含有藥物-離子交換樹脂復合物的經修飾釋放的制劑的制作方法

專利名稱：含有藥物-離子交換樹脂復合物的經修飾釋放的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥物-離子交換樹脂復合物的藥物制劑，其經處理以提供在腸胃道中可編程的釋放特性。
背景技術：
藥物治療的一個重要方面是延長藥物的作用時間，并且在許多情況下，時間越長， 效果越好。使用離子-交換樹脂形成藥物-離子交換樹脂復合物是眾所周知的，并且在美國專利2，990，332中描述。在該專利中描述了使用離子-交換樹脂與離子性藥物形成復合物，從而延遲復合物的藥物釋放。這種藥物延遲釋放被認為是相對較短的時間。自此，尚有其它公開案和專利案(例如美國專利案3，138，525 ；3, 499，960 ；3, 594，470 ；比利時專利案 729，827 ；德國專利案2，246, 037)描述使用這種離子-交換樹脂復合物，涂覆藥物-離子交換樹脂的水可滲透的擴散屏障涂層以改變藥物從藥物-離子交換樹脂復合物中的釋放。許多藥物的持續或延長釋放劑型是已知的并且可從市場購得。但是，僅有一些產品能夠實現藥物從涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的極細顆粒中的持續釋放。最近的美國公開專利申請案，US 2005/0181050Α1(2005年8月18日公開)提及市場上幾乎沒有包含藥物-負載的離子交換樹脂顆粒的修飾釋放的液體。該專利申請進一步指出，這種產品需要幾個耗時步驟并且需要使用一種基于溶劑的溶液的可能有害的涂覆步驟。管理當局要求這種溶劑在被攝入前須徹底由藥物產品中予以去除。Raghunathan 在美國專利案 4，221，778 ；4，847，077 中及 Rag-hunathan 等人在 J. Pharm. Sci.，第70卷，第379-384頁(1981年4月)中描述以水溶性、親水性浸漬(媒合) 劑(如聚乙二醇等)處理藥物-離子交換樹脂復合物，使其能以水可滲透的擴散屏障物涂覆藥物-離子交換樹脂復合物。這些公開案指出，藥物-離子交換樹脂復合物與水接觸時易溶脹，引起涂層脆裂而過早釋放藥物，因而有害地影響涂覆的目的(即控制釋放)。嘗試用浸漬(媒合)劑來減少這種涂層破裂，以控制藥物-離子交換樹脂復合物的溶脹。其它描述這種產品變化形式的專利案可參考美國公開專利申請案2003/0099711A1，第0006節。再者，Kelleher等人于美國專利案4，996，047中描述在藥物-離子交換樹脂復合物中使用藥物含量在特定值以上，以避免藥物-離子交換樹脂復合物的溶脹并盡可能減少涂層破裂。Umemoto等人于美國專利案5，368，852中描述雖然使用浸漬劑，但液體制劑中使用的某些防腐劑易于引起藥物-離子交換樹脂復合物的擴散屏障涂層的破裂。Umemoto等人報導通過使用不會引起破裂的防腐劑來克服涂覆膜的破裂。另一于1999年12月14日被授予的美國專利案6，001, 392描述某些基于丙烯酸酯(例如EUDRAGIT聚合物系統)和乙基纖維素(例如SURELEASE，AQUACOAT)的聚合物，采用基于溶劑或水的涂料來涂覆藥物-離子交換樹脂復合物，以實現藥物從藥物-離子交換樹脂復合物的持續釋放。在涂覆膜的完整性方面并沒有有意義的數據被揭示。此外，未有經報導的數據或證據顯示藥物從涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的持續釋放超過約12小時。更新的公開專利申請案US 2003/0099711A1描述在水基涂層系統中使用乙基纖維素聚合物。此公開案還描述使用一種腸溶涂層做為選擇性附加涂層以延遲藥物釋放。使用基于乙基纖維素的水性分散液作為藥物-離子交換樹脂復合物的涂層存在文獻所報導的缺點。同樣地，先前所使用的供涂覆藥物-離子交換樹脂復合物的基于丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的水性分散液涂覆系統也存在相關的缺點。其中，觀察到的缺點為涂層應用時及固化期間的顯著膠粘性，使藥物-離子交換樹脂復合物的涂覆過程變得復雜，和/或需要添加其它成分(諸如抗膠粘物質)以抵消這種不良特性。發明概述 本發明提供藥物制劑，其包含結合于離子-交換樹脂的藥物，形成藥物-離子交換樹脂復合物；將這種復合物與延緩釋放的不溶于水的聚合物混合；并用高度柔性、大致無膠粘、非離子性、不溶于水的水可滲透的擴散薄膜(較佳為水基)涂覆上述混合物；提供了維持其薄膜完整性的涂覆薄膜，并進一步提供了活性藥物在一段長達約M小時的時間內在腸胃道中的可控修飾釋放。一方面，本發明提供可攝取的藥物組合物，其包含用于藥物-離子交換樹脂復合物的大致無膠粘、非離子性、水可滲透的擴散屏障涂層，其無須使用有機溶劑來溶解涂覆組合物，不使用乙基纖維素或丙烯酸酯基的聚合物組合物或其它迄今仍用于涂覆藥物-離子交換樹脂復合物的標準涂層，無須使用浸漬(媒合)劑，可提供優良的完整薄膜涂層并可提供藥物自藥物-離子交換樹脂復合物中延長、可編程的釋放一直到約M小時。另一方面，本發明提供藥物組合物，其包含基于水的用于藥物-離子交換樹脂復合物的水可滲透的擴散屏障涂層；提供以大致無膠粘形式進行應用的高度柔性的涂層，其在可接受的增塑劑濃度的存在下有利于這種涂層加工過程，并維持涂覆薄膜的完整性和盡可能減少涂層破裂，即使在處于嚴重的物理應力(包括壓片操作的壓制步驟)之后。又一方面，本發明提供一種高度柔性的涂層，它具有降低毒品或受管制藥物物質的藥物濫用的潛在優點。柔性涂層通過使其難以藉咀嚼或其它機械方式斷裂屏障涂層而降低對象獲取立即"興奮"的能力，這是由于這種柔性涂層傾向于破裂的抵抗性增加。再一方面，本發明提供包含藥物-離子交換樹脂復合物的口服藥物組合物，其無須腸衣來提供延長釋放一直到約M小時。又一方面，本發明提供包含藥物-離子交換樹脂復合物的口服藥物組合物，其可被配制成能提供一種或多種藥物自這種復合物的定制的、可編程的釋放，通過聯合應用釋放延緩劑與水可滲透的擴散屏障涂層(基于水且據信迄今尚未被用作藥物-離子交換樹脂復合物的涂覆薄膜)來實現。當使用離子交換樹脂時，先前所報導的另一期望優點在于，降低有時與口服制劑 (其中活性藥物的無法忍受或不良味道可能對建議的藥物攝取療法造成限制)有關的不良味道。本發明的另一方面在于提供一種制造藥物-離子交換樹脂復合物的方法，所述復合物具有柔性、較高的結合效能以及藥物負載和制造這種復合物的加工優點。本發明人現已觀察到使用目前為止已知的基于丙烯酸酯的EUDRAGIT聚合物系統的薄膜涂層可能導致在涂覆和/或固化期間(特別是高溫固化)的顆粒團聚。此外，本發明人觀察到這種基于丙烯酸酯的聚合物系統在口服液體混懸劑中貯存超過約1個月時，會產生團聚及在著色劑存在下的顏色遷移。再者，本發明人已觀察到基于乙基纖維素的涂覆系統在液體混懸劑中時會引起絮凝，從而形成一種有缺陷的涂覆系統。因此，本發明解決了本領域已認知和本案發明人先前相信與現有技術的藥物-離子交換樹脂復合物有關的未經報導的問題。本發明的這種及其它優點通過以下本發明的詳細說明是明顯可知的。發明詳述本發明提供一種經涂覆的藥物-離子交換樹脂組合物，供進一步用于含有傳統藥學上可接受成分的制劑中以提供可攝取的組合物。最終劑量組合物可為液體制劑的形式如混懸劑，或固體制劑如片劑、膠囊劑、液態凝膠劑、粉末劑、紙囊片、條狀物等。在一較佳的實施方式中，涂層為一種水基涂層。然而，本發明也可單獨使用非水性、溶劑基系統(只要去除過量的溶劑即可)或聯合使用水基涂層。制造經水基系統涂覆的包含藥學活性藥物的控釋顆粒并提供安全產品。揭示水基涂層的用途，釋放延緩劑的用途及制造方法。本案發明人已發現，通過使用一種具有如本文所揭示的水可滲透的擴散屏障涂層的藥物-離子交換樹脂復合物，可獲得藥物從藥物-離子交換樹脂復合物的延長釋放，而無須使用水溶性浸漬(媒合)劑(諸如美國專利案4，221，778中所定義的這種名詞)。本發明組合物的藥物釋放模式可進一步通過在涂覆水可滲透的擴散屏障涂層之前，組合藥物和樹脂以形成藥物-離子交換樹脂復合物基質進行控制或修飾。用于屏障涂層中的不溶于水的聚合物包括單獨的聚合物或其混合物，例如選自乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、醋酸纖維素的聚合物，如纖維素鄰苯二甲酸酯的聚合物，丙烯酸基聚合物及共聚物 (諸如那些以EUDRAGIT商標名販賣者)或這些在本文中被定義為"釋放延緩劑"的不溶性聚合物或聚合物系統的任意組合。含或不含"釋放延緩劑"的水可滲透的擴散屏障涂層可被配制成能夠實現藥物從藥物-離子交換樹脂復合物的釋放速率的期望時間長度。這種涂覆系統可通過組合親水性或親脂性增塑劑(單獨或組合)與包含屏障涂覆聚合物的分散液或混懸劑進行進一步調節。增塑劑包括例如丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂肪等。由于聚乙酸乙烯酯在增塑劑存在下的拉伸強度高，可提供一種柔性的涂覆薄膜， 用作水可滲透的擴散屏障涂層，即使當處于嚴重的物理壓力和應力(諸如壓片機中的壓制步驟期間或咖啡豆研磨機、磨粉機等的研磨作用)時可維持其薄膜完整性。這種涂層即使添加增塑劑仍維持大致無膠粘且在mirster液態床中進行涂覆操作或其它涂覆操作期間為加工-友善的，并且在極細顆粒的藥物-離子交換樹脂的涂覆期間不會引起團聚。涂覆操作期間的團聚(有時稱為“結塊”或“塊狀物形成”)在其它方面可能會阻礙空氣流動、破壞流動形態和/或阻塞噴嘴，因而增加藥物-離子交換樹脂顆粒的瑕疵和不均勻涂覆的可能性。現已發現，通過應用上述的組合物，可能獲得高度柔性且在涂覆應用及固化期間使用大致無膠粘的涂覆系統的控釋組合物。此外，本發明的組合物無須使用浸漬(媒合)劑來控制溶脹或以其它方式阻礙涂覆膜的破裂。因此，本發明的組合物可利用本文所述的水基擴散屏障涂覆系統提供藥物從藥物-離子交換樹脂復合物的可編程的和延長的釋放。術語"可編程的釋放"被用來描述藥物從藥物-離子交換樹脂復合物的預定釋放曲線一直到約M小時。由于藥物釋放延長一直到約M小時，本發明的組合物具有伴隨的優點無需每天服用2或3次劑量，可一天服用一次，以提供藥物的更一致的供應(釋放)(否則可能必須一天服用多次)。就小孩、老人或其它對吞服較大固體劑型(如片劑或膠囊)有困難的人而言特別有用。本發明的經涂覆的藥物-離子交換樹脂被配制成最終可攝取劑型，如無須吞服的液體混懸劑或快速崩解片。現已觀察到，就液體組合物的用途而言，本發明的用于藥物-離子交換樹脂復合物的薄膜形成涂層被配制成液體混懸劑時，不會產生非期望的團聚及在著色劑(理想地被用于兒童服用的藥品)的存在下懸浮顆粒在液體中的顏色遷移。因此，這種延長釋放組合物可提高順應性。本文中，術語"修飾釋放"指的是本發明的組合物具有以下特征藥物自本發明的藥物-離子交換復合物的釋放在至少約8小時，優選一直到約M小時的期間內。一方面， 就M小時釋放產品而言，給藥后約12小時內不到50%的藥物由本發明的藥物-離子交換樹脂復合物釋放。另一方面，給藥后約12小時不到60%的藥物由本發明的藥物-離子交換樹脂復合物釋放。再一方面，給藥后約12小時不到70%的藥物由藥物-離子交換樹脂復合物釋放。在其它實施方式中，給藥后約12小時不到約80%或更多的藥物由藥物-離子交換樹脂釋放。術語"經修飾的釋放"可包括例如為延長釋放制劑、持續釋放制劑或延遲釋放制劑的組合物。本文中，關于本文所提供的數值，術語"約"指的是長達10%的變動。術語"包含"及其變化形式包括其它成分、整數和步驟。術語"由...構成"及其變化形式則排除其它成分、整數及步驟。下面將詳細說明本發明的組合物的各個成分離子-交換樹脂本發明范疇內考慮的是攝取安全的藥學活性化合物，其與離子交換樹脂形成一種復合物，并且是根據對大批量制藥化學的藥品生產與質量管理規范(GMP)制造的。通常，這種化合物被設計成供口服和經由鼻胃管給藥。適合用于這些制劑的離子-交換樹脂不溶于水，包含優選為藥理學上惰性的有機和/或無機基質，其包含為離子性或可在適當的PH環境下被離子化的官能團。有機基質可以是合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物)或部分合成的(例如經修飾的纖維素及葡聚糖)。無機基質優選包含通過添加離子性基團進行修飾的硅膠。共價結合的基團可為強酸性(例如磺酸、磷酸)、弱酸(例如羧酸)、強堿 (例如伯胺)、弱堿(例如季銨)或酸性和堿性基團的組合。通常，適合用于離子交換層析以及適合諸如去離子水的離子交換劑的類型適合用于藥物制劑的控制釋放。這種離子交換劑在 H. F. Walton 的層析一書(編者 E. Heftmann) (van Nostrand Reinhold 公司，紐約 (1975))中的"離子交換原理"(第312-343頁)及"離子交換層析的技術及應用"(第 344-361頁)中描述。可用于本發明的離子交換樹脂的交換能力約為6毫當量(meq)/克，優選約5. 5毫當量/克或更低。通常，離子-交換顆粒的大小為約5微米至約750微米，就液體劑型而言，優選地顆粒大小為約40微米至約250微米，雖然固體劑型(例如片劑及膠囊)可使用至多達約 1，000微米的顆粒。實質上低于低限的顆粒的小在所有的處理步驟中通常難以處理。一般而言，本發明的未涂覆的藥物-離子交換樹脂顆粒傾向于在此范圍的較低端，然而本發明的經涂覆的藥物-離子交換樹脂顆粒傾向于在此范圍的較高端。但是，可將未涂覆和經涂覆的藥物-離子交換樹脂顆粒設計成在此大小范圍內。市售球形且直徑至多達約1，000微米的離子-交換樹脂在液體劑型中為砂質并且當處于干燥-水合循環時較易破裂。而且，據信置換離子在其擴散進入這種較大顆粒必須行進的距離增加，并且被置換的藥物由這種較大顆粒擴散出來必須行進的距離增加，造成一種可測量但不易受控制的延長釋放，即使當藥物-離子交換樹脂復合物未被涂覆時。藥物由顆粒尺寸約為40微米至250微米的未被涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物中的釋放相當快速。藥物從這種復合物令人滿意的控制釋放可通過應用擴散屏障涂層來實現，并且可通過包含本文所述的釋放延緩劑進行修飾。規則及不規則形狀的顆粒均可用作樹脂。規則形狀的顆粒為那些實質上符合諸如球形、橢圓形、圓柱形等的幾何形狀，例如Dow XYS-40010. 00及Dow XYS-40013. 00 (陶氏化學公司(The Dow Chemical Company))。不規則形狀的顆粒是所有不被認為不是規則形狀的顆粒，諸如不定形顆粒及因表面通道或扭曲導致表面積增加的顆粒。這種類型的不規則形狀的離子-交換樹脂例如Amberlite IRP-69 (羅門哈斯公司(Rohm and Hass))。本發明的兩種優選的樹脂為Amberlite IRP-69及Dow XYS-40010. 00。二者均為由聚苯乙烯與約 8%二乙烯苯交聯組成的磺化聚合物，具有離子-交換能力約4. 5至5. 5毫當量/克的干燥樹脂(H+-形式)。它們的實質差異為物理形式。Amberlite IRP-69由尺寸范圍約5微米至約149微米的不規則形狀的顆粒所組成，通過研磨Amberlite IRP-120的原生大尺寸球體來制造。DowXYS-40010. 00產品則由具尺寸范圍45微米至150微米的球顆粒所組成。其它適合的離子-交換樹脂包括陰離子交換樹脂，例如本領域中已揭示和市售的產品。這些樹脂特別適合用于酸性藥物，包括例如煙酸、甲芬那酸(mefanimic acid)、吲哚美辛、雙氯芬酸、瑞格列奈、酮洛芬、布洛芬、丙戊酸、蘭索拉唑、氨溴索不、奧美拉唑、對乙酰氨基酚、托吡酯和卡馬西平、戊巴比妥、華法林、三甲曲沙和潑尼松龍，以及它們的前藥、鹽、 異構體、多晶型物和溶劑化物，以及其它本文所確認和/或本領域中已知的藥物。陰離子交換樹脂的一個例子是考來烯胺樹脂，它是一種帶有聚苯乙烯基質和季銨官能團的強堿1型陰離子交換樹脂。可交換的陰離子通常為氯離子，其可以被幾乎所有的陰離子類型交換或置換。市售的考來烯胺樹脂為PUROLITE A430MR樹脂。根據生產商所述， 該樹脂的平均粒度范圍小于150微米，pH為4-6，交換能力為1. 8-2. 2當量/干燥克力。另一種藥用級別的考來烯胺樹脂可得自DUOLITE AP143/1094[羅門哈斯公司]，根據生產商所述，95%的粒度小于100微米，40%小于50微米。得自這種及其它樹脂的供貨商的商業文獻并入本文作為參考(PUROLITE A-430MR;陶氏(DOW)考來烯胺USP，形式編號01877-204， 陶氏化學公司；DUOLITE AP143/1083，羅門哈斯公司，IE_566EDS_Feb 06)。陽離子交換樹脂，例如AMBERLITE IRP-69特別適用于藥物及其它具有陽離子官能性的分子，包括例如無環鳥苷、替硝唑、去鐵酮、西咪替丁、羥考酮、羥考酮、尼古丁、嗎啡、氫可酮、羥考酮拉、右美沙芬、心得安(propanolol)、倍他洛爾、4-胺基吡啶、氯苯那敏、帕羅西汀、鹽酸度洛西汀、鹽酸阿托西汀、利培酮、阿托伐醌、艾司洛爾、納洛酮、苯丙醇胺、吉米氟洛辛(gemifloxacine)、羥嗎啡酮、氫嗎啡酮、那布芬林(nalbupherin)及0-去甲基文拉法辛以及它們的前藥、鹽、異構體、多晶型物及溶劑化物，以及其它本文所確認和/或本領域中已知的藥物。宜選擇陽離子交換樹脂用于這些堿性藥物或其它本文所確認和/或熟悉本領域者已知的藥物的應用。經選擇的離子-交換樹脂可進一步通過制造商或購買者進行處理，以使藥物應用或改善的組合物性能的安全性最大。存在于樹脂中的雜質可通過使用一般螯合劑、抗氧化劑、防腐劑，如乙二胺四乙酸二鈉、硫酸氫鈉等，通過在復合前或復合期間或之后，在制備的任何階段將它們去除或中和。雜質以及結合雜質的螯合劑可在用釋放延緩劑和擴散屏障涂層進一步處理之前去除。藥物就化學性質而言，適用于所述制劑的藥物為酸性、堿性、兩性、或兩性離子分子。這種藥物包括小分子，及經選擇的較大分子，包括化學分子及生物物質，例如蛋白質或其片段 (例如肽、多肽等)、酶、抗體或抗體片段。適用于所述制劑的藥物包括治療呼吸道疾病的藥物，例如止咳祛痰劑，如磷酸二氫可待因、磷酸可待因、鹽酸諾司卡品、鹽酸苯基丙醇胺、愈創木酚磺酸鉀、氯芐哌醚聯苯酰苯酸鹽、氫溴酸右美沙芬和鹽酸氯芐哌醚；支氣管擴張劑，如dl-鹽酸甲基麻黃堿和 dl-甲基麻黃堿糖精鹽；抗組胺藥，如鹽酸非索非那定或dl-甲基麻黃堿蘋果酸鹽。其它可用于本發明的藥物包括用于治療消化道疾病的藥物，例如消化道抗痙攣劑，包括氫溴酸東莨菪堿、鹽酸美噻噸和鹽酸雙環胺；用于治療中樞神經系統疾病的藥物，例如抗精神病藥物，包括吩噻嗪衍生物(鹽酸氯丙嗪eth.)及類似吩噻嗪的化合物(鹽酸氯普噻噸 eth.)，抗焦慮藥物，如苯并二氮雜萆衍生物(鹽酸氯氮萆、苯甲二氮蓽等)、阿普唑侖等， 抗抑郁劑，諸如丙米嗪化合物(鹽酸丙米嗪等)、理思必瑞酮(respiradone)；選擇性血清促進素再吸收延緩劑(SSRIs)，像是鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸文拉法辛等；解熱鎮痛劑，諸如水楊酸鈉；及安眠藥，諸如苯巴比妥鈉；阿片類麻醉藥物，諸如阿芬太尼、烯丙羅定(allyprodine)、阿法羅定、阿尼利定、芐基嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環佐辛、第思嗎啡(desmorphine)、右嗎拉胺、地索辛(dexocine)、雙胺丙酰胺、 二氫可待因、二氫嗎啡、二麥索多(dimexoxadol)、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依地佐辛、艾索依地佐辛(ethotheptazine)、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、 海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替唆、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、 洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、硫酸嗎啡、麥羅啡、納布啡、 那碎因、西科啡(cicomorphine)、去甲佐啡諾、諾米沙尼(nomethadonel)、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片類、羥考酮、依米啡烷(ixmymorphone)、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、芬啡烷(phenmorphan)、非那佐辛、苯哌利定利、依米諾定(iminodine)、哌腈米特、普非他秦(proph印tazine)、三甲利定、丙哌利定利、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、曲馬多、替林 (tiline)、它們的鹽、前述任意的混合物、混合的μ -促動劑/拮抗劑、μ -拮抗劑組合物等； 用于治療呼吸系統疾病的藥物，例如冠狀動脈擴張劑，包括鹽酸依他苯酮；鈣拮抗劑，如鹽酸維拉帕米；低血壓藥物，如鹽酸胼、鹽酸普普萘洛爾和鹽酸可樂定；周邊血管擴張劑/血管收縮劑，如鹽酸妥拉唑林、理思必瑞酮(respiradone)；其它呼吸藥物，如潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、特布他林等。抗生素也是有用的，包括大環類抗生素，如磷酸竹桃霉素；四環霉素類，如鹽酸四環霉素；鏈霉素類，如新霉素硫酸鹽；青霉素類藥物，如阿莫西林、雙氯西林鈉、鹽酸匹美西林和卡茚西林鈉。也可使用化學治療藥，包括磺胺類藥物，如磺胺二甲嘧啶鈉；抗結核藥，如硫酸卡那霉素；抗原蟲藥，如鹽酸阿莫地奎。優良的持續釋放效果在呼吸道堿性藥物中獲得，例如磷酸二氫可待因，鹽酸dl-甲基-麻黃堿和鹽酸苯基丙醇胺。本發明中可使用的酸性藥物包括例如去氫膽酸、二氟尼柳、依他尼酸利、非諾布芬、呋塞米、吉非貝齊、布洛芬、萘普生、苯妥英、硫辛酸(progencid)、舒林酸、茶堿、水楊酸和乙酰水楊酸。可用于本發明的堿性藥物包括例如醋奮乃靜、阿米替林、安非他命、苯扎托品、比哌立登力、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯哌丁、氯環力嗪力、氯苯那敏、氯苯沙明、氯丙嗪、氯馬斯汀、氯米芬、可樂定、可待因、賽克力嗪力、環苯扎林、賽庚啶、 地昔帕明、右溴苯那敏、右氯苯那敏、右旋安非他命、右美沙芬、雙環胺、二苯馬尼、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、麥角胺、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氫可酮、羥氯喹、羥嗪、莨菪堿、丙米嗪、 左丙氧芬、馬普替林、氯苯甲嗪、甲哌佐酯、哌替啶、美芬丁胺、美索達嗪、二甲雙胍、美沙酮、 甲基麻黃素(methyl印herdine)、甲地嗪、甲東莨菪堿、二甲麥角新堿、美托洛爾、去甲替林、 那可丁、奈得林(nylindrin)、奧昔布寧、羥考酮、羥嗎啡酮、奧芬那君、罌粟堿、噴他佐辛、苯甲曲秦、芬特明、去氧腎上腺素、苯基丙醇胺、美吡拉敏利、曲吡那敏、曲普利啶利、丙嗪、丙氧芬、心得安、偽麻黃堿、美吡拉敏、奎尼定、東莨菪堿、右美沙芬、氯苯那敏及可待因。可用于本發明的兩性藥物包括例如胺基己酸、胺基水楊酸、氫嗎啡酮、異蘇普林(isoxurprine)、 左啡諾、美法侖、嗎啡、萘啶酸和對胺基水楊酸。其它考慮的藥物包括哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、羥嗎啡酮、可待因、氫可酮、氯苯那敏、煙酸、阿斯匹林、它們的鹽以及這些藥物的組合物。鹽包括(但不限于)鹽酸哌醋甲酯、 鹽酸右旋哌醋甲酯、鹽酸羥嗎啡酮、磷酸可待因、氫可酮酸性酒石酸鹽、硫酸沙丁胺醇、磷酸沙丁胺醇、蘋果酸氯苯那敏、蘋果酸右旋氯苯那敏、鹽酸二甲雙胍、鹽酸奧昔布寧、硫酸沙丁胺醇，鹽酸沙吉尼(sahgenine hydrochloride)、鹽酸塞替利嗪、鹽酸雷尼替丁、全部為單獨或為組合物的形式。其它適合的藥物的代表例以及尚未被提及的特殊藥物可參見美國專利案 5，900，882(第7至11欄)中，其內容并入本文作為參考。此外，以上所確認藥物的藥學上可接受的前藥、鹽、異構體、多晶型物及溶劑化物都可用于本發明。此外，特別列出的鹽的游離堿可被其它藥學上可接受的鹽所取代，或用作游離堿或前藥形式。藥物-離子交換樹脂復合物經選擇的藥物或藥物組合物與離子交換樹脂的結合可采用本領域中已知的方法來實現。熟悉本領域的技術人員只須略經實驗或無須實驗即可容易地確定藥物的適當方法。通常，采用四種通用反應來實現堿性藥物的結合，它們是(a)樹脂(Na+-形式)加藥物 (鹽形式)；(b)樹脂(Na+-形式)加藥物(游離堿形式)；(c)樹脂(H+-形式)加藥物(鹽形式)；及(d)樹脂(H+-形式)加藥物(游離堿形式)。所有這些反應，除了(d)以外，都具有陽離子副產物，且這種副產物通過與陽離子性藥物競爭樹脂結合部位而降低平衡時所結合的藥物量。就堿性藥物而言，藥物與樹脂之間化學計量的結合可僅經由反應(d)來實現。
可進行四種類似的結合反應以使酸性藥物結合到陰離子交換樹脂上。它們是(a) 樹脂(Cl_-形式)加藥物(鹽形式)；(b)樹脂(Cl_-形式)加藥物(游離堿形式)；(C)樹脂(0H_-形式)加藥物(鹽形式)；及(d)樹脂(0H_-形式)加藥物(游離堿形式)。所有這種反應，除了(d)以外，都具有離子性副產物，且當反應發生時所產生的陰離子與陰離子性藥物競爭樹脂結合部位時，導致平衡時結合的藥物量降低。就酸性藥物而言，藥物與樹脂之間的化學計量的結合可僅經由反應(d)來實現。結合例如通過本領域熟知的批量或柱方法來實現。通常，由此產生的藥物-離子交換樹脂復合物通過過濾收集，用適當的溶劑清洗以去除任何未結合的藥物或副產物。復合物可放置在盤中于流動床干燥機中或其適當的干燥機中，在室溫或在高溫下進行空氣干燥。就制備復合物而言，在將藥物加載到細分的離子交換樹脂粉末中時，批量平衡是優選的實施方法。由于其微細的粒度，離子交換樹脂本身并不適合離子交換樹脂常用的傳統柱操作。總離子交換能力代表在理想的實驗室條件下所測量的交換的陽離子或陰離子最大可達到的容量。將藥物加載到離子交換樹脂上時可實現的容量將受到諸如用于藥物的離子交換樹脂的固有選擇性、加載溶液中藥物的濃度以及加載溶液中同時存在的競爭離子的濃度等因素的影響。加載速率將受到藥物的活性及其分子大小以及在加載期間聚合物相的溶脹程度的影響。當采用批量或平衡法將藥物加載到離子交換樹脂上時，通常優選將盡量多的物質加載到離子交換樹脂上。藥物從加載溶液的完全轉移在單一平衡階段中是不可能。因此， 為實現在離子交換樹脂上所期望的加載，需要超過一個以上的平衡。采用兩個或多個加載階段，由階段之間的液相來分離樹脂是實現藥物在離子交換樹脂上最大加載的一種方法， 雖然會發生從最終階段液相的藥物損失。雖然需要小心控制的實驗室實驗來確定精確的加載及洗脫條件，但可采用一些通用原則。藥物中高的電荷密度有助于高加載容量，低分子量則有助于高加載速率。加載溶液中較高的藥物濃度(帶有最少的競爭離子)也有助于較高的吸附容量。可被加載到樹脂上的藥物的量以藥物-離子交換樹脂顆粒的重量計，通常為約至約75%。本領域技術人員在有限的實驗下可決定任何藥物樹脂復合物的最適加載。
在一實施方式中，可使用以重量計約10%至約40%，優選為以重量計約15%至約30%的藥物-離子交換樹脂顆粒的加載。通常有利地可使用以重量計約25%的藥物-離子交換樹脂顆粒的加載。因此，一方面，本發明提供藥物-離子交換樹脂復合物，其包含一種被加載到本文所述的離子交換樹脂上的藥物。藥物和離子交換樹脂可容易地由本文所述的那些藥物及樹脂中進行選擇。本發明進一步提供如下所定義的藥物-離子交換樹脂基質。釋放延緩齊[J (release retardant)在施加本文所述的水可滲透的擴散屏障涂層之前，用不溶于水的聚合物或不溶于水的聚合物的組合來處理藥物-離子交換樹脂復合物能夠進一步延長或修飾本發明組合物的藥物釋放速率。有利地，釋放延緩劑不會在藥物-離子交換樹脂復合物上形成一分離層，而是在其間形成一種基質。適當的釋放延緩劑包括例如聚乙酸乙烯酯聚合物或含該聚合物的混合物Gf^nKOLLICOAT SR 30D)、醋酸纖維素、乙基纖維素聚合物(例如AQUACOAT E⑶-30或 SURELEASE )、丙烯酸基聚合物或共聚物(例如以丙烯酸樹脂的EUDRAGIT族為代表)、纖維素鄰苯二甲酸酯或這些不溶于水的聚合物或聚合物系統的任意組合，在本文全部定義為" 釋放延緩劑"。如果使用這些延緩劑，則可進一步延長或改變藥物由經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的釋放并最佳獲得期望的釋放模式。此外，使用釋放延緩劑在一些情況中能夠降低使藥物釋放延長至常達M小時所需要的涂覆厚度的用量。這種延緩劑可以基本上純的形式或是通過販賣者獲得的商業制劑。優選的釋放延緩劑為本文所述的聚乙酸乙烯酯聚合物或來自EUDEAGIT族的丙烯酸聚合物。適當的來自EUDEAGIT族的丙烯酸聚合物的實例包括例如一種包含丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚合物(例如EUDEAGIT NE-30D)或EUDEAGIT RS, RL30D, RL100或NE，它們大多是pH_非依賴性聚合物；雖然較不理想，但可選擇某些pH-依賴性的EUDRAGIT聚合物族的成員，例如L，S及E聚合物。被添加作為釋放延緩劑的聚合物的量以未涂覆的藥物-離子交換樹脂顆粒的重量計通常為約3%至約30%或更多。優選地，釋放延緩劑(如果使用)以未涂覆的藥物-離子交換樹脂顆粒的重量計為約5%至約20%且最佳約10%至約15%的范圍，取決于藥物-離子交換樹脂復合物的性質及藥劑的期望釋放模式。釋放延緩劑可在藥物-離子交換樹脂復合物的形成期間，不管是開始，中間期間， 或在大量復合物已形成之后而添加。在優選的實施方式中，延緩劑在藥物-離子交換樹脂復合物形成之后添加。一旦混合藥物-離子交換樹脂復合物顆粒和釋放延緩劑之后，將此混合物適度地干燥及研磨。在一些情況中，研磨可在復合物完全干燥之前來進行，然后再次進行干燥，接著研磨以獲得期望的復合物特性。另一實施方式為使用一種浸漬(媒合)劑作為釋放延緩劑，在水基涂層添加之前將其摻入藥學上可接受的藥物-離子交換樹脂復合物中。這種浸漬(媒合)劑是一種親水(水溶性)藥物，實例參見例如美國專利案4，221，778及公開的美國專利申請公開案US 2003/009971A1中所描述的物質，它們的內容并入本文作為參考。適當的浸漬劑的具體實例包括丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如K0LLIC0AT K30)、甘露醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和山梨糖醇。涂覆系統本發明中使用的涂覆系統在經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的制備中具有一些優點。更具體地，在本發明的涂層中所使用的聚合物為不溶于水的且在本質上通常為非離子性的。涂覆聚合物可避免與相當高的膠粘性有關的問題，這是現有技術的涂覆系統 (包括例如離子性聚合物及EUDRAGIT 商標的聚合物系統)的施用與固化會遭遇的問題。 本案發明人發現，這種關于現有技術的膠粘性的問題會導致經涂覆的顆粒不希望的團聚， 且需要額外的步驟來分離以這種聚合物所涂覆的顆粒。先前在本領域中已嘗試解決這種問題，包括例如在現有技術的涂覆系統中添加抗膠粘劑。但是，抗膠粘劑在解決這種問題時并不令人滿意。再者，本案發明人發現，許多基于使用EUDRAGIT 聚合物(及離子性聚合物) 的公知的現有技術的涂覆系統存在基于其它理由的其他缺點，因為它們會引起物理穩定性問題，包括團聚以及液體混懸劑制劑中使用著色劑時的顏色遷移問題。本發明的涂覆系統可以一種大致無膠粘分散液的形式進行涂覆，在涂覆過程期間及在高溫固化期間不會出現與某些現有技術涂覆系統有關的團聚問題。此外，本發明的涂覆系統提供了高度拉伸強度的屏障涂層。在一實施方式中，以未涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的重量計，屏障涂層為約5%至約200%。在另一實施方式中，以未涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的重量計， 屏障涂層為約25%至約50%，以未涂覆的復合物的重量計為約30至約45%，或以未涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的重量計為約35至約40%。適當地，本發明提供一種屏障涂層，其包含一種不溶于水的聚合物，包括聚乙酸乙烯酯聚合物或含有聚乙酸乙烯酯聚合物的聚合物摻合物。在一實施方式中，屏障涂層還含有一種增塑劑，其有助于藥物-離子交換樹脂復合物的均勻涂覆并增加屏障涂層的拉伸強度。用于提供擴散屏障涂層的本發明水基涂料分散液的特征在于，具有相當低的膠粘性，無論是否存在增塑劑，并提供聚合物薄膜高百分比的斷裂伸長程度(彈性)，無論是否存在增塑劑。更具體地，聚合物薄膜涂層的特征在于，無論是否存在增塑劑，依據P. Hossel 所述的HSssel法(化妝品及衛生用品，111 (8) 73 (1996))，在20°C /80% RH和30°C /75% RH下所測量的膠粘性為約2或更低，優選約0. 5或更低。使用本發明較低膠粘性的薄膜屏障涂層(其使用一種聚乙酸乙烯酯(PVA)聚合物)有助于涂覆組合物更快速且更容易的處理，且容許使用較低量的增塑劑。這提供了伸長度(彈性)和柔性(聚合物薄膜的期望特性)提高的薄層涂層，而不會因使用增塑劑而顯著增加薄膜膠粘性至不需要的程度。本發明中使用的優選地包含聚乙酸乙烯酯的涂覆系統的特征在于，在相當低溫度 (即約20°C或更低)及無增塑劑的條件下，具有薄膜形成能力。增塑劑與聚乙酸乙烯酯的組合可進一步降低聚乙酸乙烯酯系統的薄膜形成溫度。因此，摻入水基聚合物分散液組合物中的增塑劑的選擇標準為有利于提高薄膜涂層的柔性或斷裂伸長度(彈性)(通過組織分析儀TA_XT2HiR (穩定微系統)及通過制造者在其文獻中所報導的方法[即，Jan-Peter Mitt-wollen，不同持續釋放聚合物的機械性能的評估，商業短文Pharmagenerics，2003第1-3頁，BASF]進行測量)至少約100%、至少約125%、及優選在介于約150%至約400%之間的范圍內，而不會顯著增加聚合物薄膜的膠粘性大于約2 (其中薄膜是依據前述HSssel法進行測量，與已沉積的任何組合物無關)。 較高的彈性范圍通常是通過本發明的涂層經由使用相當少量的增塑劑來實現的。通過使用較少量的增塑劑，增塑劑不會達到足夠高的濃度而導致對涂層特性的不良影響。現已發現到，這些目的可采用較低重量百分比的經選擇的增塑劑(以在水基薄膜形成聚合物組合物中的固體的重量百分比為基準)來實現。通常，以涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物上涂覆層的重量計，增塑劑，或增塑劑混合物合并用量總計約為2-50重量％，優選約2. 5-20重量％。優選地，在涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物上涂覆層的重量計，優選約5-10重量％的增塑劑來提供最理想的特性。適當的增塑劑為水溶性及不溶于水的。適當增塑劑的實例包括例如癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯、三醋汀(triacetin)和賽露菲P (Soluphor P)，以及它們的混合物。其它增塑劑參見專利申請公開案US2003/0099711A1(2003年5月29曰)第4頁(0041)中的描述，其內容并入本文作為參考。
本發明的涂覆組合物優選地以聚乙酸乙烯酯(PVA)基水性涂覆分散液的形式應用。PVA在室溫下不溶于水。PVA可以是基本上純的形式或以摻合物的形式使用。商業用摻合物主要包含聚乙酸乙烯酯聚合物、穩定劑及少量表面活性劑如月桂基硫酸鈉。更具體地， 優選的水基涂覆溶液為K0LLIC0AT SR 30D(BASF公司)，其組成為約27%的PVA聚合物、約 2. 7%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、約0.3%的月桂基硫酸鈉(固體含量30%重量/重量)。參見美國專利案6，066，334，其內容并入本文作為參考。PVP及表面活性劑有助于穩定PVP的水性分散液。通常，這種穩定成分存在的量總計低于約10%重量/重量，優選低于約5%重量/重量。在一實施方式中，若使用基本上純的形式的PVP，則可將其溶解在適當的非水性溶劑中以提供用于藥物-離子交換樹脂復合物的涂覆溶液。在一尤其優選的實施方式中，本發明人已發現當K0LLIC0AT SR-30D水性分散液固化時，可獲得最佳修飾的釋放。優選地，涂層被固化約1至約M小時。在另一實施方式中，涂層被固化約4至約16小時，且在高溫(例如約50°C至約65°C，優選約60°C)下優選約5小時。若屏障涂層包含PVA聚合物，則PVA聚合物的存在量為最終屏障涂覆層的約70% 至90%重量/重量，為最終屏障涂覆層的至少約75%，至少約80%，約85%重量/重量。若屏障涂層還包含PVP作為穩定成分(例如當存在于KOLLICOAT SR 30D中時)， 則最終屏障涂覆層通常包含約5至約10%重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮。將經設計以提供最終劑型口服藥物組合物的本發明水基聚合涂層的釋放速率調節成能夠在約8-M小時，優選12-M小時的時間內提供期望的藥物釋放模式。這種可編程的釋放速率原則上可通過兩個變量來控制，即聚合物薄膜涂層的擴散屏障涂層的厚度以及任選地(但優選地)在聚合物薄膜涂覆步驟之前將如上所述的"釋放延緩劑"成分添加到藥物-離子交換樹脂復合物中以形成微細顆粒基質。釋放延緩劑優選為如前述的不溶于水的聚合物，如PVA分散液，其具有與本文所述用于涂覆步驟中的優選水基薄膜形成涂覆聚合物分散液或丙烯酸基聚合物(可得自商品EUDRAGIT ，由羅氏制藥聚合物公司所制造) 相同或類似的固體組成。不同的市售EUDRAGIT 組合物的特性在羅氏制藥公司的文獻中描述，也在美國專利案6，419，960 (10-11欄)中描述，其內容并入本文作為參考。其它不溶于水的聚合物包括那些美國專利案6，419，960第10欄第41-53行中所述的物質，其內容并入本文作為參考。最終劑量制劑本發明的藥物-離子交換樹脂復合物可容易地根據本領域技術人員所熟悉的方法用藥學上可接受的賦形劑進行配制。在一實施方式中，這些制劑包含本發明大致涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物，任選地含有釋放延緩劑。在另一實施方式中，這種制劑還可包含選定量的未經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物，任選地含本文所述的釋放延緩劑。在某些制劑中，存在有經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物和未經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的混合物。這種制劑可包含經涂覆對未涂覆產品的任何適當比例。例如，本發明的包含活性成分右美沙芬的制劑理想地包含一種本發明的經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物和本發明的未經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的混合物，以實現最適釋放模式。未經涂覆的右美沙芬-離子交換樹脂復合物和經涂覆的右美沙芬-離子交換樹脂復合物可以100 1至1 100(以重量計)的比例存在。在某些實施方式中，比例可為約30 70，約10 1至約1 10，或約2 1至約1 2(以重量計)。在再一實施方式中，本發明的制劑可包含一種以上的活性成分。例如，制劑可包含一種以上的藥物，它們被加載到離子交換樹脂復合物中以形成本發明的復合物。在另一實施例中，制劑可包含一種本發明的第一藥物-離子交換樹脂復合物與另一種存在于本發明的第二藥物-離子交換樹脂復合物中的活性成分(藥物)的組合。在又一實施方式中，制劑可包含一種本發明的藥物-離子交換樹脂復合物與一種或多種不在藥物-離子交換樹脂復合物中活性成分的組合。可將本發明經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物配制成能夠通過任何適當途徑遞送，包括例如經口、局部、腹膜內、經皮、舌下、肌內、經直腸、頰下、鼻內、脂質體的、通過由吸入、陰道、眼內、通過由局部遞送(例如通過導管或支架)、皮下、脂肪內、關節內、或腦脊髓膜內的。優選地，可將復合物配制成口服遞送。可將由此制備的藥物-離子交換樹脂組合物貯存備用或立即用常規藥學上可接受的載體進行配制，以制備口服、鼻胃管或經由其它方式遞送的最終可攝取的組合物。根據本發明的組合物例如可采用液體制劑的形式，如混懸劑或固體制劑，例如膠囊、片劑、囊片、 粉末劑、紙囊片(wafer)、條狀物、凝膠劑(包括液體膠)等。在一實施方式中，本發明的片劑被配制成口服崩解片。這種經口溶解的片劑可在少于約60秒內在口中崩解。經藥物-離子交換樹脂涂覆的組合物可利用傳統藥學上可接受的載體或賦形劑以及一般所認知的技術進行配制。不希望受理論的限制，這種傳統載體或賦形劑包含稀釋劑、結合劑及粘著劑(即纖維素衍生物及丙烯酸衍生物)、潤滑劑(即硬脂酸鎂或鈣、或植物油、聚乙二醇、滑石、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯)、增稠劑、溶解劑、濕潤劑、崩解劑、著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、以及用于制備特點藥物組合物的各種物質，如緩沖劑及吸收劑。穩定劑可包含防腐劑和抗氧化劑，其它成分對本領域技術人員而言是顯而易見的。適當的增稠劑包括例如西黃蓍膠；黃原膠；阜土 ；淀粉；刺槐膠及纖維素的低烷醚 (包括纖維素醚的羥基及羧基衍生物)。纖維素的實例包括例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素(MCC)和含有羧甲基纖維素鈉的MCC。在一實施方式中，西黃蓍膠的用量為每組合物的體積約0. 1至約1. 0重量％ (重量/體積)，優選為組合物的約0. 5%重量/體積。黃原膠的用量為約0. 025至約0. 5%重量/體積，優選約0. 25% 重量/體積。持續釋放的離子交換樹脂組合物可包含濕潤劑組合物以提供液體較大的粘度和穩定性。用于最終制劑中的適當的濕潤劑包括甘油、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。本發明的口服液體組合物還可包含一種或多種表面活性劑，用量至多達約5. 0% 重量/體積，優選為總制劑的約0. 02至約3. 0 %重量/體積。可用于本發明的最終組合物的制備中的表面活性劑通常為有機物質，有助于含水系統中各成分的穩定和分散，以形成合適的均勻組合物。優選地，選定的表面活性劑為非離子性表面活性劑，如聚(氧乙烯M20) 山梨糖醇單油酸酯和山梨糖醇單油酸酯。它們在商場上已知為TWEENS及SPANS，并以多種結構及分子量進行制造。雖然任何一種表面活性劑均可使用，但優選地選自聚山梨酯共聚物(去水山梨糖醇-單-9-十八烯酸酯-聚(氧-1，2-乙烷二基)的化合物。添加該化合物也起到保持任何香料及甜味劑均勻溶解和分散在溶液中的作用。
適當的聚山梨酯包含聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80及其混合物。最優選采用聚山梨酯80。表面活性劑成分占總組合物的約0. 01至約2. 0%重量/體積，優選地占組合物總重的約0. 重量/體積。可與聚山梨酯聯合使用第二乳化劑/表面活性劑，優選為泊洛沙姆，如泊洛沙姆 407。泊洛沙姆407具有HLB (親水/親脂平衡)約22且以Pluoronic-127 (BASF-NJ)商標名銷售。兩種表面活性劑可以大致等量使用。例如，泊洛沙姆407及聚山梨酯80可一起使用，用量為制劑總重量的約0. 02至約4. 0%重量/體積。水性混懸劑可通過將藥物-離子交換樹脂組合物分散在合適的水性運載體中，任選地加入適當的粘度增進劑(例如纖維素衍生物、黃原膠等)來獲得。非水混懸劑可通過將前述組合物分散在合適的非水基運載體中，任選地加入適當的粘度增進劑(例如氫化食用脂肪、鋁土等)來獲得。合適的非水性運載體包括例如杏仁油、花生油、大豆油或大豆油或分餾的植物油，如分餾的椰子油。有用的防腐劑包括(但不限于)苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸鉀、依地酸鹽 (edentate)(公知為乙二胺四乙酸鹽，或EDTAJn EDTA 二鈉)、對羥基苯甲酸酯類(例如甲基_、乙基_、丙基-或丁基-羥苯甲酸酯等)和山梨酸。其中有用的防腐劑包括一些上述所列的螯合劑及其它螯合劑，例如腈基三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、羥乙基乙二胺四乙酸(HEDTA)、二乙三胺五乙酸(EPTA)、1，2-二胺基丙烷四乙酸(1，2_PDTA) ；1，3-二胺基丙烷四乙酸(1，3-PDTA) ；2，2_亞乙基二氧基雙[乙基亞胺基二(乙酸)](EGTA) ；1,10- (2-吡啶甲基)-1，4，7，10-四氮雜癸燒(BPTETA)；乙二胺(EDAMINE)；反式_1，2-二胺基環己烷-N，N，N，，N，_四乙酸(CDTA)；乙二胺-N，N，- 二乙酸鹽(EDDA)；吩嗪硫酸甲酯(PMS)； 2，6_ 二氯-靛酚(DCPIP)；雙(羧甲基)二氮-18-冠-6 (CROWN)；樸吩(porphine)；葉綠素；二巰丙醇(2，3-二巰基-1-丙醇)；檸檬酸；酒石酸；反丁烯二酸；蘋果酸以及它們的鹽。以上所列的防腐劑為示例性的，但必須在每種制劑中評估各防腐劑以確定防腐劑的相容性和效能。評估藥學制劑中防腐劑的效能的方法是本領域技術人員熟知的。優選的防腐劑為對羥基苯甲酸酯類防腐劑，包括甲基_、乙基_、丙基-及丁基-對羥基苯甲酸酯。以甲基-和丙基-對羥基苯甲酸酯最理想。優選地，甲基-和丙基-對羥基苯甲酸酯二者是以甲基對羥基苯甲酸酯對丙基對羥基苯甲酸酯的比例約2. 5 1至約16 1，優選地9 1 存在于制劑中的。在使用輔助甜味劑的情況中，本發明考慮包含本領域中已知的那些甜味劑，包括天然及人工甜味劑。因此，附加的甜味劑非限制性地選自水溶性的甜味劑，如單糖、雙糖及多糖，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、高果糖玉米糖漿、右旋糖、蔗糖、糖、麥芽糖、部分水解淀粉或玉米糖漿固體和糖醇，如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物。通常，甜味劑的用量將隨特定液體制劑所選擇的甜味劑的期望量而變化。當使用易萃取的甜味劑時，用量通常為0.001至約90重量％ (每體積最終液體組合物)。上述水溶性甜味劑優選的用量為每體積最終液體組合物的約5至約70重量％，優選約10至約50 重量％。相對地，人工甜味劑[例如三氯蔗糖(sucralose)、乙酰舒泛鉀和二肽基甜味劑] 的用量為每體積最終液體組合物的約0. 005至約5. 0重量％，最佳約0. 01至約2. 5重量％。 這些用量是為實現所需甜味劑濃度常用的，與由芳香油實現的芳香程度無關。考慮了適當的香料，包括天然及人工香料，例如薄荷類，如薄荷、薄荷腦、人造香草、肉桂、各種果實香料(單獨或混合)、精油(即麝香草酚、由加利醇、薄荷腦及水楊酸甲酯)等。芳香劑的用量通常是針對如芳香劑種類、個別芳香劑及期望的強度等因素的偏好問題。因此，可改變用量以獲得終產物期望的結果。這種改變在本領域技術人員的能力范圍內而無須過度實驗。芳香劑的通常用量視個別芳香劑而變動，例如用量范圍為每體積最終組合物重量的約0. 01至約3重量％。可用于本發明中的著色劑包括顏料，如二氧化鈦，其用量至多達約每體積約1重量％，優選至多達每體積約0. 6重量％。而且，著色劑可包括適合供食品、藥品及化妝品應用的染料，例如D&C及F.D.&C.染料等。可接受供前述使用范圍的物質優選是水溶性的。 示例性的例子包括靛屬染料，例如F. D.&C.藍色2號(其為5，5’ -靛藍二磺酸鈉鹽)。類似地，已知為F. D. &C.綠色1號的染料包含三苯基甲烷染料，為444-N-乙基對磺基苯甲胺基]二苯基亞甲基)-[1-(Ν-乙基-N-對-锍基芐基)-2，5_環己二烯亞胺]的單鈉鹽。所有F. D. &C.及D. &C.及其對應的化學結構的完全引述可參見Kirk-Othmer的化學科技百科，第5冊，第857-884頁，因此其內容并入本文作為參考。可使用的合適的油及脂肪包括部分氫化的植物或動物脂肪，如椰子油、椰子仁油， 牛脂、豬油等。以最終產品的重量計，該成分相對于食品的一般用量至多達約7.0%，優選至多達約3. 5%。濕潤劑也可被應用于本發明的組合物中以輔助任何疏水性成分的分散。組合物中濕潤劑的濃度應加以選擇，使在最低合理濃度的濕潤劑下實現組合物中各成分的最佳分散性。應了解，濕潤劑濃度過高可能引起組合物(如混懸劑那樣)絮凝。本領域技術人員精通適當的經驗法則來決定適度的濕潤劑及濃度，以實現適度的分散并避免絮凝。合適的濕潤劑參考美國藥典第四版。一方面，本發明提供了一種包含本發明經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的產
P
ΡΠ O一些實施方式中，本發明經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物在可立即給藥的包裝中，例如泡罩包裝、瓶、注射器、鋁箔包裝、軟袋或其它適當的容器。在其它實施方式中，本發明的組合物為濃縮包裝形式，任選地附有成為最終給藥溶液所需要的稀釋劑。再一實施方式中，產品包含一種固體形式的可用于本發明的化合物以及任選地帶有可用于本發明藥物-離子交換樹脂復合物的適當混懸劑基質或其它載體的分離容器。在又一實施方式中，以上包裝/套組包括其它組分，例如計量設備/裝置，產品的稀釋、混合和/或給藥的說明書，其它容器，鼻胃管等。其它包裝/套組組分對本領域技術人員而言是顯而易見的。給予計量藥物的裝置已被描述且許多已可購自商場，包括受控輸注裝置(例如病患-控制的止痛劑)，計量吸入劑及可植入泵。例如，已揭示了供可擠壓瓶用的各種液體計量裝置[美國專利案6，997，358、1960年申請的美國專利案3，146，919，1968年申請的美國專利案3，567，079及1986年申請的GB 2201395]。分配多種組合物的裝置參見美國專利案 6，997，219。藥物經由鼻胃管遞送的方法和裝置是本領域技術人員熟知的。參見例如 E. Bryson,“經由鼻胃管的給藥〃，Nurs Times, 2001, Apr 19-2597(16) :51。本發明可容易地利用該裝置進行遞送。適當的鼻胃管可購自商場和/或已被描述。參見例如美國專利案5，334，166 ；美國專利案5，322，073 ；美國專利案4，619，673 ；美國專利案4，363，323。
具體實施例方式提供以下實施例以更詳細說明本發明的經修飾釋放的組合物而非用于限制本發明。它們是說明的目的，并且應了解在不偏離本發明的精神和范疇下可進行變化及變動。實施例1至17闡述了本發明典型經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物的制備過程。一些由這些實施例所述組合物制備的樣品被進一步處理成最終劑型，而其它則被貯存備用以及在加速及室溫環境下進行穩定性試驗。實施例18闡述了利用本發明組合物的口服崩解片的組成。實施例19和20提供了包含EUDRAGIT及AQUAC0AT的組合物作為涂覆組合物，其導致顏色遷移并引絮凝/團聚。實施例21和22闡述本發明的制劑，其利用本發明的經涂覆的藥物-離子交換樹脂來降低濫用可能。經涂覆的藥物樹脂復合物的制備實施例1經涂覆的嗎啡樹脂復合物的制備
權利要求
1.一種具有經修飾的釋放特性的口服液體混懸制劑，其包含藥學上可接受的賦形劑；和至少一種經屏障涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物基質， 其包含結合于藥學上可接受的離子交換樹脂的藥學活性藥物以形成藥物-離子交換樹脂復合物，和與所述藥物離子交換樹脂復合物混合的不溶于水的聚合物體系或親水聚合物體系， 所述藥物離子交換樹脂復合物基質具有固化的、可調節釋放、高拉伸強度、可滲透水、 不溶于水的非離子聚合物屏障涂層，所述涂層包含70-95重量％聚乙酸乙烯酯聚合物和增塑劑。
2.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述不溶于水的聚合物體系或親水聚合物體系包含至少一種選自以下的物質聚乙酸乙烯酯聚合物、基于丙烯酸的聚合物或共聚物、 醋酸纖維素、乙基纖維素聚合物、鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、聚乙二醇、 甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素以及它們的混合物。
3.如權利要求1或2所述的制劑，其特征在于，依據H6ssel方法，在20°C/80%相對濕度和30°C /75%相對濕度下測量時，所述屏障涂層的膠粘性約為2或更低。
4.如權利要求1-3中任一項所述的制劑，其特征在于，所述屏障涂層的膠粘性約為0.5 或更低。
5.如權利要求1-4中任一項所述的制劑，其特征在于，所述屏障涂層的伸長系數至少約為100%或者約為150% -400%。
6.如權利要求1-5中任一項所述的制劑，其特征在于，以未涂覆的復合物的重量計，所述屏障涂層占5-200重量％，所述屏障涂層占25-50重量％，或者，所述屏障涂層占30-45重量％。
7.如權利要求1-6中任一項所述的制劑，其特征在于，所述屏障涂層包含增塑劑和聚乙酸乙烯酯聚合物，還包含穩定劑和表面活性劑。
8.如權利要求7所述的制劑，其特征在于，所述穩定劑是聚乙烯吡咯烷酮，所述表面活性劑是月桂醇硫酸鈉。
9.如權利要求7或8所述的制劑，其特征在于，聚乙烯吡咯烷酮占涂層重量的5-10重量％，增塑劑占涂層重量的2. 5-25重量％。
10.如權利要求1-9中任一項所述的制劑，其特征在于，所述增塑劑選自癸二酸二丁酯、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三丁酯、三醋汀、賽露菲P以及它們的混合物。
11.如權利要求10所述的制劑，其特征在于，所述增塑劑是三醋汀。
12.如權利要求1-11中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑包含兩種或更多種藥學活性藥物。
13.如權利要求1-12中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑的最終口服給藥形式是水性混懸劑。
14.如權利要求1-12中任一項所述的制劑，其特征在于，所述藥物選自可樂定、卡比沙明、氫可酮、偽麻黃堿、哌醋甲酯、右旋哌醋甲酯、苯海拉明、卡馬西平、羥嗎啡酮、布洛芬、 嗎啡、可待因、曲馬多、去氧腎上腺素、文拉法辛、奧昔布寧、二甲雙胍、右氯苯那敏、非索非那定、苯丙醇胺、氯苯那敏、安非他明、萘普生、雙氯芬酸、帕羅西汀、阿莫西林及其藥學上可接受的鹽。
15.如權利要求1-14中任一項所述的制劑，其特征在于，所述經涂覆的藥物離子交換樹脂復合物基質顆粒的大小為40-250微米。
全文摘要
提供一種經涂覆的藥物-離子交換樹脂復合物，其包含由藥物與藥學上可接受的離子-交換樹脂復合所組成的核心。藥物-離子交換樹脂復合物與釋放延緩劑混合。涂料包含聚乙酸乙烯酯聚合物和增塑劑。描述了制造方法及包含這種經涂覆的復合物的產品。
文檔編號A61K9/10GK102488652SQ20111037126
公開日2012年6月13日 申請日期2007年3月15日 優先權日2006年3月16日
發明者K·梅達, 杜宇行 申請人:特瑞斯制藥股份有限公司