專利名稱：一種黃體酮醇質體及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種黃體酮醇質體及其制備方法與應用，屬于制藥技術領域。
背景技術：
1934年黃體酮首次合成出售，與內源性黃體酮結構組成完全相同。它往往在雌激素作用基礎上產生效用，能使子宮內膜從增生期轉化為分泌期，從而促進子宮內膜成熟、剝脫并維持月經周期；還可使子宮做好接受胚胎植入的準備，在妊娠早期可穩定子宮內膜并起保胎作用，是妊娠成功所必需的條件。黃體酮為生理性激素，具有不抵消性激素使高密度脂蛋白(HDL)增加和使心血管病(CVD)降低的優點，能持久為準備和已懷孕婦女作激素補充治療，目前已被廣泛應用于臨床，取代了一般合成的孕激素。此外，黃體酮還用于繼發性閉經和機能不良性出血、經前綜合癥和對患者情緒的作用等。但黃體酮溶解度很低(僅為ang/L)，體內吸收差，且存在強的首過效應，生物利用度很低且患者個體差異較大，臨床一般作為肌注使用。但注射給藥， 給病人帶來疼痛和刺激，并有感染的危險。1980年微粉化黃體酮在法國上市，其大大提高黃體酮口服后的吸收，使黃體酮口服成為可能，但微粉化黃體酮不能避免黃體酮在體內的代謝，其生物利用度與肌注相比，仍然較低，僅為肌注的6 8%。目前也有黃體酮用于透皮給藥系統的研究。但由于皮膚的屏障性能，黃體酮經皮滲透速率比較低，而黃體酮每天需經皮滲透2 5mg，才能達到有效的血藥濃度，普通貼劑難以達到這一要求。因此提高黃體酮的經皮滲透速率是開發經皮給藥系統的關鍵。醇質體是近10年發現的一種是由磷脂、乙醇、水等組成的具有類脂雙分子層結構含醇脂質體的新型納米囊泡經皮滲透載體。與其它膠體給藥系統相比，具有以下優點 r膜流動性好、透皮能力強，+S'包封率高，穩定性好，+ 可結合親脂性、親水性及兩親性藥物，1載體無生物毒性，這使得醇質體日益受到廣泛關注。現有技術中常常在冰水浴條件下對初乳進行探頭超聲來得到醇質體，但探頭在超聲過程中會產生金屬離子，易污染樣品， 同時采用該法制備的樣品量小，難以實現工業化大生產。另外，以黃體酮溶液直接用于透皮研究時，其累積透過量及滲透速率低，限制了黃體酮用作透皮給藥系統的廣泛應用。而且現有技術中也未見有黃體酮醇質體的報道。
發明內容
本發明要解決的技術問題是彌補現有技術的不足，目的在于提供一種刺激性小、粒徑小、滲透速率高、包封率高的黃體酮醇質體。本發明還有一個目的是提供一種采用高壓乳勻法制備醇質體，制備過程中不會產生金屬離子污染，且制備樣品量大，有利于實現工業化大生產的制備方法。上述黃體酮醇質體可制成經皮給藥系統、黏膜給藥系統，制成貼片、凝膠等外用劑型。該藥臨床主要用于激素補充治療、繼發性閉經、機能不良性出血、經前綜合癥等。本發明通過以下技術方案實現上述目的本發明提供的黃體酮醇質體由黃體酮、脂質材料、膽固醇、非離子表面活性劑、短鏈醇類組成，其組成百分比為
黃體酮0.05脂質材料Γ、8%膽固醇^O.!非離子表面活性劑、3%短鏈醇20'余量為水。所述的脂質材料包括大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL- α -磷脂酰膽堿中的一種或兩種以上。所述的非離子表面活性劑包括吐溫-60、吐溫-80、芐澤-35、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種或兩種以上。所述的短鏈醇類為乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或兩種以上。所述的水為蒸餾水、去離子水或ρΗ=6. 5的磷酸鹽緩沖溶液。
本發明所述黃體酮醇質體的制備方法步驟如下
步驟1 將黃體酮、脂質材料、膽固醇與短鏈醇類等充分混合溶解制成醇相；將非離子表面活性劑和水充分混勻制成水相；
步驟2 水相和油相分別加熱至3(T40°C，保持溫度不變，在攪拌條件下將醇相加入到水相中，制成初乳；
步驟3 將初乳高壓乳勻得到混懸液；
步驟4 攪拌醇質體混懸液15 30分鐘，進行二次乳化；
步驟5 將混懸液置于0、°C條件下，冷卻固化，制得黃體酮醇質體。所述混懸液為半透明且帶淡藍色乳光。上述黃體酮醇質體可制成經皮給藥系統、黏膜給藥系統，制成貼片、凝膠等外用劑型。該藥臨床主要用于激素補充治療、繼發性閉經、機能不良性出血、經前綜合癥等。本發明經過多次實驗發現各類組分的配比對于醇質體的粒徑、包封率等有重要的影響。本發明采用的脂質材料和表面活性劑，在發明限定的配比下，可得到粒徑小 ( IOOnm)、包封率高(彡40%)、皮膚透過率較理想(彡50%)的醇質體，但當組分組成超出所要求的配比范圍時，不能獲得或獲得的醇質體各項指標均不理想。與現有技術相比，本發明具有以下有益效果
本發明采用醇質體技術包封黃體酮，可以增強黃體酮的穩定性，由于黃體酮醇質體粒徑小，透皮吸收快，滲透速率大，有利于提高藥物的生物利用度和治療指數，減少用藥劑量和毒副作用。同時本法避免了使用對人體有害的有機溶劑，刺激性小。本發明提供的制劑與脂質體相比，具有較好的穩定性。本發明采用高壓乳勻法制備黃體酮醇質體，與其它藥物制備醇質體相比，本發明方法簡便、快速，提供了一種包封率高、穩定性并有一定緩控釋作用的醇質體載體系統。采用該法制備醇質體，制備過程中不會產生金屬離子污染。同時，采用高壓乳勻法能連續并大量制備樣品，并適用于對熱不穩定的藥物，有利于實現工業化大生產。
圖1為實施例1的黃體酮醇質體的透射電鏡圖； 圖2為實施例1的黃體酮醇質體的粒徑分布圖3為實施例1的黃體酮醇質體體外累積釋藥曲線； 圖4為實施例1的黃體酮醇質體及其它黃體酮制品的體外累積透皮曲線；
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步說明本發明。本發明對黃體酮的形態、粒徑、Zeta電位、 包封率、體外累積透皮量等指標的評價試驗方法如下 1形態觀察
取適量經水稀釋的黃體酮醇質體水分散液滴加在銅網上，用m的磷鎢酸負染，干燥， 在透射電鏡下觀察其形態。2粒徑與kta電位的測定
取黃體酮醇質體水分散體用蒸餾水適量稀釋，用激光粒度儀測定醇質體的粒徑及^ta 電位。3包封率的測定
采用反透析法及高效液相色譜法測定黃體酮醇質體包封率。按下式計算醇質體的包封率EE= (Wt -Wf)/《X 100%，式中EE為包封率，Zfi為1 mL醇質體溶液中總藥物量，《為 ImL醇質體中游離藥物的量。4體外釋放試驗
采用透析法進行黃體酮醇質體的體外釋放試驗。分別于0，0.5，1，2，4，8，10，12，M h 時取樣lmL，并采用高效液相色譜法測定藥物的濃度，按下式計算各時間點的樣品累積釋放
百分率，累積釋放率
權利要求
1.一種黃體酮醇質體，其特征在于將黃體酮包封于醇質體中，按以下重量百分比的組分制成黃體酮0. 05 0. 5%脂質材料1、％膽固醇(Π). 6%非離子表面活性劑0 3% 短鏈醇類2(Γ40%余量為水。
2.如權利要求1所述的黃體酮醇質體，其特征在于所述的脂質材料采用大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、合成二棕櫚酰-DL-α-磷脂酰膽堿中的一種或兩種以上。
3.如權利要求1所述的黃體酮醇質體，其特征在于所述的非離子表面活性劑采用吐溫-60、吐溫-80、芐澤-35、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉中的一種或兩種以上。
4.如權利要求1所述的黃體酮醇質體，其特征在于所述的短鏈醇類采用乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或兩種以上。
5.如權利要求1所述的黃體酮醇質體，其特征在于所述的水為蒸餾水、去離子水或 pH=6. 5的磷酸鹽緩沖溶液。
6.一種權利要求1-5任一權利要求所述黃體酮醇質體的制備方法，其特征在于步驟如下步驟1 將黃體酮、脂質材料、膽固醇與短鏈醇類等充分混合溶解制成醇相；將非離子表面活性劑和水充分混勻制成水相；步驟2 水相和油相分別加熱至3(T50°C，保持溫度不變，在攪拌條件下將醇相加到水相中，制成初乳；步驟3 將初乳高壓乳勻得到混懸液；步驟4 攪拌醇質體混懸液15 30分鐘，進行二次乳化；步驟5 將混懸液置于0、°C條件下，冷卻固化，制得黃體酮醇質體。
全文摘要
本發明提供了一種黃體酮醇質體，將黃體酮包封于醇質體中。按重量百分比它由以下組分制成黃體酮0.1~1%，脂質材料1~8%，膽固醇0~0.6%，短鏈醇類20~50%，非離子表面活性劑0~3%，其余為水。所述制備方法的步驟為將黃體酮、脂質材料、膽固醇與短鏈醇類混合溶解制成醇相，在攪拌條件下將醇相加入含有非離子表面活性劑的水相中，制成初乳；將初乳高壓乳勻得到混懸液；攪拌醇質體混懸液15~30分鐘，進行二次乳化；將混懸液置于0~4℃條件下，冷卻固化，制得黃體酮醇質體。本發明采用高壓乳勻法制備黃體酮醇質體對皮膚刺激性小、透皮能力強，并且避免了傳統乳勻方法探頭超聲法易發生金屬離子污染，適合工業化大生產。上述黃體酮醇質體可制成經皮給藥系統、黏膜給藥系統，制成貼片、凝膠等外用劑型。該藥臨床主要用于激素補充治療、繼發性閉經、機能不良性出血、經前綜合癥等。
文檔編號A61K31/57GK102397255SQ201110378300
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月24日 優先權日2011年11月24日
發明者張肖玲, 張蜀, 林華慶, 鄧紅 申請人:廣東藥學院