專利名稱：一種咪唑[4,5-f]并1,10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物，具體涉及一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途，特別是作為抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
端粒DNA是非編碼的、高度重復的序列，其結構除了 3’末端是由許多G堿基組成的單鏈區之外，大多是雙鏈的。人端粒末端DNA的重復序列為5’-TTAGGG-3’，長度約為3-61Λ， 其3’-末端為100-200個堿基的單鏈區。晶體學和NMR研究表明，這些重復的、富含G的序列在K+或者Na+存在下，能夠折疊成G-四鏈體結構。端粒的主要功能是在染色體復制過程中防止染色體末端堿基對的缺失和端端融合。在人體細胞中端粒DNA存在“末端復制問題”，DNA聚合酶不能完全復制染色體的末端。 因此，隨著細胞分裂，端粒DNA的堿基逐漸縮短，最后端粒長度達到臨界值，細胞進入衰老然后死亡。然而在癌細胞中，通過端粒酶逆轉錄酶，在端粒3’ -懸掛單鏈不斷增加堿基，阻止了端粒長度的縮短，導致癌細胞永生。有趣的是，端粒酶在正常體細胞中不表達活性或活性很低，而在85-90%的癌細胞中活性很高。由于端粒酶作用的底物是端粒DNA，通過小分子穩定四鏈結構導致端粒酶活性的抑制，從而阻止了腫瘤細胞的增殖。因此，G-四鏈體 DNA能夠作為端粒酶抑制劑的靶點，而能夠促使G-四鏈體形成或增強穩定性的化合物則可能對癌癥有潛在的治療作用。
發明內容
本發明的目的是提供一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途。本發明提供的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物，其結構式如下
權利要求
1.一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物，其特征在于，結構式為
2.根據權利要求1所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)用1，10-鄰菲羅啉制備1，10-鄰菲羅啉-5，6-二酮；(2)用1，10_鄰菲羅啉-5，6-二酮和對羥基苯甲醛制備對羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉化合物；(3)氮氣保護下，將對羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉化合物和質量濃度25 50%的氫化鈉按摩爾比1 4 7加入經干燥并脫氣的DMF中，加熱至110°C回流30_60min ；按摩爾比對羥基苯并咪唑W，5-f]鄰菲羅啉化合物2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽=1 2 5， 將2- 二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽溶于經干燥脫氣的DMF中，然后將此溶液逐滴加入上述回流溶液中，110°C反應72 96h ；反應后冷卻至室溫，過濾，濾液蒸去溶劑得固體；將此固體溶于甲醇，用鹽酸和三乙胺調pH = 7. 0，蒸去溶劑，所得物質用柱色譜分離，得到咪唑[4，5-f]并 1,10-鄰菲羅啉衍生物。
3.根據權利要求2所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟C3)中的2-二甲基氯乙烷鹽酸鹽用1-(2-氯乙烷基)哌啶鹽酸鹽替代。
4.根據權利要求2所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10_鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽用1-(2-氯乙烷基)吡咯鹽酸鹽替代。
5.根據權利要求1所述的一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物及其制備方法。其方法是先把1，10-鄰菲羅啉氧化成1，10-鄰菲羅啉-5，6-二酮，再與對羥基苯甲醛在醋酸銨和冰醋酸條件下形成對羥基苯并咪唑[4，5-f]鄰菲羅啉，最后在含有NaH的無水除氣DMF中，與2-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽或1-(2-氯乙烷基)哌啶鹽酸鹽或1-(2-氯乙烷基)吡咯鹽酸鹽形成咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物。制備的咪唑[4，5-f]并1，10-鄰菲羅啉衍生物能在過量雙螺旋DNA存在下選擇性識別并穩定端粒G-四股螺旋DNA，且能有效地抑制HeLa和HepG2癌細胞的生長繁殖，可用于抗腫瘤藥物的制備。
文檔編號A61P35/00GK102276607SQ201110143258
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月26日 優先權日2011年5月26日
發明者劉潔, 王俊虹, 魏春英 申請人:山西大學