專利名稱：丹參酮衍生物及其藥物組合物和其在醫藥中的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化合物和藥物技術領域，具體涉及一類丹參酮化合物，該類化合物為活性成分的藥物組合物，其制備方法以及該類化合物和其藥物組合物在制備I型 ll-β-羥化類固醇脫氫酶(ΙΙβ-HSDl)選擇性抑制劑中和抗糖尿病及相關代謝性(高血壓、肥胖、老年癡呆等)疾病的藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病及糖皮質激素相關的代謝性疾病(包括肥胖，血脂代謝障礙，高血壓及心血管并發癥等)已成為困擾現代人的主要健康問題(Rosenstock, J. et. Diabetes Care 2010，33，1516.)。據世界衛生組織(WHO)不完全統計顯示，全球約有16億人體重超重，其中有4億人表現出臨床的糖尿病癥狀(Wamil,M. et. Drug Discovery Today 2007,12, 504), 且情況還在進一步惡化之中。因此，嚴峻的形勢賦予了醫藥工作者責無旁貸的使命一尋找新型高效低副作用的糖尿病質激素是一類重要的留體激素。它參與調節一些與脅迫相關的生理過程，如糖異生，炎癥反應、腦功能、免疫應答等。人體內有兩種形式的糖皮質激素， 即活性形式的氫化可的松和非活性形式的可的松。11 β_羥化類固醇脫氫酶(Ι β-HSD)在糖皮質激素水平調節中扮演的關鍵角色。 自 1988 年 11 β -HSD 被發現以來(Lakshmi，V. et. Endocrinology 1988，123,2390.)，研究人員對11 β -HSD的研究熱情經久不衰，對11 β -HSD認識也越來越深入。生物體內有兩種亞型的11 β -羥化類固醇脫氫酶，11 β -羥化類固醇脫氫酶I型酶(11 β -HSD1)和2型酶 (11 β -HSD2)。11 β -HSDl和11 β -HSD2都是以煙酰胺腺嘌呤(NADPH)為輔酶因子，且均位于細胞內質網膜上，它們共同參與調節生物體內活性糖皮質激素和非活性糖皮質激素的水平。11 β -HSDl具有氧化和還原的雙重催化作用，廣泛分布于糖皮質激素的靶器官，是一個具有組織特異性的糖皮質激素調節劑(Tomlinson，J. ff. et. Endocr. Rev. 2004，25，831.)。現在一般認為，11 β-HSDl在細胞完整情況下(體內)主要為還原酶，在輔酶NADPH的存在下， 將人體內的靶標部位將非活性的可的松再生為活性的氫化可的松一以肝臟、脂肪組織及腦組織中表現最為明顯，從而在局部組織放大了糖皮質激素受體的活化作用(Tomlinson， J. ff. et. Drug Discovery Today. Therapeutic Strategies2005, 2,93)。而 11 β-HSD2 主要表現為氧化酶，催化上述逆反應(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,119, 56)，主要在腎，大腸和唾液中表達。正常情況下人體內，一般只有5%的氫化可的松游離于血漿。絕大部分的氫化可的松與高親和球蛋白或低親和白蛋白結合，一旦受到環境脅迫，其含量迅速上升達到mM級(Stewart, P. M. et. Vitam. Horm. 1999, 57, 249)。活性糖皮質激素自由擴散到血漿后，與血漿內的糖皮質激素(某些組織為鹽皮質激素)受體結合形成復合物，復合物被轉運至細胞核內，直接或與其它轉錄因子相互作用共同調控基因表達(Staab，
C.A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)(圖-I)。研究表明，11 β-HSDl在胰島素敏感性的控制及胰島素耐藥的發展過程扮演重要角色(Tomlinson，J. W. et. Drug Discovery Today Therapeutic Strategies 2005，2,93)。轉基因小鼠實驗結果也證實了這一推論過量表達11 β-HSDl的小鼠幾周內就表現出胰島素抵抗，心饑肥胖，高血壓等癥狀；而ΙΙβ-HSDl基因敲除的小鼠不表現出這些癥狀 (Boyle, C. D. Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2008，11,495 ；ffamil, M. et. Drug Discovery Today 2007，12，504)。此外，患有Cushing, s綜合癥的患者服用糖皮質醇受體拮抗劑后， 病癥能得到明顯的緩解。嚼齒類動物和少量人類實驗的研究結果也證實抑制11 β -HSDl 的活性是治療代謝綜合癥的有效途徑(Odermatt, A. Curr. Enzyme Inhib. 2005，1，107 ；Ge, R. et. Curr. Med. Chem. 2010, 17,412 ；Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010， 119，56)。目前臨床上尚無選擇性11β-HSDl抑制劑。早期開發的11 β-HSD抑制劑主要是甘草次酸衍生物。生胃酮(CBX)是第一個被廣泛研究的11 β-HSD抑制劑，它是甘草次酸(GA)的琥珀酸單酯。瘦的代謝綜合癥患者服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量明顯提高了，而肥胖的代謝綜合癥患者服用CBX后，胰島素敏感性和血脂總含量并未提高，這可能是由于CBX不能進入到肥胖個體的脂肪組織內(Staab, C. A. et. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010，119，56)。鑒于CBX是非選擇性的11 β-HSDl抑制劑，它能同時抑制 11 β -HSDl和11 β -HSD2，其臨床應用價值受到極大的限制。因此，研究開發新一代具有高度11 β -HSDl專一性的抑制劑具有重要的現實意義。丹參酮IIA及隱丹參酮為從我國傳統中藥丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)干燥根及根莖的乙醇提取物中分離得到的兩個脂溶性化合物。丹參酮類化合物往往具有廣泛的生物活性——如抗血小板聚集、降血脂、抗腫瘤、乙酰膽堿酯酶抑制等，目前已有丹參磺酸鈉在臨床上用于治療冠心病、腦中風、動脈粥樣硬化等心血管疾病。目前關于丹參酮類化合物的專利主要集中在其提取分離方法(如姚煜東，金波，胡耀昌，莫啟武，劉漢槎，一種超臨界二氧化碳萃取精制丹參酮IIA的方法，公開號CN1369485 ;褚治德，孟憲玲，一種丹參酮IIA的提取方法，公開號CN1923846 ;尹衛平，王忠東，馬軍營，吳云驥，王小偉，段文錄，張延萍，呂本蓮，藥物中間體丹參酮II A提取工藝，公開號CN1935799 ;鄭志剛，楊悅武，王雙明，陸文亮，一種丹參酮的提取方法，公開號CN1670019 ；田桂連，張天佑，一種分離純化丹參酮的方法，公開號CN1394870等)、制劑的制備方法(如儲茂泉，古宏晨，劉國杰，丹參酮固體分散物及其制備方法，公開號CN1277840 ;儲茂泉，古宏晨；，劉國杰，丹參酮前體脂質體球形粉末制劑及其制備方法，公開號CN1298697 ;儲茂泉，古宏晨，劉國杰，丹參酮微粉制劑及其微波輔助共研磨制備方法，公開號CN1286083 ;劉力，丹參酮IIA磺酸或丹參酮IIA 磺酸鈉凍干粉針制劑及其制備方法，公開號CN1623538 ;呂煒鋒，奚濤，任敏，丹參酮IIA滴丸及其制備方法和應用，公開號CN1698597 ;武春風，丹參酮IIA輸液劑及其制備方法，公開號CN1732915 ;毛聲俊，金輝，梁臻，吳宇，一種丹參酮乳劑及其制備方法，公開號CN1839818 等)、丹參酮及丹參酮磺酸鈉在治療心血管疾病、抗腫瘤、抗老年癡呆疾病中的應用(如鄒巧根，丹參酮I磺酸鈉在醫藥領域中的應用，公開號CN1857250 ;邵鵬柱，何旨云，馮國培， 溫志昌，丹參酮作為乙酰膽堿酯酶抑制劑在治療相關疾病中的應用，公開號CN1764447 ;袁淑蘭，羊裔明，黃光琦，周清華，劉霆，王修杰，黃韌敏，周宏遠，丹參酮在制備治療腫瘤藥物中的應用，公開號CN1264580等)。然而關于丹參酮衍生物的合成制備專利較少(如秦引林，顏培玲，何龍其，丹參酮IIA在制藥中的應用，公開號CN 1631364 ;秦引林，丹參酮I 衍生物及其在制藥中的應用，公開號CN 1837200 ;杜志云，張焜，方巖雄，古練權，黃寶華，趙肅清，周麗華，鄭杰，丹參酮衍生物及在制備醛糖還原酶抑制劑藥物中的應用，公開號CN 101012270 ;古練權，劉培慶，李貴華，丹參酮IIA用于制備預防和治療動脈粥樣硬化的藥物，公開號CN 1426782等)，且在活性方面主要還是集中在傳統的心血管和腫瘤領域。目前，現有技術中尚未有關于丹參酮衍生物的合成及報道，也沒有其作為選擇性11-β-HSDl 抑制劑及其在制備治療糖尿病和相關的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應用的報道。
發明內容
本發明的目的在于提供一類丹參酮衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的合成方法，及此類化合物在制備選擇性11 β -HSDl抑制劑藥物中的應用，同時還提供了此類化合物在制備治療糖尿病及相關代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應用。本發明的上述目的是通過下面的技術方案加以實現的通式(I)所示的丹參酮衍生物
權利要求
1.通式(I)所示的丹參酮衍生物或其藥理學上容許的鹽，
2.如權利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學上容許的鹽，為下述結構式所示的化合物 T4、T6、T7、T8、T9、T14、T21、T24、T25、T28、T31、T38、T39、T43、T51,T6: R1 = OAc, R2 = H; T9: R1 = OH, R2 = OH;T7: R1, R2 = O;T8: R1=H, R2=OH;T24: R T25: R CH3SO2 ; PhSO,;T28: R = Br;T38: R = CH2OH;T31: R = pyrid-4-yl;T39: R = CH2OCH2OH;T51: R = CH7NHt-Bu, Δ1'2 ;
3.如權利要求I或2任一項所述的丹參酮衍生物的藥理學上容許的鹽，包括與無機酸鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或者有機酸馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，己二酸，棕櫚酸，單寧酸；或者堿金屬鋰，鈉、鉀；堿土金屬鈣、鎂；賴氨酸堿性氨基酸成的鹽。
4.藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求I通式(I)丹參酮類化合物或其藥理學上容許的鹽和藥學上可接受的載體。
5.權利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物的制備方法，包括自由基介導的消除反應、烯丙位氧化、羥基氟代、苯環硝化、鄰二羰基參與的三組分反應合成咪唑、催化氫化、芐位氧化、芳環鹵代、Suzuki交叉偶聯反應、鋨酸鉀催化的雙羥化反應、Bransted酸催化的 Fridiel-Craft反應、二酮合成批咯反應。
6.如權利要求5所示的通式(I)丹參酮衍生物的制備方法，其特征在于由自由基介導的消除反應合成化合物T4，由SeO2參與的烯丙位氧化合成化合物T7和T8，由SeO2參與的芐位氧化合成化合物T43，Pd(O)催化的Suzuki偶聯反應合成化合物T29、T30、T31、T32、 T33、T34。
7.權利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學上容許的鹽在制備11β -HSDl 選擇性抑制劑藥物中的應用。
8.權利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學上容許的鹽在制備治療糖尿病的藥物中的應用。
9.權利要求I所示的通式(I)丹參酮衍生物或其藥理學上容許的鹽在制備治療高血壓、肥胖、老年癡呆病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供通式(I)所示在A環、B環、C環及D環上不同基團取代的丹參酮衍生物，以其為活性成分的藥物組合物，它們的制備方法，以及在制備1型11β-羥化類固醇脫氫酶(11β-HSD1)抑制劑中的應用。還提供了通式(I)化合物在制備治療糖尿病及相關的代謝性疾病(高血壓、肥胖、老年癡呆等)藥物中的應用。
文檔編號A61P3/04GK102603861SQ201210044199
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月25日 優先權日2012年2月25日
發明者冷穎, 沈瑜, 羅曉星, 趙勤實, 趙昱, 鄧旭 申請人:中國科學院昆明植物研究所