專利名稱：3-硝基-8-乙氧基-2h-苯并吡喃類化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物及其制備方法與應用。
背景技術：
癌癥是嚴重威脅人類健康的常見病和多發病。近十年來的統計數據表明，人類因癌癥而引起的死亡率僅次于心腦血管疾病而列第二位，癌癥發病率也呈逐年上升的態勢。 臨床腫瘤的治療用藥目前分為傳統細胞毒類藥物和新型分子靶向藥物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等與細胞生死攸關的共有組分，致使其選擇性低、毒性大；而后者主要作用于在正常細胞和腫瘤細胞中差別巨大的調控細胞增殖生長的關鍵分子及其信號轉導通路，因此增加了對腫瘤的選擇性、降低了對正常組織的毒性。近年，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，人們逐漸認識到癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調而導致的細胞無限增生，細胞信號轉導與腫瘤的發生、發展和復發、轉移密切相關。針對腫瘤信號轉導通路中關鍵分子研發的祀向藥物，如酪氨酸激酶受體單抗Trastuzumab、活性酪氨酸酶抑制劑Imatinib、表皮生長因子受體抑制劑Gifitinib,以及多祀點新藥Sorafenib和 Sunitinib等成功應用于臨床，把腫瘤的靶向治療推進到一個嶄新的階段。但此類藥物在臨床實踐中，也面臨一些新問題，包括藥物的耐藥性、祀點的專一'丨生和廣譜性、臨床患者選擇、 療效評價和個性化用藥等。因此，新骨架類型分子靶向性先導化合物設計和發現成為藥物研究的熱點和前沿領域。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (P13K/Akt)信號通路是細胞內重要的信號轉導通路之一，參與細胞增殖、凋亡及分化等功能的調控作用。近年來研究表明，在許多腫瘤中發現P13K/Akt通路過度表達，而其通路的活性紊亂不僅能導致細胞惡性轉化，而且與腫瘤細胞的遷移、粘附及腫瘤血管生成等密切相關。目前，以P13K/Akt信號通路為靶點的抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究領域的熱點，國外已有多個P13K/Akt信號通路抑制劑進入臨床研究，有望單獨使用或與靶向激酶抑制劑類抗腫瘤藥物聯合使用，用于惡性腫瘤的治療、克服激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的耐藥性等。
發明內容
本發明旨在提供3_硝基-8-乙氧基-2H-苯并卩比喃類化合物及其制備方法；本發明還提供3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明采用的技術方案如下術語解釋YL201211 :3_硝基_8_乙氧基_2H_苯并吡喃。YL201212 :3_硝基_6_溴_8_乙氧基_2H_苯并吡喃。P13K/Akt 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B。
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Akt:蛋白激酶B。1、3-硝基-8_乙氧基-2H-苯并卩比喃類化合物一種3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物，具有通式III的結構
權利要求
1.一種3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物，具有式III的結構式III其中，R = H或fc。
2.如權利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物，其特征在于為下列之一3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并卩比喃(YL201211)或3-硝基-6-漠-8-乙氧基-2H-苯并批喃(YL201212)，其中，3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)的分子式為=C11H11NO4,分子量為221. 21，結構如式I所示；3_硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)的分子式為=C11HltlBrNO4，分子量為300. 11，結構如式II所示；
3.如權利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物的制備方法，其特征在于以3-乙氧基水楊醛或5-溴-3-乙氧基水楊醛為原料，與硝基乙醇反應制備得到3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212);反應路線如下/CHONO,二丁基胺，鄰苯二甲酸酐
4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下將100毫摩爾3-乙氧基水楊醛或5-溴-3-乙氧基水楊醛溶于800-1000毫升甲苯中， 加入100毫摩爾二丁基胺和200毫摩爾鄰苯二甲酸酐，加熱回流，12小時內分10-20次加入硝基乙醇，繼續反應20-24小時，蒸除溶劑，分別經柱層析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)。
5.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于具體步驟如下將100毫摩爾3-乙氧基水楊醛或5-溴-3-乙氧基水楊醛溶于800毫升甲苯中，加入 100毫摩爾二丁基胺和200毫摩爾鄰苯二甲酸酐，加熱回流，12小時內分13次加入130毫摩爾硝基乙醇，繼續反應24小時；蒸除溶劑，柱層析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃 (YL201211) 14. 2 克或 3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212) 17. I 克。
6.權利要求2所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)作為P13K/Akt信號通路抑制劑和細胞凋亡誘導劑的應用。
7.一種抗腫瘤的藥物組合物，包含權利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
8.權利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物用于制備抗腫瘤的藥物，特別作為白血病細胞和骨髓瘤細胞抑制劑的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體公開了3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃類化合物(式III)及其制備方法；本發明還公開了該化合物在制備治療抗腫瘤藥物中的應用。其中，R＝H或Br。
文檔編號A61P35/02GK102584768SQ201210009328
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月12日 優先權日2012年1月12日
發明者劉兆鵬, 尹樹強, 毛新良 申請人:山東大學