例方式下面的實施例用于進一步說明本發明，但它們并非試圖在任何方面限制本發明的范圍。實施例I艾迪提取物的制備
取人參片，用50%乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時，第二次I. 5小時，合并提取液，濾過，回收乙醇，藥液備用；藥渣與其余斑蝥等三味加水煎煮三次，第一次3小時，第二次I. 5小時，第三次I小時，合并煎液，濾過，濾液與人參提取液合并，濃縮至I : 1.5(藥材藥液)，再加乙醇使含醇量達80%，靜置過夜，過濾，濃縮，濃縮液進行真空干燥，即得。實施例2艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方艾迪提取物2. 0g，泊洛沙姆407 14. 0g，卡波姆980NF 0. 2g，殼聚糖0. lg，氫氧化鈉適量，蒸餾水補足至100g。 制備方法取處方量艾迪提取物置適量蒸餾水中，調節pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置艾迪提取物水液中，先于室溫下攪拌使其分散均勻后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸餾水補足至100g，混合均勻，得淺棕色澄明溶液，灌裝，即得。實施例3艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方同實施例2制備方法取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置適量蒸餾水中，室溫下攪拌使其分散均勻，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明膠液后加入處方量艾迪提取物，攪拌使其混合均勻，氫氧化鈉適量調節PH值至6. 5左右，補水至100g，灌裝，即得。實施例4艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備處方艾迪提取物I. 0g，泊洛沙姆407 14.(^，卡波姆980即0. 2g，殼聚糖0. lg，氫氧化鈉適量，蒸餾水補足至100g。制備方法取處方量艾迪提取物置適量蒸餾水中，調節pH值至6. 5左右使溶解，得艾迪水液；另取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置艾迪提取物水液中，先于室溫下攪拌使其分散均勻后，置4°C冰箱中冷藏48h以上使完全溶解，再以蒸餾水補足至100g，混合均勻，得淺棕色澄明溶液，灌裝，即得。實施例5艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備 處方同實施例4制備方法取處方量泊洛沙姆407、卡波姆980NF、殼聚糖置適量蒸餾水中，室溫下攪拌使其分散均勻，置4°C冰箱中冷藏24h，得透明膠液后加入處方量艾迪提取物，攪拌使其混合均勻，氫氧化鈉適量調節PH值至6. 5左右，補水至100g，灌裝，即得。實施例6艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的體外釋放特性按照實施例2方法制備艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑，進行體外釋放研究，本實驗基于本發明處方中含殼聚糖的藥物累計釋放率的對比研究，目的是為了進一步說明本發明，但不限制本發明的保護范圍。含殼聚糖的艾迪原位凝膠在48h基本溶蝕，達到緩釋效果，其釋藥規律符合Weibull方程，釋放曲線的擬合方程及相關系數結果見表I。表I釋放曲線的擬合方程及相關系數結果
權利要求
1.一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑，其特征在于IOOg所述原位凝膠的處方為艾迪提取物0. Ol-IOg,藥用輔料l_30g，蒸餾水補足余量。
2.權利要求I所指艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的膠凝pH值范圍優選5-8。
3.權利要求I所指藥用輔料包括溫度敏感型原位凝膠基質，PH值敏感型原位凝膠基質，以及其它藥劑學上必要的輔料。
4.權利要求2中艾迪提取物為自制艾迪提取物，其特征指人參藥材經提取精制所得人參提取物和斑蝥藥材、刺五加藥材與黃芪藥材經提取精制所得提取物按一定比例混合，或者是由人參藥材、斑蝥藥材、刺五加藥材與黃芪藥材按一定比例混合后經提取精制所得提取物，艾迪提取物中人參皂苷Re的含量為0. 1448%。
5.權利要求3所指溫度敏感型原位凝膠基質包括泊洛沙姆、N-異丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羥乙基纖維素中的一種或幾種。
6.權利要求3所指pH敏感型原位凝膠基質包括聚丙烯酸類、殼聚糖及殼聚糖衍生物、醋酸纖維素酞酸酯、聚丙烯酰胺中的一種或幾種。
7.權利要求3所述的其它藥劑學上必要的輔料包括 1)增稠劑為甲基纖維素，及羥丙基甲基纖維素等纖維素類及纖維素衍生物的一種或幾種。
2)抗氧劑為亞硫酸鹽類、硫代甘油、硫代山梨酸、巰基醋酸、鹽酸半胱氨酸、抗壞血酸、依地酸二鈉的一種或幾種。
3)增塑劑包括聚乙二醇類、甘油、丙二醇、二乙二醇單乙基醚、甘油酯和聚乙二醇脂肪酸酯的混合物、聚氧乙烯醚氫化蓖麻油及藥劑學其它常用增塑劑的一種或幾種。
4)增溶劑包括羥丙基-P環糊精、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醇醚類、有機酸及其鹽類、酰胺或胺類化合物、聚乙二醇類、多元醇中的一種或幾種。
5)防腐劑羥苯酯類、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯銨、苯甲酸鈉、山梨酸鉀、硫柳汞以及季銨鹽類化合物的一種或幾種。
6)等滲、等張調節劑包括甘露醇、山梨醇、枸櫞酸鈉、氯化鈉中的一種或幾種。
7)pH調節劑二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或鹽酸等酸類的一種或幾種。
8.權利要求I中一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑的制備方法，其特征在于按下述方法制成 (a)提取純化方法參考WS3-B-3809-98標準中艾迪注射液的制法得到人參、斑蝥、刺五加、黃芪提取物； (b)按處方比例取艾迪提取物置部分蒸餾水中，調節PH值使溶解，得艾迪水液； (c)按處方比例取藥用輔料置艾迪水液中，置冰箱中冷藏使完全溶解，蒸餾水補足處方量，混合均勻；或按處方比例取藥用輔料置部分蒸餾水中，置冰箱中冷藏使完全溶解后與(b)步驟所得艾迪水液及余量蒸餾水混合均勻，得淺棕色澄明膠液，灌裝，即得。
9.權利要求I所述艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑應用于植入給藥，在室溫及低溫條件下為淺棕色、澄明均一的溶液，性質穩定，質量可控；進入體內后轉變為澄明的半固體凝膠，并以膠凝溫度為主要的制劑學質量控制指標，其膠凝溫度范圍為33 34°C ;膠凝溫度的測定方法有粘度計測定法和流變儀測定法。
全文摘要
本發明屬中藥制劑領域，涉及一種艾迪溫度/pH敏感型原位凝膠制劑及其制備方法。本發明由艾迪提取物與本領域公認的原位凝膠基質及其它藥劑學必要輔料制成，并闡明了制備方法。本發明在室溫下為自由流動的液體，患者用藥后因溫度/pH變化形成半固體凝膠，具有療效確切、性能穩定、制備簡單、給藥方便、患者順應性強、無毒副作用和不良反應、生物利用度高等優點。本發明具有清熱解毒，消瘀散結之功效，適用于治療原發性肝癌、肺癌、直腸癌、惡性淋巴瘤、婦科惡性腫瘤等。
文檔編號A61K47/32GK102727565SQ20111008631
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月7日 優先權日2011年4月7日
發明者楊洪軍, 熊欣, 程夏倩, 陳燕軍, 頊佳音 申請人:中國中醫科學院中藥研究所