專利名稱：一種腫瘤顯像劑葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制備方法
技術領域：
一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸(PFDH)的制備方法，屬于有機化學和藥物領域。
背景技術：
腫瘤是威脅人類生命最為嚴重的疾病，影像醫學的檢查為腫瘤提供了一個可靠的無創手段，為早期診斷創造更好的條件。隨著納米科學與技術的興起，納米藥物在生物醫藥領域中的應用日益受到重視。目前關注的熱點是在納米藥物的基礎上，通過物理、化學及生物合成的方法，連接能夠結合腫瘤細胞的特異性免疫活性物質，使其成為具有靶向性的納米藥物，為癌癥的早期診斷和治療帶來了新的希望。由于納米藥物其獨特的物理和化學性能、表面效應、微尺寸效應、量子效應及其結構所具有的高表面活性、獨特的光電性質、特殊表面效應和體積效應等，使其在環境、生物、醫學等領域的研究中具有廣闊的應用前景。近年來聚合物膠束作為一種新型膠態藥物載體，具有很多優良的性能，如體內外穩定性高、良好的生物相容性、難溶性藥物的增溶作用等。它可以作為靶向腫瘤的給藥載體，通過多種機制，如環境響應的聚合物膠束、特異性配基耦合的聚合物膠束、免疫聚合物膠束、通透性增強與滯留(EPR)效應、腫瘤的血管系統等途徑來實現藥物靶向給藥。我們與蘇州大學合作合成了聚丙烯酸羥乙酯聚合物，并進行了正常肝細胞和肝癌細胞的攝取實驗和熒光顯像，提示該聚合物具有良好的親腫瘤細胞的特性。在此基礎上，我們在該化合物上接上了酪氨酸，并進行了 Γ125的標記和肝癌模型鼠的SPECT顯像，結果顯示標記化合物在腫瘤部位的攝取明顯高于正常組織，說明對腫瘤有較好的靶向性Oii yu, LiNajunj Xu Qingfengj et al. A cancer-targetabIe copolymer containing tyrosinesegments for labeling radioactive halogens. Reactive & Functional Polymers,2011，71: 390 - 394.蔣孟軍，張榮軍，周堯遠，等.一種碘標PRTH、其制備方法及其應用、申請號為 201010198151. 4)。自1986年發現葉酸(folic acid，folate，FA)受體是由受體介導的內吞途徑進入細胞以來，人們開始對葉酸作為靶向載體進行深入研究。葉酸受體是一種糖基化磷酯酰肌醇連接的膜糖蛋白，分子量為38 - 40kD,已鑒定出三種葉酸受體的異構體，分別為α _FR、β-FR和γ-FR。葉酸受體FR在正常組織中的表達高度保守，只在肺、腎、脈絡膜、胎盤中有低到中等水平表達，以β-FR為主，而在多數腫瘤細胞中超表達。α-FR在一些上皮細胞系腫瘤，如卵巢癌、腎癌、子宮癌、睪丸癌、腦瘤、結腸癌和肺腺癌等高水平表達；β-FR在其他許多腫瘤，如乳腺癌、腦瘤、睪丸癌、頭頸部腫瘤、粒系白血病等高水平表達；Y-FR在組織中難以檢測。轉移瘤比原位、惡性程度低的腫瘤表達更多的葉酸受體。葉酸與葉酸受體具有較高的親和力(KD=IO 10 mol/L)。葉酸可與低分子量的藥物或大分子量的共軛化合物連接，這些共價結合的葉酸衍生物與葉酸受體的親和力幾乎不受影響，都可靶向具有葉酸受體的腫瘤細胞。因此，可以通過將葉酸與放射性核素或治療藥物連接，靶向癌細胞的葉酸受體，從而達到診斷和治療的目的。分子影像學利用特異性分子探針，通過影像學的觀察手段，可以在分子水平上實現生物有機體生理、病理變化的活體、實時、動態、無創的三維成像，為研究特定基因功能、生物體生長發育、疾病發生發展和藥物作用效果評價及藥物代謝動力學等提供信息獲取和分析處理的有效手段，具有高特異性、高靈敏度和高分辨率。磁共振成像(MRI)、活體光學成像及核素顯像是該領域的三大主體技術。核素顯像有一定的輻射損傷，觀察時間有限，應用受限。MRI和活體光學成像，尤其是近年來發展迅速的近紅外熒光成像更為安全，在疾病的早期診斷和靶向治療、干細胞的標記與活體示蹤等方面應用越來越廣泛。MRI具有時間和空間分辨率高、解剖定位準確的優勢，而敏感性相對不足，光學成像雖穿透深度有限，空間定位較差，但卻具實時成像、敏感性高等優點。多模態成像策略，即多種成像模式的結合與優勢互補，可解決單一技術的缺陷，是分子影像學未來的發展方向。制備安全性高、生物相容性好的多功能納米材料及靶向性能高的分子探針是實現活體多模態成像的有力手段之一，也是目前分子影像學的研究熱點。我們在原有的納米高分子聚合物酪氨酸-聚丙烯酸羥乙酯的基礎上進行了修飾，接上了腫瘤靶向性的葉酸受體和多功能螯合劑二乙烯三胺五乙酸，用于更簡便的制備多模態的腫瘤顯像劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸的制備方法，設計出的化合物與腫瘤的親和力更高，選擇性更好，可用于锝、軋等標記，可方便制得單光子發射計算機斷層(SPECT)和核磁共振顯像劑，用于腫瘤的多模態顯像。本發明的技術方案一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一二乙烯三胺五乙酸PFDH的制備方法，具體合成路線如下
權利要求
1. 一種靶向智能納米分子腫瘤顯像劑葉酸一聚丙烯酸羥乙酯一PFDH的制備方法，其特征是反應方程式為
全文摘要
一種腫瘤顯像劑葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸的制備方法，屬于有機化學和藥物領域。本發明用偶氮二異戊酸、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸鹽鹽酸鹽、甲基丙烯酸羥乙酯、在氮氣保護下加熱聚合得到聚丙烯酸羥乙酯聚合物，然后將該聚合物溶解后加入三乙胺作為催化劑與合成的葉酸羥基琥珀酯攪拌，得到葉酸修飾聚合物。再將葉酸修飾過的聚合物溶解加入二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，經提純得到葉酸－聚丙烯酸羥乙酯－二乙烯三胺五乙酸。該產品可用于锝、軋等標記，可方便制得單光子發射計算機斷層(SPECT)和核磁共振(MRI)顯像劑，可用于腫瘤的多模態顯像。
文檔編號A61K49/12GK102558431SQ20121001518
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者周堯遠, 張榮軍, 蔣孟軍, 蔡剛明, 顧曉波 申請人:江蘇省原子醫學研究所