專利名稱：用于不含防腐劑的非粘性前列腺素類溶液的聚合物給藥系統的制作方法
技術領域：
本申請涉及滴眼劑或眼用溶液，其中的有效成分包括至少一種前列腺素，所述溶液不包含抗菌劑，特別是季銨型抗菌劑(如苯扎氯銨[BAK])。更具體地，在本發明的正文中，已經開發出一種聚合物給藥系統以允許前列腺素溶液與包含BAK的溶液一樣有效，但不具有毒物學和過敏反應方面的缺點。
背景技術：
前列腺素為已知的以滴眼劑形式對人類或動物局部給藥的用于治療青光眼的有效成分。該配方的通常劑量為每眼每天一滴，應了解前列腺素還可與第二抗青光眼藥物，例如β_受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑或α-腎上腺素能激動劑，結合使用。·前列腺素的第一個缺點為它們不是水溶性的，這就意味著在將其加入滴眼劑溶液前需要溶解步驟。此外，對配方設計師的另一個限制為提出一種在室溫下隨時間保持化學穩定的眼用溶液，在實際應用中保持化學穩定的時間為18至24個月。所述眼用溶液的另一個所需特性為它應與用于儲存該溶液的包裝保持穩定，尤其是塑料包裝，如低密度聚乙烯(LDPE)。可能提出的最后一個限制是避免眼用溶液被抗菌劑污染，尤其是在多劑量包裝中。然而，該問題可通過使用單劑量單元包裝或用于該目的的專用系統(例如ΑΒΑΚ 或COMOD 系統)來解決。因此，至今市場上的多數前列腺素類眼用溶液包含防腐劑，該防腐劑除了其抗菌性質外，還保證了有效成分的溶解性以及部分保證其穩定性。該產品的一個實例為Pfizer以Xalatan 商標銷售的產品，其中結合了拉坦前列腺素(Iatanoprost)和O. 02wt%的BAK。應指出，即使存在BAK，該滴眼劑在室溫下仍不穩定并必須在約5°C的溫度下冷藏。此外，Allergan公司以Lumiga丨Γ_商標銷售的滴眼劑，結合了比馬前列腺素(bimatoprost)和O.005wt% 的 BAK。然而，由于耐藥性問題，很多文獻不鼓勵在眼科的長期治療中，尤其是青光眼的情況下，使用抗菌性防腐劑，特別是BAK(關于這個問題,參見“The New Class of OphthalmicAgentsIHerej s how to choose the right prostaglandin for the each patient，，，J.James Thimons, 0. D. , F. A. A. 0. -Optometric Management, 2002 年 5 月 X因此現在公認抗微生物性防腐劑在長期使用中具有毒性，以至于今天存在這樣的趨勢，即通過在滴眼劑中盡量降低它們的濃度，或者更理想地將它們從配方中完全去除，來限制其使用。該問題在文件W097/29752中被顧及,例如,其中公開了使月jCremophor_1的非離子藥劑代替BAK。在所提出的配方中，BAK的含量被限制為O. Olwt%,Cremophorx IiL的濃度為O. 05wt%o可以在市場上見到由Alcon銷售的名為Travatan 的產品，其結合了曲伏前列腺素(Travoprost)、BAK 和Cremophor.' 還提出將聚山梨醇酯80 (polysorbate80)加入眼用溶液以部分降低BAK的濃度，這種情況例如為由Novarti s以RescuIa κ;商標銷售的產品，其中將烏諾前列酮(unoprostone)與基于溶液O. 015wt%的BAK和聚山梨醇酯80的混合物結合。另一方面，文件US2004/0082660描述了不含BAK但包含拉坦前列腺素和聚山梨醇酯80的混合物的眼用溶液。因此，本發明需要解決的問題為開發一種至少符合以下條件的前列腺素類配方-其不包含抗菌性防腐劑；-其在溶液中在室溫下隨時間保持穩定(至少18至24個月)；
-其與通常用于儲存該配方的塑料包裝相容，特別是LDPE包裝；-其在實際應用中在降低眼內壓(IOP)方面與包含BAK基質的產品一樣有效。另一個目的為提出一種能有效流動以使用例如“注射-填充-密封”(單劑量單元)的無菌包裝技術進行包裝的配方。
發明內容
申請人:開發了一種新型給藥系統，使前列腺素與報告包含BAK的前列腺素一樣有效。BAK，以及更普遍的季銨分子，除了其防腐劑的作用外，具有所謂的“肥皂”效應，其提供有效成分分子對眼部組織更大的滲透性，但另一方面它們具有毒性作用(刺激、眼睛干澀、發炎等)。因此本發明開發的給藥系統使用不同的作用機理提供了同樣的滲透性和活性。在任何情況下，該給藥系統都不具有傳統的BAK型防腐劑的缺點。更準確地，本發明涉及一種眼用溶液，包括-至少一種前列腺素；-增溶劑；-卡波姆型膠凝劑；-卡波姆聚合抑制劑；-共膠凝/共增溶劑。如上所述，這種溶液優選不含抗菌性防腐劑，優選不包含季銨型抗菌性防腐劑，更優選不包含苯扎氯銨(BAK)。在說明書的其它部分，“抗菌性防腐劑”是指具有抗菌性質的防腐劑，即能夠保護眼用溶液不被可能的微生物污染的化合物。本發明中所指的防腐劑不同于用于溶液的化學保存的防腐劑，后者例如抗氧化劑，如EDTA。所述溶液包含至少一種前列腺素作為其有效成分。在實際應用中，所述溶液具有至少一種前列腺素，且它們選自包括17-苯基-13，14-二氫三失碳前列腺素F2a異丙酯(拉坦前列腺素)、20-乙基前列腺素F2a、(+)_氟前列醇異丙酯(曲伏前列腺素)、17_苯基三失碳前列腺素F2a酰胺、17-苯基-13，14-二氫三失碳前列腺素F2a乙酰胺(比馬前列腺素)、他氟前列腺素(taf luprost) F2a乙酰胺、比馬前列腺素(游離酸)_d4、比馬前列腺素_d4、拉坦前列腺素乙酰胺、13，14-二氫-15-酮-20-乙基前列腺素F2a (烏諾前列酮)、13，14-二氫-15-酮-20-乙基前列腺素F2a異丙酯(烏諾前列酮異丙酯)的組中。優選使用拉坦前列腺素。根據另一特征，前列腺素在所述溶液中的濃度在O. 002%至O. 15%(w/v)之間。通常，所述前列腺素可與第二有效成分結合，尤其是其它類型的抗青光眼藥物，這樣它們可以協同作用。例如，所述第二有效成分可以包括選自包括馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)和氯化卡替洛爾(carteolol chloride)的組中的β_受體阻滯劑、例如選自包括多佐胺氯化物(dorzolamide chloride)的組中的碳酸酐酶抑制劑、或例如酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)的α -腎上腺素能激動劑。前列腺素和β _受體阻滯劑的組合的實例包括例如Xalacoms -Pfizer: 0. 005% 拉坦前列腺素 +0. 5% 噻嗎洛爾，Ganfortli' -Allergan:0. 03% 比馬前列腺素 +0. 5% 噻嗎洛爾，
DuoTravs -Alcon: O. 004% 曲伏前列腺素 +0. 5% 噻嗎洛爾。在實際應用中，所述抗青光眼藥物在所述溶液中的含量為0. 1%至0. 5%(w/v)之間。如上所述，該溶液需要含有能夠溶解前列腺素的所謂的增溶劑。該增溶劑優選非離子型，優選具有表面活性性質。理想地，所述增溶劑為聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(氫化乙氧基化蓖麻油或PEG-40氫化蓖麻油；CAS號61788-85-0)。另一種潛在的備選物為聚乙二醇(polyoxyl) 15輕基硬脂酸酯或聚乙二醇(macrogol) 15輕基硬脂酸酯(CAS號70142-34-6)、或聚山梨醇酯 20 (CAS 號 9005-64-5)、或聚山梨醇酯 60 (CAS 號 9005-67-8)或聚山梨醇酯80 (CAS號9005-65-6)。所述增溶劑在所述溶液中的濃度通常在0. 1%至20% (w/v)之間，優選在0. 5%至5% (w/v)之間。所述眼用溶液的另一個重要特征為其粘度。所述粘度當在25°C下用BrookfieldRVDV III旋轉粘度計測量時，優選在8至20mPa. s (CP)之間，更優選在10至14mPa. s (CP)之間。該溶液與水性溶膠實質上不同，后者的特征為400至800mPa. s (CP)之間的粘度，并構成長效形式以獲得有效成分的緩釋效果。本發明基于對合適的凝膠系統的開發，所述凝膠系統基于兩種膠凝劑的結合以獲得非粘性的聚合物給藥系統-第一膠凝劑，在這種情況下為卡波姆，通常適用于聚合和形成凝膠，但其聚合、膨脹或保持為凝膠形式被所謂的破碎劑抑制。所述破碎劑抑制了所述卡波姆的聚合，并能夠成為鈉離子源，優選為乙二胺四乙酸鈉(sodium EDTA)、醋酸鈉或氯化鈉的源。或者，所述破碎劑可以是具有低分子量的多羥基化合物，如甘油(參見FR2604906)。此外，所述卡波姆以優選在0.05%至0.2%(w/v)之間的控制濃度存在于所述溶液中。顯然，所述抑制劑的相對濃度也很重要對于鈉離子的情況在0. 01%至l%(w/v)之間，例如對于乙二胺四乙酸鈉為0. 02%至0. I %，或對于多羥基化合物，例如甘油的情況，在0. 5%至3% (w/v)之間；-被稱為共膠凝/共增溶劑的第二制劑，被用于保證所需水平的粘度以及增強所述有效成分前列腺素的溶解度。所述第二制劑通常為例如聚乙二醇(PEG)的聚合物或例如聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的乙烯基衍生物。優選，所述第二制劑的濃度在0. 5% 至 2. 5%(w/v)之間。在本發明的范圍內，根據歐洲藥典以及其CAS號9003-01-4定義卡波姆，即“具有非常高的相對分子量、包含大量羧基的丙烯酸的交聯聚合物”。可用于本發明的卡波姆具有幾個等級910/934/934P/940/941/971 和 974P，優選 974P。在本發明的范圍內，根據歐洲藥典定義PEG或聚乙二醇，S卩“具有通式H-(OCH2-CH2)n-OH的聚合物的混合物，其中η表示氧化乙烯基的平均數”。聚乙二醇的類型通過表示平均相對分子量的數值來定義。更優選，使用CAS號25322-68-3的PEG4000。當然，本發明的組合物除了抗菌性防腐劑以外可包含常用的添加劑。這些添加劑可包括，例如，非離子型游離劑，如多羥基化合物(例如山梨醇)。所述添加劑還可以為抗氧化劑或緩沖系統(例如作為中和劑的氫氧化鈉)。
根據一個優選的實施方式，所述組合物由下表所列的成分、并優選以所提到的含
量組成，
產品功能I
(g/100 mi)
卡波姆974 P 股凝劑 0.10 山梨醇等滲劑 3.50 PEG 4000__共肢凝/共增溶劑__I_EDTANa+離子源0.05
氫氧化納中和剎qs pH = 7.0
前列腺素F2a有效成分0.005
= ‘ 糊5.。—
水載體qsp 100 ml本發明的配方可存儲在單次使用(單劑量單元)瓶或多劑量瓶中，例如Abak 或Comocf或等效容器，這種瓶子允許在幾天內使用所述滴眼劑，而不需防腐劑。本發明的主題因此為含有上述眼用溶液的單次使用(單劑量單元)或多劑量瓶，所述瓶子由不含添加劑的EP品質的LDPE制成。事實上，所述溶液的流動性與在LDPE容器中包裝時的產品穩定性相結合，使其產品與BFS技術相容。此外，根據本發明的溶液在室溫(25°C至30°C )下至少穩定存在18個月，或至少24個月。當然，本發明還涉及到上述眼用溶液在制造治療人類或動物青光眼的藥物中的用途，尤其涉及所述眼用溶液在降低眼內壓和/或為視網膜組織提供神經保護方面的能力。因此在本文中，已經證明了該給藥系統相對于現有技術中的增溶系統對眼組織具有更小的刺激性，施用所述溶液后，在降低眼壓方面更為規律和線性。在實際應用中，所述滴眼劑以每眼每天一滴的劑量給藥。本發明還涉及到對人類或動物青光眼的治療處理方法，包括以每眼每天一滴的劑量滴注前述眼用溶液。本發明揭示了與現有技術中公開的技術方案相反的內容，施用根據本發明的組合物導致眼內壓(IOP)規律和連續地降低，而沒有中間階段的初始IOP的升高。由于所述組合物，IOP的降低開始得更早，具有至少相當或可能更好的最終效果。不與理論結合，對IOP的這種效果可被歸因于存在能夠抵消或至少減弱所述增溶劑的刺激性的給藥系統。此外，根據本發明的組合物是安全的且耐受良好。
通過以下由附圖支持的實施方式將使本發明及其形成的優點變得更為清楚。圖I表明了包含O. 005%拉坦前列腺素的2種滴眼劑配方(實施例I的組合物由填充三角表示，且Xalatani^填充圓圈表示)對大鼠眼內壓(IOP)的影響。圖2報告了關于實施例I的組合物相對于Xalatan 的耐受性的臨床數據=A/滴注后的眼主觀癥狀的評分；B/未滴注的眼主觀癥狀；C/總體結膜充血。
具體實施例方式I/根據本發明的組合物Ia/實施例I組合物
權利要求
1.一種眼用溶液，包括 -至少一種前列腺素； -增溶劑； -卡波姆型膠凝劑； -卡波姆聚合抑制劑； -共膠凝/共增溶劑。
2.如權利要求I所述的溶液，其特征在于，所述溶液在25°C下具有8mPa.s至20mPa. s之間，優選IOmPa. s至14mPa. s之間的Brookfield粘度。
3.如權利要求I或2所述的溶液，其特征在于，所述卡波姆型膠凝劑的濃度在O.05%至O. 15%(w/v)之間。
4.如權利要求I至3中任一項所述的溶液，其特征在于，所述溶液不包含抗菌性防腐齊IJ，優選不包含季銨型抗菌性防腐劑，更優選不包含苯扎氯銨(BAK)。
5.如權利要求I至4中任一項所述的溶液，其特征在于，所述前列腺素選自包括17-苯基-13，14- 二氫二失碳如列腺素F2a異丙酯(拉坦如列腺素)、20_乙基如列腺素F2a、(+)-氟前列醇異丙酯(曲伏前列腺素)、17_苯基三失碳前列腺素F2a酰胺、17-苯基-13，14-二氫三失碳前列腺素F2a乙酰胺(比馬前列腺素)、他氟前列腺素F2a乙醇胺、比馬前列腺素(游離酸)_d4、比馬前列腺素_d4、拉坦前列腺素乙酰胺、13，14- 二氫-15-酮-20-乙基前列腺素F2a (烏諾前列酮)、13，14- 二氫-15-酮-20-乙基前列腺素F2a異丙酯(烏諾前列酮異丙酯)的組中，優選拉坦前列腺素。
6.如權利要求I至5中任一項所述的溶液，其特征在于，所述前列腺素在所述溶液中的濃度在O. 002%至O. 15%(w/v)之間。
7.如權利要求I至6中任一項所述的溶液，其特征在于，所述卡波姆聚合抑制劑為鈉離子源，優選乙二胺四乙酸鈉、醋酸鈉或氯化鈉。
8.如權利要求I至7中任一項所述的溶液，其特征在于，所述增溶劑為聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯。
9.如權利要求I至8中任一項所述的溶液，其特征在于，所述共膠凝/共增溶劑為選自包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的組中的聚合物。
10.如權利要求I至9中任一項所述的溶液，其特征在于，所述溶液在室溫下(25或30 0C )穩定存在至少18個月。
11.如權利要求I至10中任一項所述的溶液，其特征在于，所述溶液與由不含添加劑的LDPE制成的單次使用瓶或多劑量瓶相容。
12.如權利要求I至11中任一項所述的溶液，其特征在于，所述溶液還包含選自包括β -受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑和a -腎上腺素能激動劑的組中的抗青光眼藥劑。
13.如權利要求I至12中任一項所述的溶液，其特征在于，所述溶液還包含選自包括等滲劑、抗氧化劑和緩沖系統的組中的添加劑。
14.如權利要求I至13中任一項所述的溶液在治療青光眼和/或降低眼內壓中的用途。
15.如權利要求14中所述的溶液，其中包括對人類或動物以每眼每天一滴所述溶液局部給藥。
16.包含如權利要求I至13中任一項所述的眼用溶液的由不包含添加劑的LDPE制成的單次使用瓶或多劑量瓶。
全文摘要
本發明涉及到一種眼用溶液，包括至少一種前列腺素；增溶劑；卡波姆型膠凝劑；卡波姆聚合抑制劑；共膠凝/共增溶劑。
文檔編號A61K47/14GK102958509SQ201180032001
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月28日 優先權日2010年6月29日
發明者法布里斯·梅爾切爾 申請人:泰阿實驗室