專利名稱：膽堿非諾貝特膜控腸溶緩釋微丸膠囊的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種膽堿非諾貝特膜控腸溶緩釋微丸膠囊，具體來說，涉及一種丸芯含低取代羥丙纖維素的膽堿非諾貝特膜控腸溶緩釋微丸膠囊，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
膽堿非諾貝特是降脂藥，通過激活過氧化物酶增殖體激活受體α (PPAR-α )，激活脂解酶和減少載脂蛋白CIII合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯清除明顯增加，從而發揮降脂作用。與他汀類藥物合用，用于治療混合型血脂異常；單藥用于治療嚴重高甘油三酯血癥等。臨床對這類藥的基本要求是能長效控制癥狀。膽堿非諾貝特在水中的溶解度很好，雅培公司上市的膽堿非諾貝特膠囊是一種腸溶膠囊，由于非諾貝特在胃酸中·的溶解度低，在腸道PH值條件下的溶解度高，制成腸溶制劑可提高非諾貝特的生物利用度，還能降低對胃腸道的刺激作用，缺點是起效慢，血藥濃度達峰時間為4-5小時,給藥后8天血藥濃度才能達穩態。緩釋微丸是將藥物制成多單元的緩釋釋藥系統，一般裝入膠囊后口服，膠囊溶解后，緩釋微丸能廣泛、均勻地分布在胃腸道內。藥物在胃腸表面的分布面積增大，在保證藥物均勻釋放的同時還能有效減少藥物對胃腸道的刺激。微丸劑粒徑較小，在胃腸道內的轉運不受食物輸送節律的影響，即使在幽門括約肌閉合時，仍能通過幽門，因此微粒在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響。更為重要的是，微丸系統的釋藥行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不會對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此在釋藥規律的重現性和一致性方面優于由一個單元組成的緩、控釋片劑。膽堿非諾貝特適于制成緩釋微丸制劑，有效血藥濃度持續時間長、血藥濃度波動小、副作用小、個體差異小、患者依從性好。緩釋微丸最常用的實現方法是采用膜控型，即在丸芯的外面用溶液包衣法包上一層緩釋衣膜，緩釋衣膜含有成膜材料、增塑劑、抗粘劑等。早年多采用有機溶劑來配制緩釋衣膜的包衣液，由于有機溶劑包衣液存在污染和安全性問題，為了克服有機溶劑包衣液的缺陷，水分散體包衣技術得到廣泛使用，常用的水分散體有乙基纖維素水分散體、丙烯酸樹脂類水分散體、聚醋酸乙烯酯水分散體等，例如聚醋酸乙烯酯水分散體Kollicoat SR 30D、丙烯酸樹脂類水分散體Eurdragit RL/RS 30D,Eurdragit NE30D以及乙基纖維素水分散體Aquacoat和Surelease,然而我們發現:采用水分散體包衣制備的膽堿非諾貝特膜控型緩釋微丸膠囊，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，然而儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定的有效期后半期，釋放性能明顯下降。分析原因，是因為包衣膜在放置的過程中由于水分散體微粒繼續互相結合導致逐漸緊致，造成膜通透性下降，使釋放變慢，通俗的說法為老化。
發明內容
為了解決水分散體包衣制備的膽堿非諾貝特膜控型腸溶緩釋微丸的膜老化帶來的釋放下降的問題，本發明提供了一種能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能的膜控型膽堿非諾貝特腸溶緩釋微丸膠囊，特點在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨脹性的低取代羥丙纖維素，通過吸水膨脹使得緩釋包衣膜發生形變，從而抵消了膜的老化。目前膜控型緩控釋微丸常用的水分散體型包衣材料，例如Eurdragit RS 30D，包衣材料中的高分子本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑劑、抗粘劑等混合后制得水分散體包衣液，經噴槍噴在微丸表面，這一操作被稱為包衣；包衣剛開始時，微丸表面的這些水分散體以大量的不連續的顆粒形態存在，隨著包衣液噴入增加，這些顆粒相互接觸、變形、凝聚，最后相互部分融合，形成一個不連續的膜；然后進行熱處理，水揮發后，聚合物顆粒則彼此相連、完全融合形成包衣膜。熱處理對水分散體包衣的膜控緩釋微丸的釋放性能影響非常大:熱處理不夠的話，例如時間過短或者溫度過低，包衣層中聚合物顆粒之間還含有微量的水，其在后續的貯存期內會繼續揮發出來，顆粒之間繼續結合，膜變得更加緊致，通透性下降導致釋放變慢；為了避免這種情況，通常采用增大熱處理強度的方法來克服，例如增加熱處理時間或者提高熱處理溫度，但是這種處理很容易導致熱處理過頭，造成膜過于干燥和緊致，即使初期釋放合格，然而其在后續的貯存期內，原來緊致的膜會由于從環境中吸水以及成膜高分子材料的蠕變而變松馳，通透性上升，導致釋放變快。實踐表明，對于膜控型膽堿非諾貝特腸溶緩釋微丸而言，由于藥物釋放完全靠擴散，因而對膜老化導致的通透性下降非常敏感，通過熱處理工藝做到恰到好處來保證在有效期內始終保持穩定的釋放性能是很困難的，往往后期釋放明顯變慢。針對上述機理，本發·明人通過研究意外地發現:如果分散體包衣的膽堿非諾貝特膜控型腸溶緩釋微丸采用含有高膨脹性的低取代羥丙纖維素的丸芯，由于低取代羥丙纖維素吸水膨脹率高達500% 700%，丸芯吸水后會明顯膨脹，使得微丸體積變大，導致緩釋膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，可以補償熱處理不足導致膜老化所產生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小。此外還可以消除熱處理過頭導致膜過分緊致的影響，避免日后膜松弛帶來的釋放性能的改變，從而使得整個有效期內藥物釋放速度基本恒定。這樣可以大大提高水分散體包衣的膽堿非諾貝特膜控腸溶緩釋微丸的抗老化性能。由于丸芯中低取代羥丙纖維素的高膨脹性，膨脹力很大，即使放置時間增加，微丸吸水后的膨脹率也基本不變，可以使得緩釋膜被撐大后發生不可逆的塑性形變，無論膜如何變化(變疏松或變緊致)均可以撐大到相似的程度，從而保證膜的通透性基本不變。作為優選，本發明的膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit RS30D作為成膜材料，微丸的丸芯中含有高膨脹性的低取代羥丙纖維素，以及其他藥學上可接受的緩釋微丸用的賦形劑，所述賦形劑優選微晶纖維素；微丸的丸芯中低取代羥丙纖維素占丸芯重量的百分比為10 40% ;緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉，其比例優選為Eurdragit RS 30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: 3: 4，包衣增重優選為20 38%。腸溶衣膜包含聚丙烯酸樹脂I1、硬脂酸、檸檬酸三乙酯、滑石粉，重量比為聚丙烯酸樹脂II:硬脂酸:檸檬酸三乙酯:滑石粉=
30: 1: 1: 2，包衣增重19 21%。作為本發明的優選實施方式之一，本發明的膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊的微丸處方如下:
一、丸芯處方(1000粒計)
權利要求
1.一種膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit RS30D作為成膜材料，丸芯含有低取代羥丙纖維素和其他藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑。
2.如權利要求1所述膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，特征是所述藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑為微晶纖維素。
3.如權利要求1或2所述膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其特征是丸芯中低取代羥丙纖維素占丸芯重量的百分比為10-40%。
4.如權利要求3所述膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜包含EurdragitRS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉。
5.如權利要求4所述膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其特征是微丸的緩釋衣膜Eurdragit RS30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: 3: 4，包衣增重優選為20 38%。
6.一種膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊，其特征是按1000粒膠囊計，所述微丸具有如下處方:
7.一種改善水分散體包衣的膽堿非諾貝特膜控緩釋微丸膠囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的緩釋衣膜采用Eurdragit RS 30D作為成膜材料，丸芯含有低取代羥丙纖維素和藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑。
8.如權利要求7所述方法，其特征是所述藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑為微晶纖維素。
9.如權利要求7或8所述方法，其特征是丸芯中低取代羥丙纖維素占丸芯重量的百分比為10-40%，緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉且重量比為Eurdragit RS 30D:檸檬酸三乙酯:滑石粉=30: 3: 4，包衣增重為20 38%。
10.如權利要求9所述方法，其特征是按1000粒膠囊計，采用如下處方: 丸芯處方:
全文摘要
本發明涉及一種膽堿非諾貝特腸溶膜控緩釋微丸膠囊，其微丸的緩釋衣膜采用EurdragitRS 30D作為成膜材料，丸芯中含有高膨脹性的低取代羥丙纖維素，以及藥學上可接受的緩釋微丸常用的賦形劑，賦形劑優選微晶纖維素，其中，丸芯中低取代羥丙纖維素占丸芯重量的百分比為10～40％。緩釋衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑劑檸檬酸三乙酯和抗粘劑滑石粉，其比例優選為Eurdragit RS 30D∶檸檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4，包衣增重優選為20～38％。由于含有具有遇水高膨脹性的低取代羥丙基纖維素的丸芯，吸水后會明顯膨脹，導致緩釋衣膜被撐大，厚度變薄，透水微孔的孔徑變大，通透性變好，補償了膜老化產生的通透性下降，從而使得中后期釋放速度基本恒定，末期殘留小，能夠在有效期內始終保持穩定的釋放性能。
文檔編號A61K47/32GK103211786SQ20121001435
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者姜慶偉, 衣偉鋒, 狄媛, 呂玉珠, 唐亞坤, 劉俊軼 申請人:北京天衡藥物研究院