專利名稱：一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法。
背景技術：
替硝唑為六十年代后期由美國Pfizer公司開發的新一代硝基咪唑類化合物，是繼甲硝唑后研制成的療效高、療程短、耐受性好的抗滴蟲藥物。替硝唑氯化鈉注射液可用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術后傷口感染；用于結腸直腸手術、婦產科手術及口腔手術等的術前預防用藥。在生產過程中，發現替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低、貯存過程中冬季易結晶，直接影響了成品收率和銷售市場。
發明內容
本發明的目的在于公開一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法，解決目前替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低、冬季易結晶的問題。本發明提供的技術方案易于操作，穩定性強，效果明顯。本發明目的是通過如下技術方案實現的一種替硝唑氯化鈉注射液，原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4%;氯化鈉0.9%;穩定劑0.005% 0.5%;活性碳0.01% 0.05%;pH調節劑適量，使pH值調節范圍為3. 5 5. 5 ;余量為注射用水。所說的“原料組成按重量/體積百分比”的含義為替硝唑、氯化鈉、穩定劑和活性炭的重量數值與注射用水體積數值的比值。具體的，穩定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸三鈉中的一種。優選的，穩定劑為依地酸鈣鈉。具體的，pH調節劑為檸檬酸、醋酸、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種。優選的，pH調節劑為檸檬酸。具體的，pH調節范圍為3. 8 4. 2。一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法如下按配方稱取各原料備用；取配方量的氯化鈉置于放有適量注射用水的濃配罐中，攪拌溶解，使氯化鈉成 20% 22% (g/ml)的濃溶液，第一次加針用活性炭總量的50%，攪拌混勻，煮沸15分鐘， 冷卻至70 90°C，用鈦棒過濾器加壓過濾，并內循環10分鐘后，轉入稀配鍋中；
取配方量的替硝唑于潔凈容器中，加替硝唑重量數值的5-10倍體積數值的注射用水，攪拌10 15分鐘充分溶解后，轉入到稀配鍋中；將穩定劑置于稀配鍋中，在稀配鍋中加注射用水至全量的80%，第二次加入剩余量的針用活性炭，并補加注射用水至全量，攪拌、回流15分鐘后，用pH調節劑調節pH值為
3.5 5. 5 ;從稀配鍋中取樣,測氯化鈉含量為標示量的95. 0% 105. 0% (按重量/體積百分比計算)，替硝唑含量為標示量的95. 0% 105. 0% (按重量/體積百分比計算)，符合規定后，降溫至20 40 C ；最后依次經過鈦棒過濾器、0. 45 u m膜濾芯、0. 22 u m膜濾芯、0. Olum超濾膜濾芯四級過濾，然后灌裝至IOOml輸液瓶或輸液袋中，按照滅菌程序于121 °C水浴滅菌8 10分鐘，滅囷后的樣品經燈檢合格后，貼簽、包裝、入庫。具體的，用pH調節劑調節pH值為3. 8 4. 2。替硝唑在稀配過程中加入，而不是在濃配過程中加入，減少了活性碳的吸附作用， 使替硝唑的含量穩定。pH調節劑用單純酸堿調節，pH值往往難以平衡，而pH調節劑選用有機酸或是有機酸鹽類配成的緩沖液，使PH值較為穩定；同時檸檬酸對金屬離子具有螯合作用，所以PH值更加穩定。本發明選用的穩定劑均是金屬離子絡合劑，使溶液更穩定。稀配液在較低溫度下過濾灌裝，濾除在較高溫度下易溶解的雜質，對低溫下可能產生的晶核起到了預防作用。本發明處方及其制備方法解決了替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低的問題，并很好的解決了本品在低溫貯藏或冬天運輸過程中易結晶現象，其有關物質也得到了很好的控制。該處方及工藝的穩定性明顯優于市售處方，有關物質和澄明度得到了有效控制，解決了本品在生產和貯藏過程中結晶問題。本發明產品pH值和低溫度情況下穩定性明顯優于市售處方，解決了本品在生產和貯藏運輸過程中不穩定問題。試驗表明，本發明替硝唑氯化鈉注射液的處方及工藝能有效提高藥物穩定性和臨床用藥安全性、有效性。
具體實施例方式實施例I :
替硝唑4. Og
氯化鈉9. Og
依地酸鈣鈉0. Ig
活性碳 0.2g
10%檸檬酸(按重量/體積百分比計算)O’. 2ml調pH至4. 0
注射用水加至1000ml按配方稱取各原料備用。將配方量的氯化鈉置入放有適量注射用水的濃配罐中， 攪拌溶解，使氯化鈉成按重量/體積計量的20%濃溶液。第一次加入針用活性炭0. lg，攪拌混勻，煮沸15分鐘，放冷至80°C。用鈦棒過濾器加壓過濾，內循環10分鐘，轉入稀配鍋替硝唑氯化鈉
100.5101.3
100.0101.0
99.8100.4
99.6100.0
99.199.6
本發明產品 (月)
0無色澄明液體
1無色澄明液體
2無色澄明液體
3無色澄明液體 6無色澄明液體
替硝唑氯化鈉
100.5101.3
100.5101.2 100.3101.0 100.1101.0
99.7100.3
本發明產品
(月)0無色澄明液體3無色澄明液體6無色澄明液體12無色澄明液體18無色澄明液體
市售產品
0無色澄明液體4.23符合規定101.3101.2I無色澄明液體4.10符合規定100.1100.32無色澄明液體4.01符合規定99.298.53個別有小白點3.82符合規定97.59126個別有小白點、小百塊3.70不符合規定95.295.0根據本發明實施例I制備的本發明產品與市售產品進行溫度適應性試驗，其結果如下表3溫度適應性試驗結果
市售產品
0無色澄明液體4.23符合規定101.3101.23無色澄明液體4.16符合規定100.6101.06無色澄明液體4.05符合規定99.0100.512個別有小白點3.88符合規定98.199.618個別有小白點3.76不符合規定96.899.0表2加速試驗考察結果
時間
外觀
pH值有關物質
含量〔％) 含量(％)中。將配方量的替硝唑置入潔凈容器中，加40ml的注射用水，攪拌15分鐘使其充分溶解后，轉入稀配鍋中。然后將依地酸鈣鈉0. Ig置入稀配鍋中，在稀配鍋中加注射用水至全量的80%。第二次加入針用活性炭O.lg，補加注射用水至全量，攪拌、回流15分鐘。用 10%檸檬酸0. 2ml調節pH值為4. 10。從稀配鍋中取樣，測氯化鈉含量為標示量的95. 0% 105.0% (按重量/體積百分比計算)，替硝唑含量為標示量的100.5% (按重量/體積百分比計算)。符合規定后，降溫至30°C，經鈦棒過濾器、0. 45um膜濾芯、0. 22 u m膜濾芯、
0.01 超濾膜濾芯四級過濾，過濾灌裝至IOOml輸液瓶中，按照滅菌程序于121°C水浴滅菌10分鐘，滅菌后的樣品經燈檢合格后，貼簽、包裝、入庫。根據實施例I制備的本發明產品與市售品按照中國藥典2010年版二部XIXC方法進行長期和加速試驗，結果如下表I長期試驗考察結果
時間外觀pH值有關物質含量(％) 含量(％)
定定定定定規規規規規合合合合合符符符符符
4,10
4.06
3,92
3.89
3.82
定定定定定規規規規規
_ I/ 47- J 7 I I/ It-PN
合合合合合符符符符符
0 0 9 7 6 H I. 9
4^ 4* 3 3 權利要求
1.一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4% ；氯化鈉0.9% ；穩定劑0.005%^ 0. 5%活性碳0.01% ,0. 05%pH調節劑適量，使pH值調節范圍為3. 5 5. 5 ;余量為注射用水。
2.根據權利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，穩定劑為依地酸二鈉、依地酸I丐鈉、朽1檬酸三鈉中的一種。
3.根據權利要求I或2所述一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，穩定劑為依地酸鈣鈉。
4.根據權利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，PH調節劑為檸檬酸、 醋酸、檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種。
5.根據權利要求I或4所述一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，pH調節劑為檸檬酸。
6.根據權利要求I所述一種替硝唑氯化鈉注射液，其特征在于，PH調節范圍為3.8 4.2。
7.一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法，其特征在于1)、按配方稱取各原料備用；2)、取配方量的氯化鈉置于放有適量注射用水的濃配罐中，攪拌溶解，使氯化鈉成 20% 22% (g/ml)的濃溶液，第一次加針用活性炭總量的50%，攪拌混勻，煮沸15分鐘， 冷卻至70 90°C，用鈦棒過濾器加壓過濾，并內循環10分鐘后，轉入稀配鍋中；3)、取配方量的的替硝唑于潔凈容器中，加替硝唑重量數值的5-10倍體積數值的注射用水，攪拌10 15分鐘充分溶解后，轉入到稀配鍋中；4)、將穩定劑置于稀配鍋中，在稀配鍋中加注射用水至全量的80%，第二次加入剩余量的針用活性炭，并補加注射用水至全量，攪拌、回流15分鐘后，用pH調節劑調節pH值為 3. 5 5. 5 ;5)、從稀配鍋中取樣，測氯化鈉含量，為標示量的按重量/體積百分比計算的95.0% 105. 0%，替硝唑含量為標示量的按重量/體積百分比計算的95. 0% 105. 0%，符合規定后，降溫至20 40 C ；6)最后依次經過鈦棒過濾器、0.45 y m膜濾芯、0. 22 y m膜濾芯、0. 01 y m超濾膜濾芯四級過濾，然后灌裝至IOOml輸液瓶或輸液袋中，按照滅菌程序于121°C水浴滅菌8 10分鐘，滅囷后的樣品經燈檢合格后，貼簽、包裝、入庫。
8.根據權利要求7所述一種替硝唑氯化鈉注射液制備方法，其特征在于，用pH調節劑調節pH值為3. 8 4. 2。
全文摘要
本發明涉及一種替硝唑氯化鈉注射液及其制備方法，原料組成按重量/體積百分比為替硝唑0.4％、氯化鈉0.9％、穩定劑0.005％-0.5％、活性炭0.01％-0.05％、pH調節劑適量，pH值范圍為3.5～5.5，余量為注射用水，制備方法為取氯化鈉置于濃配罐中，與水攪拌溶解，成20％～22％(g/ml)的溶液，加活性炭總量的50％，攪拌，煮沸、冷卻，加壓過濾，內循環10分鐘，轉入稀配鍋中；取替硝唑于容器中，加水，攪拌溶解，轉入稀配鍋；將穩定劑置于稀配鍋中，加水，再加剩余的活性炭，并加水至全量，攪拌、回流15分鐘，用pH調節劑調節pH值為3.5～5.5；取樣，測氯化鈉和替硝唑檢測，合格后降溫至20～40℃；依次經四級過濾、灌裝，于121℃滅菌，經燈檢合格后入庫，本發明解決了替硝唑氯化鈉注射液澄明度合格率低和冬季易結晶的現象。
文檔編號A61K47/02GK102525905SQ20121003026
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月13日 優先權日2012年2月13日
發明者寇素麗, 張彥濤, 張清升, 王慶玲, 王彩霞, 王桂玲, 程靜黎, 齊紅強 申請人:河南天方華中藥業有限公司