專利名稱：5-氟尿嘧啶在制備局限性慢性濕疹治療藥物上的應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，具體涉及慢性濕疹的治療藥物，更具體地涉及5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應用。
背景技術：
濕疹是一種常見的由多種內外因素引起的表皮及真皮淺層的炎癥性皮膚病，一般認為與變態反應有一定關系。其臨床表現具有對稱性、滲出性、瘙癢性、多形性和復發性等特點。濕疹是一種容易復發的皮膚病，也是一種過敏性炎癥性皮膚病，以皮疹多樣性、對稱分布、劇烈瘙癢、反復發作、易演變成慢性為特征。可發生于任何年齡，任何部位，任何季節。濕疹的發病原因多且復雜，由多種內外因子相互作用而成，如遺傳、環境、微生物感染等。濕疹按病程不同分為急性、亞急性和慢性三種。慢性濕疹往往是由急性濕疹經過亞急性階段轉變而成，但這種變化過程沒有明顯的界線，可同時存在急性、亞急性及慢性的表現。有些病人的初起皮疹亦可呈現慢性濕疹。慢性炎癥病人的患處皮膚浸潤增厚，變成暗紅色及色素沉著。持久不愈時，皮損紋變粗大，表現干燥而易發生皸裂。常見于小腿、手、 足、肘窩、外陰、肛門等處。目前，治療慢性濕疹的主要藥物是強效糖皮質激素及其復方制劑。國內報道外用曲安奈德益康唑乳膏治療慢性濕疹4周，痊愈率為25. 2% (421/1764) [1]，治愈后12個月復發率為28. 6% (14/50) [2]。糖皮質激素類藥物皮損區局封療法應用數十年，其療效優于同類外用藥物，如近年報道復方倍他米松與生理鹽水注射液封閉治療120例局限性慢性濕疹，
痊愈率為72. 5% [3]。由于糖皮質激素類藥物長期應用可發生激素抵抗現象、激素依賴性皮炎、甚至全身不良反應，近年來尋找替代糖皮質激素或與其聯合用藥的方法成了人們感興趣的課題。 據報道，局限性濕疹二線治療藥物鈣調神經磷酸酶抑制劑可以部分取代激素類藥物，適用于激素抵抗、顏面部位及部分兒童患者。國外的一項多中心、隨機、雙盲、對照研究顯示他克莫司軟膏治療成人中、重度濕疹的有效率優于糖皮質激素乳膏組(72. 6% vs 52.3% )[4]， 但其遠期療效與潛在誘癌隱患，仍需進一步觀察。本發明人長期致力于篩選提高局限性慢性濕疹特別是常年頑固性慢性濕疹治愈率的新型優良藥物，在對糖皮質激素替代藥物或其聯合用藥的研究中發現5-氟尿嘧啶治療局限性慢性濕疹中的價值。5_ 氟尿卩密卩定(5-Fluorouracil,簡稱 5-FU)是 Charles Heidelberger 等人于 1957年設計合成的第一個抗代謝藥(US Pat. 2885396)。其通用名為“氟尿嘧啶”，化學名為 “5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮”，分子式C4H3FN2O2，分子量為130. 08，是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-氟尿嘧啶在細胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-F-dUMP)，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化轉變為脫氧胸苷酸(dTMP)，從而影響DNA的合成。此外，5-氟尿嘧啶在體內可轉化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產物形式摻入RNA中干擾蛋白質的合成，故對其他各期細胞也有作用。靜脈用藥后，氟尿嘧啶廣泛分布于體液中，并在 4小時內從血中消失。它在被轉換成核苷酸后，被活躍分裂的組織及腫瘤所優先攝取，氟尿嘧啶容易進入腦脊液中。約20%以原型從尿排泄，其余大部分在肝中通過尿嘧啶代謝機制所代謝。5-氟尿嘧啶對多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮頸癌、 肝癌、膀胱癌、皮膚癌(局部涂抹)外陰白斑(局部涂抹)等均有一定療效。單獨或與其他藥物聯合應用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術輔助治療，也用于一些非手術惡性腫瘤的姑息治療，尤其是那些胃腸道、乳腺、頭頸部、肝、泌尿系統和胰腺的惡性腫瘤。以往經驗表明5-氟尿嘧啶對轉移性乳腺癌和胃腸道肉瘤部分反應率為10% 30%。5-氟尿嘧啶與某些其他藥物聯合應用常可獲較高的反應率、存活率。如合用環磷酰胺和MTX (乳腺癌)、順鉬(卵巢和頭頸部癌)、醛氫葉酸(結直腸癌)雖可提高5-氟尿嘧啶活性，但也增加其毒性。5-氟尿嘧啶聯合應用左旋咪唑(免疫興奮、副作用弱)治療結直腸癌可降低疾病的復發率，提高術后存活率。5-氟尿嘧啶局部外敷治療皮膚基底細胞癌有效，對嚴重的難治性銀屑病亦有效。然而，在治療局限性慢性濕疹上未見報道。本發明的目的是提供5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應用。
發明內容
本發明人在長期臨床實踐中發現，5-氟尿嘧啶單獨使用或與糖皮質激素類聯合使用，對于慢性濕疹具有很好的治療效果，特別是對于長期病史(平均7年以上)的頑固慢性濕疹有著很高的治愈率(92. 31% )0本發明提供5-氟尿嘧啶在制備治療局限性慢性濕疹藥物上的應用。本發明的一個實施方案中，治療局限性慢性濕疹藥物采用5-氟尿嘧啶制成的皮疹下局部注射藥物。本發明的實施方案中，采用5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-250mg，優選25-50mg。 5-氟尿嘧啶宜采用皮疹下局部注射,每2周注射一次，注射3次為I個療程。本發明的另一個實施方案中，治療局限性慢性濕疹藥物采用5-氟尿嘧啶和其它有效成分制成的組合藥物。或者，可以將5-氟尿嘧啶和其它有效成分同時給藥或先后給藥。本發明的一個更優選實施方案中，所述有效成分為糖皮質激素類。所述糖皮質激素類可選自曲安萘德，倍他米松和醋酸潑尼松龍。—個較優選的方案是5-氟尿卩密唳25mg-50mg和曲安奈德10mg-50mg聯合使用。當選用5-氟尿嘧啶與曲安奈德制成混合注射液時，通常使用小劑量5-氟尿嘧啶與曲安奈德，采用皮損下局部封閉注射的方式。局限性慢性濕疹的治療目的是控制癥狀、減少復發、提高患者生活質量，兼顧近期與遠期療效[5]。5-氟尿嘧啶和曲安奈德單獨用于局封治療局限性慢性濕疹均有效。曲安奈德有迅速廣泛的抗變態反應炎癥作用，但停藥后容易出現“反跳”復發；而5-氟尿嘧啶是否與抑制或殺傷病灶區活性T細胞、Iangerhans細胞及增生的成纖維細胞等作用有關，其治療機理值得深入探索。本發明人在長期的臨床實踐中，探索用小劑量5-氟尿嘧啶與小劑量糖皮質激素3/6頁
類混合注射液皮疹下封閉注射治療局限性慢性濕疹,在小樣本內治愈率高、復發率低,取得了非常良好的治療效果，并部分彌補了單純糖皮質激素治愈后容易復發的缺點。兩種藥物聯合治療，減少各自劑量，降低了不良反應，二者發揮協同治療作用，療效優于單獨使用。該療法具有不良反應輕微、利益與風險比值較高、原料藥品價格低廉等優點。臨床應用5-氟尿嘧啶已有數十年，其藥理與毒理研究在上市前已經進行深入研究，是相對安全的常用抗腫瘤藥物之一。成人惡性腫瘤常規用量在O. 5g-lg/日，一般連續用10天，一個療程的化療劑量為5g-10g。按照本發明的實施方案，每位患者三個療程5-氟尿嘧啶最大劑量僅為150mg，是腫瘤患者一個化療劑量的1/33-1/66 (5000mg/150mg-10000 mg/150mg)，所以說在本發明中使用的5-氟尿嘧啶劑量是一個微小劑量，也是一個相對安全劑量。臨床應用數千例(原來沒有建立原始記錄)并未出現明顯不良反應，盡管如此，仍然建議使用5-氟尿嘧啶時采取保守、謹慎的態度，主要限于頑固難治性患者。附圖的簡要說明
圖1-1、1-2和1-3分別顯示對照組二硝基氟苯誘導小鼠背部慢性濕疹的當天、第 2天和第5天靶部位的情況。圖2-1、2_2和2-3分別顯示在二硝基氟苯誘導小鼠背部慢性濕疹模型上曲安奈德組治療前、治療后約2天和治療后約5天靶部位的情況。圖3-1、3_2和3-3分別顯示在二硝基氟苯誘導小鼠背部慢性濕疹模型上氟尿嘧啶組治療前、治療后約3天和治療后第5天靶部位的情況。圖4-1和4-2分別顯示慢性濕疹患者局部苔蘚化皮損肉眼觀察和顯微鏡下觀察的皮膚組織病理變化。圖5-1和5-2分別顯示該慢性濕疹患者經5-氟尿嘧啶皮下浸潤注射(每2周I 次，共3次)治療后的臨床及組織病理變化。
具體實施例方式以下用實驗例對本發明作進一步闡述，這些實驗例僅僅用于舉例說明本發明，而不對本發明的范圍構成任何限制。本發明的應用應包括總體上遵循本發明的原理所做的所有變更，應用或調整。實驗例I :在二硝基氟苯誘導小鼠慢件濕疹樽型上曲安奈德、5-FU的療效觀察昆明種小鼠30只，體重22_25g，雌雄各半，自由飲水、攝食，在生物安全合格實驗環境飼養5天后，用二硝基氟苯誘導形成小鼠背部慢性濕疹模型。先采用O. 5%二硝基氟苯丙酮溶液25 μ I涂在去除毛發的小鼠腹部皮膚進行初次致敏，致敏后第5天在剃毛的背部用O. 2%二硝基氟苯丙酮溶液20 μ I進行二次抗原攻擊，2天時背部接觸抗原部位皮膚出現紅斑、腫脹等皮炎-濕疹表現。建模成功后，將小鼠隨機分3組，每組10只。第一組為對照組，不用藥物，任其自然恢復；第二組為治療組I，應用曲安奈德 Img/只，皮損下均勻注射；第三組為治療組II，應用5-氟尿嘧啶2. 5mg/只，皮損下均勻注射。進行一次治療后觀察痊愈及復發情況。結果對照組(小鼠背部濕疹模型組):在當天、第2天、第5天靶部位均有紅斑、腫脹等 (見圖1-1、1_2和1-3);第5天紅斑腫脹雖有減輕，但未恢復正常。
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治療組I (曲安奈德組)濕疹模型小鼠經過曲安奈德治療，約2天(48h± 12. 35h) 皮疹痊愈，大約在治療后約5天(120h±23. 50h)皮疹復發。典型皮疹見圖2-1、2-2和2-3。治療組II (氟尿嘧啶組)濕疹模型小鼠經過氟尿嘧啶治療，約3天 (72h±15. 25h)痊愈，痊愈5天時未見復發，見圖3-1、3-2和3_3。實驗例2 :5_氟尿嘧啶治療慢性濕疹患者組織病理研究局限性慢性濕疹患者12例，病程平均7年，既往間斷應用多種糖皮質激素類外用藥物及口服抗組織胺類藥物治療，療效不理想。我們按納入標準選擇含5-氟尿嘧啶50mg+ 生理鹽水3ml，皮疹下均勻浸潤注射，治療約3天后瘙癢減輕，約7天瘙癢消失，每2周注射 I次，共3次治療，11例患者皮疹逐漸恢復正常厚度，色素沉著逐漸減淡，臨床體征及組織病理變化恢復正常；1例患者臨床體征及組織病理炎癥好轉。典型病例患者男，左下肢脛前皮膚瘙癢15年。查體小腿脛前6厘米圓形皮損區皮膚增厚、韌硬、輕度色素沉著，呈現明顯苔蘚化。在慢性濕疹部位苔蘚化皮損處用圓形活檢鉆取皮膚活檢標本，常規HE染色，顯微鏡下觀察皮膚組織病理變化，可見表皮顯著增生， 真皮膠原纖維致密增厚，真皮有中度淋巴細胞浸潤，符合慢性濕疹組織病理改變(見圖4-1 和 4~2)ο該患者用5-氟尿嘧啶30mg皮下浸潤注射(每2周I次，共3次)治療后，苔蘚化及色素沉著消退，皮膚硬度恢復正常(見圖5-1)。組織病理檢查可見表皮角化過度消退、表皮、真皮及淋巴細胞浸潤均消失，皮膚組織大致正常(見圖5-2)。實驗例3 :患者皮疹下局部注射小劑暈5-氟尿嘧啶與曲安奈德混合注射液后的療效觀察I、療效觀察I. I病例選擇選取本發明人工作醫院皮門診皮膚科患者86例，隨機分配到治療組43例，對照組43例。患者年齡范圍28-80歲，均為已經生育者，局限性慢性濕疹，持續發作，病程大于6個月，做常規組20種斑貼試驗結果均陰性，取得知情同意并簽字。治療組男29例 (74. 36% )，女 10 例(25. 64% );年齡(49. 05 ± 14. 57)歲；病程(84. 13 ±107. 84)月。皮損總數54處，其中頭皮2處、眼瞼6處、頸部皮損2處、上肢2處、手7處、背部I處、小腿21處、踝部9處、足背部4處。對照組男28例(68. 29% )，女13例(31.71%)，年齡 (47. 05±16. 25)歲；病程(82. 13±96. 20)月。皮損總數61處，其中頭皮3處、眼瞼5處、 頸部皮損2處、上肢4處、手5處、小腿26處、踝部11處、足背部5處。兩組患者在性別、年齡、病程、皮損數沒有明顯差別，有可比性。治療組因恐懼注射等因素脫落4例，完成治療39 例；對照組恐懼注射等因素脫落2例，完成實驗41例。I. 2用藥方法治療組患者用藥生理鹽水2ml+5_FU (5_氟尿嘧啶，下同)注射液Iml (含 5-FU25mg)+曲安奈德注射液Iml (含曲安奈德IOmg)，形成混合液。對照組患者用藥3ml+ 曲安奈德注射液Iml (含曲安奈德IOmg)，形成混合液。兩組均以每ml混合液斑塊下浸潤注射4cm2皮損區域(進針回抽無血再注射)，總注射面積小于32cm2 (皮損大于此面積，分次治療)。每2周注射I次，共治療3次。每次注射完成，禁止直接接觸水三天，同時外用莫匹羅星軟膏，每日2次，連續用I周，防止注射部位針孔繼發細菌感染。
I. 3評分標準M及療效判斷標準參考“特應性皮炎嚴重指數”(atopicdermatitis severity index,ADSI)評分標準，該評分標準內的“滲出”指標去除(慢性濕疹無滲出)，余下“瘙癢、紅斑、脫屑、苔蘚化” 四個指標，每個指標按輕重程度評分，無=O分、輕度=I分、中度=2分、重度=3分，可出現O. 5分，四項總分< 12分。療效判斷標準痊愈評分彡95%;顯效評分彡61%且< 95%; 好轉評分> 20%且< 60% ;無效評分< 20%。I. 4不良反應評估兩組患者在進行治療前均檢驗血常規、尿常規、肝功能、腎功能，檢驗結果正常者進入治療，在治療結束后I周內再次檢驗上述項目。并觀察治療期間患者的藥物不良反應。I. 5統計學處理本研究是計數資料，采用X 2檢驗，比較兩組痊愈率及復發率。2 結果2. I療效情況治療組39例患者，經過3次治療，痊愈36例，痊愈率為92. 31 % ;好轉3例(見表 I)，其中blascho線分布濕疫I例、病史30余年下肢濕疫I例、病史10年踝部濕疫I例。對照組41例，痊愈28例，痊愈率為68. 29%，好轉10例，有效3例(見表I)。兩組痊愈率比較X2 = 7. 20，P <0.01，兩組痊愈率差異有顯著統計學意義。表I兩組療效比較(6周)
分組病例數痊愈(％)好轉(％)有效(％)無效(％)治療組3936 (92. 31)3 (7.69)O (O)O (O)對比組4128 (68. 29)10 (24. 39)3 (7. 32)O (O)2. 2隨訪情況因患者打工回家、或更換手機號碼影響隨訪數量。在治療組39例中隨訪成功31 例，對照組41例中隨訪成功32例。兩組平均隨訪約15個月，治療組復發率為9. 4% (3/31)， 對照組復發率為31. 25% (10/32)(見表2)，兩組比較x 2 = 4. 47，p < O. 05，兩組差異有顯著統計學意義。表2復發情況
分組病例數復發(％)無復發(％)隨訪時間(月)治療組 31 3 (9.40) 28 (90.60) 15·56±11·72 對照組 32_10 (31. 25)_22 (68. 75)_15. 39±1L 50實驗例4 :患者皮疹下局部注射小劑暈5-氟尿嘧啶+醋酸潑尼松龍混懸液的療效盤在外院經過醋酸潑尼松龍治療復發的局限性慢性濕疹患者18例，男10例，女8 例，病程為5-8年，在本醫院進行2. 5%醋酸潑尼松龍混懸液25mg+5-氟尿嘧啶25mg+生理鹽水2ml組成的混合液，注射面積4cm2/ml混合液，每周I次皮疹下局部注射,3次為I療程。 經I療程治療，痊愈16例，好轉2例。隨訪約I年，痊愈16例中有I例復發。16位患者自訴比單用醋酸潑尼松龍皮疹消退速度快，通常療程結束后I周斑塊完全消退；瘙癢癥狀在I次治療后即可消失。由于這部分患者是在外院應用糖皮質激素類藥物的復發病例，故未能進行統計學處理。然而，可以證實5-氟尿嘧啶與糖皮質激素類聯合用藥對于局限性慢性濕疹具有很好的治療效果。實驗例5 5~FU聯合復方倍他米松皮疹下局部注射治療局限性慢性濕疹選擇本院門診局限性濕疹患者72例(無糖皮質激素及5-FU應用禁忌癥)，隨機分為2組，每組36例。治療組將2. OmL生理鹽水注射液+1. 0mL5_FU注射液(含5-FU 25mg) +1. OmL復方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg,倍他米松2mg)混勻,在斑塊下行浸潤注射，每4cm2皮損區域內注射I. OmL混合液，注射面積應小于32cm2 (若皮損面積> 32cm2,予分次治療)，每2周注射I次，共治療3次。對照組予3. OmL生理鹽水+1. OmL復方倍他米松注射液(含二丙酸倍他米松5mg,倍他米松2mg)混勻,對照組的注射方法、每ml藥液注射面積、間隔時間及療程均與治療組相同。兩組均于第3次治療結束后2周判定療效， 隨訪約12個月。治療結果與復發情況治療組痊愈33例，好轉3例，痊愈率為91. 67%。對照組痊愈25例，好轉11例，痊愈率為69. 44%。兩組的痊愈率比較，其差異有顯著統計學意義(X2 = 5.67，p < O. 05)。 隨訪12個月，治療組痊愈33例中復發3例，復發率9. 1% ;對照組痊愈25例中復發8例， 復發率為32%。上述臨床應用說明了 5-FU治療慢性局限性濕疹具有提高治愈率，降低復發率的作用。參考文獻[I]路雪艷，李林峰硝酸益康唑/曲安奈德霜治療濕疹臨床觀察[J]，臨床皮膚科雜志，2002，31 (6) :382-383。[2]路雪艷，李鄰峰，王文慧等曲安奈德益康唑乳膏長療程間歇療法治療局限性濕疹[J]，中華皮膚科雜志，2010，43 (6) : 390-39。[3]李思明復方倍他米松加生理鹽水局封治療慢性濕疹120例[J]，中國實用醫刊，2008，35 (13) 87o[4]Reitamo S, Ortonne JP, Sand C, et al. A multicentre, randomized, double-blind，controlled study of long-term treatment with 0. I % tacrolimus ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol. 2005Jun ； 152 (6) :1282_1289。[5]中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組濕疹診療指南(2011年)[J]，中華皮膚科雜志，44(I) :5-6。[6]郝飛，宋志強特應性皮炎[M]，北京人民軍醫出版社，2008 :190。
權利要求
1.5-氟尿嘧啶在制備慢性濕疹治療藥物上的應用。
2.如權利要求I所述的應用，其中所述藥物為皮疹下局部注射用藥物。
3.如權利要求I所述的應用，其中所述5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-250mg。
4.如權利要求3所述的應用，其中所述5-氟尿嘧啶的單次劑量為25mg-50mg。
5.如權利要求I所述的應用，其中所述5-氟尿嘧啶以25mg-50mg/次皮疹下局部注射， 每2周注射一次，注射3次為I個療程。
6.如權利要求I所述的應用，其中所述的藥物除含有5-氟尿嘧啶外還含有其它有效成分。
7.如權利要求6所述的應用，其中所述其它有效成分為糖皮質激素類。
8.如權利要求7所述的應用，其中所述糖皮質激素類選自曲安萘德，倍他米松和醋酸潑尼松龍。
9.如權利要求8所述的應用，其中所述糖皮質激素類是曲安萘德。
10.如權利要求9所述的應用，其中所述曲安萘德采用10mg-50mg。
全文摘要
本發明提供5-氟尿嘧啶在制備局限慢性濕疹治療藥物方面的應用。5-氟尿嘧啶通過皮疹下局封注射方法給藥，與傳統一線藥物糖皮質激素皮疹下局封相比，具有治愈率高、復發率低、藥物不良反應輕微等特點；5-氟尿嘧啶也可與糖皮質激素合用，以減少各自劑量，發揮協同治療作用并降低不良反應。
文檔編號A61P17/00GK102579450SQ20121003024
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月10日 優先權日2012年2月10日
發明者俞愛華, 張海清, 李婷, 王國江, 胡陽, 陳向明 申請人:上海市嘉定區南翔醫院