專利名稱：一種新的奧扎格雷鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的奧扎格雷鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術：
心腦血管疾病是嚴重影響人類生命健康的疾病，也是發病率和死亡率較高的疾病之一，其中腦血管疾病在心腦血管疾病中占重要位置。據報道，我國每年腦血管病首次發病者高達150萬人次，已經成為嚴重影響我國人民健康的第二大疾病。奧扎格雷鈉鹽(sodium ozagrel)為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和擴張血管作用，能抑制腦血栓形成和腦血管痙攣，改善腦血栓急性期的運動障礙，臨床上廣泛應用于治療腦缺血急性期的循環障礙及改善腦缺血時能量代謝異常， 具有安全性高、價格低廉的特點。奧扎格雷鈉是特異性血栓素A2合成酶抑制劑，經過多年的臨床應用證實，是治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙的特效藥，2003年就已經達到腦血管病用藥量的5%，還在不斷的增長。奧扎格雷鈉注射液液在臨床上被廣泛用于腦血栓的預防和治療，對冠心病、心絞痛等心血管病也有一定的治療作用。隨著社會老齡化的加劇，心腦血管病發病率逐年上升，已成為嚴重影響人類生命健康的重要疾患，奧扎格雷鈉在治療心腦血管病方面具有明顯療效，而且安全性高，價格低廉
MTv ο由于奧扎格雷鈉在水溶液中不穩定，可部分異構化，從而使療效降低，所以適宜制成凍干劑，從而保證奧扎格雷鈉的穩定性。但奧扎格雷鈉的凍干粉針的復溶性很差，復溶后溶液中有色點、色塊現象，溶液渾濁，澄清度較差，有懸浮顆粒等。為了解決現有技術中的問題，本發明從原料藥入手，制備出了一種奧扎格雷鈉的新晶體，利用該晶體制備凍干粉針的復溶性良好、穩定性也得到提高。
發明內容
本發明的首要發明目的在于提供一種新的奧扎格雷鈉化合物。本發明的第二發明目的在于提供該奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物。為了完成本發明的目的，采用的技術方案為一種新的奧扎格雷鈉化合物，所述的奧扎格雷鈉是一種使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射在 2 θ 為 9. 4°、11.5°、16. 4°、17. 5°、19. 8°、22. 3° ,25. 2°、 27.3°和四.4°顯示有特征峰的晶體，其結構式如式I所示
本發明的第一優選技術方案為所述的新的奧扎格雷鈉晶體的制備方法為，(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度60 80%的乙醇溶液中，過濾；(2)在20°C 40°C，優選25°C 35°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；(3)混合溶劑加完后降溫至10°C 20°C，優選10°C 15°C，靜置0. 5 1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后1 3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。本發明的第二優選技術方案為在步驟(1)中，所述乙醇溶液添加的比例為每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇20 100ml，優選每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇20 50ml，所述乙醇的體積百分比濃度為60 75%，優選65 75%。本發明的第三優選技術方案為在步驟O)中，加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為0.5 2. 5 1，優選0.5 1.5 1.本發明的第四優選技術方案為在步驟O)中，所述的無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 1 4，優選1 2 4，更優選1 2. 75 3. 5。本發明的第五優選技術方案為在步驟O)中，所述的無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為0. 5 細1/分鐘，優選1 :3ml/分鐘。本發明的第六優選技術方案為在步驟O)中，滴加無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚時攪拌速度為30 120轉/分鐘，優選30 90轉/分鐘。本發明還涉及奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物包括奧扎格雷鈉化合物和藥用輔料。所述的藥物組合物包括凍干粉針劑或水針劑。凍干粉針劑的組成為奧扎格雷鈉化合物10重量份，賦形劑0. 01 10重量份，優選1 10重量份；賦形劑選自甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的至少一種，并不限于此；水針的組成為奧扎格雷鈉晶體化合物和注射用水。本發明的制劑中可以添加穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、PH調節劑等，具體的處方可根據處方優化實驗進一步優化處理。凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟(1)配液按比例稱取奧扎格雷鈉化合物加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，加入質量百分比為0. 1 0. 3% 的藥用活性炭，吸附15 30分鐘，過濾脫炭，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至
全量；(2)冷凍干燥將步驟(1)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得；所述的冷凍干燥方法為先將凍干箱溫度降至-20 -25°C，放入濾液預凍2 3小時，在1 2小時內降溫至-45 -55 0C，保持1小時；抽真空，在1 3小時內升溫至-15 -20°C，最后在1 3小時內升溫至40°C保持2 3小時。水針的制備方法包括以下步驟(1)按比例稱取奧扎格雷鈉化合物加入到注射用水中，加入質量百分比為0. 1 0. 3%的藥用活性炭，吸附15 30分鐘，過濾脫炭，補加滅菌注射用水至全量； (2)以Φ 0. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝；(3)滅菌，封口，包裝，即得。下面對本發明內容做進一步的解釋和說明。
現有技術中的奧扎格雷鈉采用乙醇作為溶劑結晶，而本發明采用了乙醇-丙酮-甲醇的混合溶劑，并通過對結晶條件的精細控制，得到了一種新的奧扎格雷鈉晶體，具有圖1所述的X射線粉末衍射曲線。本發明通過對溫度、溶劑的體積和滴加速度、攪拌速度的控制，從而更加嚴格的控制溶液的結晶過程。在奧扎格雷鈉的結晶過程中，通過在乙醇溶液中滴加無水丙酮和無水甲醇的方式，形成了奧扎格雷鈉-乙醇-甲醇-丙酮-水的體系， 該體系具有較長的結晶介穩區，有機溶劑的加入使奧扎格雷鈉的飽和溶解度緩慢下降，從而使體系過飽和度緩慢上升，從而可通過對有機溶劑滴加速度的控制，控制晶核的生長速度和晶體的生長速度，從而控制晶體的粒度。同時對結晶的溫度進行控制，本發明的結晶方式中沒有采用先加熱、后降溫養晶的方式，而是采用了先加入足量的一定濃度的乙醇溶液、 溶液加熱到20°C 40°C，優選25°C 35°C的溫度條件下，通過滴加一定比例的有機溶劑， 從而使溶液的飽和度逐漸下降的方式結晶。在滴加有機溶劑的同時，配合適宜的攪拌速度， 從而使形成的晶體的粒度分布更加均勻，粒度較小。使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在 2 θ 為 9. 4° ,11. 5° ,16. 4° ,17. 5° ,19. 8° ,22. 3° ,25. 2° ,27. 3° 和 29. 4° 顯示有特征峰，經測定，本發明的奧扎格雷鈉晶體的熔點為302 304°C。利用本發明制備的晶體制備凍干粉針的過程中，發明人驚喜的發現，本發明的晶體制備的凍干粉針，其形態良好，并且復溶性很好。這可能是由于，本發明制備的奧扎格雷鈉晶體是一種亞穩態的多晶型，其極性表面自由能大于穩態，因而總的單位表面自由能較大，溶解于水后，由于亞穩態粒子表面易于水化，較厚的水化膜的反凝絮作用優于穩態晶型物，因而亞穩態的晶體粒子更分散，從而使凍干粉的復溶性良好。因此，采用本發明制備的奧扎格雷鈉晶體制備的凍干粉針，其輔料選用范圍廣泛，凍干工藝簡單，并且其凍干粉的外觀飽滿、疏松，沒有塌陷、干裂、液樣感等現象發生。而采用市售的奧扎格雷鈉則在同樣的條件下制備出外觀好、復溶性好的凍干粉針。
圖1為實施例1制備晶體的Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖。本發明的具體實施方式
僅限于進一步解釋和說明本發明，并不對本發明的內容構成限制。
具體實施例方式實施例1奧扎格雷鈉晶體化合物的制備(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度60%的乙醇溶液中，過濾；每克奧扎格雷鈉化合物加60%的乙醇20ml ；(2)在35°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為1.5 1，無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 4;無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為Iml/分鐘，攪拌速度為30轉/分鐘；(3)混合溶劑加完后降溫至10°C，靜置1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。制備得到的奧扎格雷鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ 為 9.4°、11.5°、16.4°、17.5°、19.8°、22.3°、25.2°、27.3° 和 29.4° 顯示有特征峰，如圖1所示。實施例2奧扎格雷鈉晶體的制備(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度80%的乙醇溶液中，過濾；每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇IOOml ；(2)在40°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為0.5 1，無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 2. 75;無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為aiil/分鐘；攪拌速度為60轉/分鐘；(3)混合溶劑加完后降溫至15°C，靜置1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。制備得到的奧扎格雷鈉晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射具有與實施例1相似的特征峰。實施例3奧扎格雷鈉晶體的制備(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度75%的乙醇溶液中，過濾；每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇80ml ；(2)在35°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為1.5 1，無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 3. 5;無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為1.5ml/分鐘；攪拌速度為90轉/分鐘；(3)混合溶劑加完后降溫至10°C，靜置1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。制備得到的奧扎格雷鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的Χ_射線粉末衍射圖具有與實施例1相似的特征峰。實施例4奧扎格雷鈉晶體的制備(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度70%的乙醇溶液中，過濾；所述乙醇溶液添加的比例為每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇40ml ；(2)在35°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為2 1，無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 3;無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為2. 5ml/分鐘；攪拌速度為60轉/分鐘；(3)混合溶劑加完后降溫至15°C，靜置1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。制備得到的奧扎格雷鈉晶體使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖具有與實施例1相似的特征峰。實施例5凍干粉針的制備組成為取實施例1制備的奧扎格雷鈉晶體10重量份，甘露醇1重量份。凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟(1)配液配液所用容器及管道清洗滅菌處理，按比例稱取奧扎格雷鈉晶體加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，加入質量百分比為0. 3 %的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至全量；
(2)冷凍干燥將步驟(1)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得；所述的冷凍干燥方法為先將凍干箱溫度降至-25V，放入濾液預凍2小時，在1 小時內降溫至_45°C，保持1小時；抽真空，在1小時內升溫至_15°C，最后在3小時內升溫至40°C保持2小時。實施例6凍干粉針的制備組成為取實施例2制備的奧扎格雷鈉晶體10重量份，山梨醇1重量份。凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟(1)配液配液所用容器及管道清洗滅菌處理，管制抗生素玻璃瓶、膠塞、鋁蓋清洗、干燥、滅菌；按比例稱取奧扎格雷鈉晶體加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，加入質量百分比為0. 1 0. 3%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至全量；(2)冷凍干燥將步驟(1)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得；所述的冷凍干燥方法為先將凍干箱溫度降至_20°C，放入濾液預凍3小時，在2 小時內降溫至_巧5°C，保持1小時；抽真空，在3小時內升溫至-20 V，最后在3小時內升溫至40°C保持3小時。實施例7凍干粉針的制備組成為取實施例3制備的奧扎格雷鈉晶體10重量份，葡萄糖1重量份。凍干粉針劑的制備方法包括以下步驟(1)配液配液所用容器及管道清洗滅菌處理，管制抗生素玻璃瓶、膠塞、鋁蓋清洗、干燥、滅菌；按比例稱取奧扎格雷鈉晶體加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80%，攪拌溶解，加入質量百分比為0.2%的藥用活性炭，吸附30分鐘，過濾脫炭，0. 22 μ m微孔濾膜過濾，補加滅菌注射用水至全量；(2)冷凍干燥將步驟(1)得到的濾液冷凍干燥，在無菌條件下壓蓋、鋁封，即得；所述的冷凍干燥方法為先將凍干箱溫度降至一25°C，放入濾液預凍2小時，在2 小時內降溫至_50°C，保持1小時；抽真空，在2小時內升溫至_20°C，最后在2小時內升溫至40°C保持3小時。實施例8水針的制備(1)按比例稱取實施例1制備的奧扎格雷鈉晶體加入到注射用水中，加入質量百分比為0. 的藥用活性炭，吸附15分鐘，過濾脫炭，補加滅菌注射用水至全量；(2)以Φ 0. 22 μ m微孔濾膜精濾，分裝；(3)滅菌，封口，包裝，即得。實驗例1奧扎格雷鈉晶體凍干粉比較試驗分別取實施例5、6、7制備的凍干粉的兩個批次0501、0502、0601、0602、0701、 0702，并用市售奧扎格雷鈉原料藥按照分別按照實施例5、6、7相同的方法制備對比藥物 D0501、D0502、D0601、D0602、D070UD0702,按照2005版藥典相關規定進行檢測，結果見表 1 表 1
權利要求
1.一種新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉為使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為9. 4°、11.5°、16. 4°、17. 5°、19. 8°、22. 3°、 25.2°、27.3°和四.4°顯示有特征峰的晶體，其結構式如式I所示
2.根據權利要求1所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，所述的奧扎格雷鈉晶體的制備方法為(1)將奧扎格雷鈉固體溶解于體積百分比濃度60 80%的乙醇溶液中，過濾；(2)在20°C 40°C，優選25°C 35°C條件下加入無水丙酮和無水甲醇的混合溶劑，邊加邊攪拌；(3)混合溶劑加完后降溫至10°C 20°C，優選10°C 15°C，靜置0.5 1小時；(4)收集晶體，用無水乙醇洗滌，真空干燥后1 3小時，得到奧扎格雷鈉晶體。
3.根據權利要求2所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，在步驟(1)中，所述乙醇溶液添加的比例為每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇20 100ml，優選每克奧扎格雷鈉化合物加乙醇20 50ml，所述乙醇的體積百分比濃度為60 75%，優選65 75%。
4.根據權利要求2所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，在步驟O)中，加入的無水丙酮與無水甲醇的體積之和與乙醇溶液的體積比為0.5 2. 5 1，優選0.5 1. 5 1.
5.根據權利要求2所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，在步驟(2)中，所述的無水丙酮與無水甲醇的體積比為1 1 4，優選1 2 4，更優選1 2. 75 3. 5。
6.根據權利要求2所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，在步驟(2)中，所述的無水丙酮與無水甲醇滴加的速度為0. 5 細1/分鐘，優選1 :3ml/分鐘。
7.根據權利要求2所述的新的奧扎格雷鈉化合物，其特征在于，在步驟(2)中，滴加無水異丙醇、無水乙醇與無水乙醚時攪拌速度為30 120轉/分鐘，優選30 90轉/分鐘。
8.權利要求1所述的新的奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物包括奧扎格雷鈉晶體化合物和藥用輔料。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括凍干粉針劑或水針劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的凍干粉針劑的組成為奧扎格雷鈉化合物10重量份，賦形劑0. 01 10重量份， 賦形劑選自甘露醇、山梨醇、葡萄糖。
全文摘要
本發明涉及一種新的奧扎格雷鈉化合物及其藥物組合物，本發明的奧扎格雷鈉是一種使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°、19.2°、20.0°、20.7°、22.0°、22.9°和23.7°顯示有特征峰的晶體。本發明還涉及這種奧扎格雷鈉化合物的藥物組合物，藥物組合物包括凍干粉針劑或水針劑。本發明制備的凍干粉針劑的形態良好，復溶性好，穩定性良好；本發明制備的水針的狀態、穩定性良好。
文檔編號A61P7/02GK102276533SQ20111026107
公開日2011年12月14日 申請日期2011年9月6日 優先權日2011年9月6日
發明者周曉東 申請人:周曉東