專利名稱：泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術：
泮托拉唑鈉，化學名稱為5- 二氟甲氧基-2- {[ (3，4- 二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基}-IH-苯并咪唑鈉鹽-水合物，其分子式為C16H14F2N3Na04S ·Η20，分子量為423. 38。臨床上主要用于治療酸相關性疾病包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎和卓-艾綜合癥，特別是用于潰瘍伴出血、嘔吐或不能進食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎。還可用于預防大手術或嚴重外傷引起的應激性潰瘍。泮托拉唑鈉由于有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，因此其穩定性易受光線、重金屬離子、氧化性和還原性成分等多種因素的影響，尤其在酸性條件時，泮托拉唑鈉的化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。陳玫芬.陳輝邦、注射用泮托拉唑鈉在4種輸液中的配伍穩定性[J].海峽藥學， 2005年第17卷第5期，該文章對注射用泮托拉唑鈉與臨床4種常用輸液配伍的穩定性進行初步考察，通過測定藥液的PH、并觀察藥液的外觀變化情況，得出以下結論注射用泮托拉唑鈉與IOOmlO. 9%生理鹽水配伍后6小時內較為穩定，而與IOOml 15%葡萄糖液、10%葡萄糖液及5%葡萄糖生理鹽水配伍后均出現pH值及含量降低、變色現象。可見，注射用泮托拉唑鈉臨床使用中，所能夠使用的溶媒種類有限，并且溶解泮托拉唑鈉后所得藥液的穩定時間也較短，從而限制了泮托拉唑鈉在臨床上的應用。為提高泮托拉唑鈉藥物制劑的穩定性，現有技術公開了以下相關文獻CN100548298C公開了一種泮托拉唑鈉脂質體凍干制劑及其制備方法，該制劑是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質體包封泮托拉唑鈉形成的凍干制劑，從而在保持藥效和降低毒副作用的同時，提高了制劑的穩定性。CN1293879C公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其組成包括以下重量份的成份 泮托拉唑鈉1份、弱酸強堿鹽0. 075-0. 125份、依地酸二納0. 025-0. 0375份、無機堿適量。 該發明通過對輔料的精心挑選和對各個輔料用量的嚴格限制，減少因輔料加入量大而可能對患者產生的副作用，提高用藥安全性，并且在達到藥用標準的同時，進一步提高了藥物的穩定性。CN100484525C公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑包括泮托拉唑鈉和甘露醇，并且，泮托拉唑鈉和甘露醇的用量比為1 2-5，該發明僅加入甘露醇一種輔料，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，并且同時對凍干工藝進行改進，使配成的制劑外觀飽滿，為白色疏松塊狀物或粉末，復溶性好，具有更好的穩定性，同時也因輔料用量的減少而降低產品的生產成本。從上述公開的各文獻可以看出，現有技術中主要是對泮托拉唑鈉藥物制劑的制備工藝參數、所用輔料種類或數量等方面進行篩選性實驗，從而提高藥物制劑的穩定性，但所提高的藥物制劑的穩定性程度有限，而且對制備工藝參數要求極為嚴格，從而限制了泮托拉唑鈉制劑的應用。本發明人長期致力于泮托拉唑鈉化合物及其藥物組合物的研究，在進行大量實驗反復摸索的過程中，意外的通過結晶獲得了一種晶體形式的泮托拉唑鈉化合物，該泮托拉唑鈉化合物含有一個結晶水，在180°c以內可保持結晶水不發生變化，因此具有含水量穩定的優點，從而可用于制備藥物組合物；并且，通過實驗證實，使用該晶體形式的泮托拉唑鈉化合物所制備的藥物組合物的穩定性明顯優于市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍后的穩定性時間，從而完成了本發明。
發明內容
本發明第一目的在于提供一種泮托拉唑鈉化合物，一方面，該泮托拉唑鈉化合物含有一個結晶水，在180°c以內可保持結晶水不發生變化，因此具有含水量穩定的優點，從而可用于制備藥物組合物；另一方面，在保持藥效的前提下，該泮托拉唑鈉化合物可與多種凍干支持劑配合使用，制備得到的凍干粉針具有復溶性好、復溶后的澄明度好、雜質含量低等優點；而且所使用的凍干支持劑的用量較少，從而既節約了制藥成本，又提高了藥物制劑的穩定性。本發明第二目的在于提供一種包含上述泮托拉唑鈉化合物的藥物組合物，該藥物組合物的穩定性明顯優于市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍后的穩定性時間，從而方便臨床應用。為實現本發明的第一目的，本發明采用以下技術方案本發明提供一種如式(I)所示的泮托拉唑鈉化合物
權利要求
1. 一種如式(I)所示的泮托拉唑鈉化合物OCH3H3CO.F2HCO^八“QS——CH2"Η,Ο、Ν Nk(I )其特征在于，所述泮托拉唑鈉化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2 θ為12. 5、12. 6、13. 2、16. 2、17. 3顯示。
2.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉化合物，其特征在于，該泮托拉唑鈉化合物的熔點為 250-253"C。
3.根據權利要求1所述的泮托拉唑鈉化合物，其特征在于，該泮托拉唑鈉化合物的制備方法包括以下步驟1)將泮托拉唑鈉粉體溶于水/甲醇混合溶液中，加熱攪拌后趁熱過濾，得到濾液1；2)攪拌下，向濾液1中流加預冷的乙醚至溶液出現白色渾濁現象，得到溶液2；3)停止攪拌，靜置溶液2至析出晶體，過濾，濾餅用預冷的乙醚洗滌，干燥即得到所述的泮托拉唑鈉化合物。
4.根據權利要求3所述的泮托拉唑鈉化合物，其特征在于，步驟1)中水/甲醇體積比為1 5-1 2，加熱溫度為40-50°C，攪拌速度為800-1000轉/分，攪拌時間為20min ；步驟2)中攪拌速度為1200-1500轉/分，所述流加預冷的乙醚時濾液1的溫度為10-15°C，預冷的乙醚的溫度為10-15°C;步驟3)中溶液2靜置溫度為10-15°C，靜置時間為10_20h ；濾餅的干燥為真空干燥，干燥溫度為30-50°C，干燥時間為12-24h。
5.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包括藥物活性成份和藥用輔料，其中， 該藥物活性成份為權利要求1-4任一項所述的泮托拉唑鈉化合物，該藥用輔料為藥劑學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑；優選的，該藥物組合物的劑型為凍干粉針劑、腸溶膠囊劑或腸溶片劑；更優選的，該藥物組合物的劑型為凍干粉針劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，當該藥物組合物為凍干粉針劑時， 按重量份計，包括以下成份泮托拉唑鈉化合物1重量份(以泮托拉唑計)0.05-0.2重量份適量凍干支持劑 pH調節劑pH9.5-11.0其中，凍干支持劑選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐中的一種；PH調節劑選自氫氧化鈉、 碳酸氫鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉中的一種。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物按重量份計，包括以下成份泮托拉唑鈉化合物1重量份(以泮托拉唑計)凍干支持劑0.1-0.15重量份pH調節劑適量pH9.5-10.5其中，凍干支持劑為甘露醇；PH調節劑為氫氧化鈉。 優選的，該藥物組合物按重量份計，包括以下成份泮托拉唑鈉化合物1重量份(以泮托拉唑計)凍干支持劑0.1重量份pH調節劑適量pH10.0其中，凍干支持劑為甘露醇；PH調節劑為氫氧化鈉。
8.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的制備方法包括以下步驟1)稱取處方量凍干支持劑，加入配液總量80%注射用水使溶解，得到溶液1；2)用pH調節劑調節溶液1的pH至9.5-11. 0，得到溶液2 ；3)加入處方總量0.1-0. 3%的活性炭，加熱10-20min，過濾，得濾液3 ；4)攪拌下，向濾液3中加入處方量的泮托拉唑鈉化合物，溶解后，依次經過0.45 μ m微孔濾膜進行一次過濾、0. 22 μ m微孔濾膜進行二次過濾，得到濾液4，補加注射用水至全量；5)測定步驟4)所得溶液的pH、含量、半加塞，進行冷凍干燥即得成品。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，步驟幻中活性炭加入量為處方總量0. 2%，加入活性炭后，溶液的加熱溫度為30-40°C ；步驟4)中攪拌轉速為1000-1500轉 /分。
10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，步驟…中冷凍干燥工藝包括 預凍階段將凍干箱空箱降溫至-35-4(TC，將凍干原液迅速置入冷阱內預凍，初步得到凍制品，待該凍制品溫度不變時繼續保溫2-3小時；一次干燥階段啟動真空泵，當凍干箱內的真空度達10_12pa后，關閉冷凍機，使凍干箱內溫度緩慢升溫至-10°C，升溫速度為0. 2-0. 30C /min，并在_10°C干燥5-7小時；二次干燥階段將凍干箱內溫度快速升溫至25°C，升溫速度為0. 7-0. 9°C /min，保持真空干燥5-7小時，得到凍干粉針； 優選為預凍階段將凍干箱空箱降溫至_38°C，將凍干原液迅速置入冷阱內預凍，初步得到凍制品，待該凍制品溫度不變時繼續保溫2. 5小時；一次干燥階段啟動真空泵，當凍干箱內的真空度達Ilpa后，關閉冷凍機，使凍干箱內溫度緩慢升溫至-10°C，升溫速度為0. 250C /min,并在-10°C干燥6小時；二次干燥階段將凍干箱內溫度快速升溫至25°C，升溫速度為0. 8°C /min，保持真空干燥6小時，得到凍干粉針。
全文摘要
本發明公開了一種泮托拉唑鈉化合物，該泮托拉唑鈉化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2θ為12.5、12.6、13.2、16.2、17.3顯示。該泮托拉唑鈉化合物可與多種凍干支持劑配合使用，制備得到的凍干粉針具有復溶性好、復溶后的澄明度好、雜質含量低等優點；而且所使用的凍干支持劑的用量較少，從而既節約了制藥成本，又提高了藥物制劑的穩定性。本發明還公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物活性成份和藥用輔料，其中，該藥物活性成份為上述的泮托拉唑鈉化合物。該藥物組合物的穩定性明顯優于市售產品，尤其延長了與常用輸液配伍后的穩定性時間，從而方便臨床應用。
文檔編號A61P1/04GK102351844SQ20111022892
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月11日 優先權日2011年8月11日
發明者夏智紅 申請人:江西新先鋒醫藥有限公司