專利名稱：基于寡肽的陽離子脂質衍生物及在藥劑制劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥用輔料與制劑領域。具體涉及一類具有寡肽陽離子脂質衍生物及其制備方法，還涉及其作為藥物載體在制劑中的應用如組裝成脂質體、膠束。
背景技術：
隨著分子生物學的發展，特別是人類基因庫的建立和人類疾病相關基因的闡明， 疾病的基因治療應運而生。目前，基因治療已發展為當代醫學和生物學的一個新的研究領域。由于多數基因藥物的作用靶點位于腫瘤細胞內的胞質、細胞器或細胞核，因此，如何將治療基因藥物導入人體乃至病變部位就成為了醫學、生物學和藥學領域的一個研究熱點。基因藥物一般為質粒DNA、寡核苷酸、小干擾RNA等，其表面帶有大量的負電荷，很難穿透細胞膜進入細胞內部，從而導致靶器官或組織生物利用度極低，極大地限制了基因藥物治療優勢的發揮。因此，體外合成的基因藥物分子在基礎研究和醫學領域的成功應用是很大程度上依賴于使用安全而有效的載體將其傳送到體內，將基因藥物輸送到細胞胞質發揮治療作用。納米載體進入細胞的主要機制是內吞。內吞形成的溶酶體中存在的各種酶尤其是核糖核酸酶(RNase)可使載體及基因藥物發生降解或破壞。因此，載體必須具有三種基本的功能，g卩(1)保持在血液循環中的穩定性輸送基因藥物到靶組織；(2)易于被靶細胞內吞入胞；C3)安全從溶酶體中逃逸到胞質并釋放基因治療藥物。目前用于基因藥物傳遞的載體主要包括病毒性和非病毒性載體。病毒載體雖然具有高轉染活性，但其免疫毒性極大地限制了應用。非病毒性載體具有低毒，易于合成，免疫反應低等特點，因此得到了廣泛的關注。非病毒基因藥物載體一般為陽離子性載體，包括陽離子聚合物和陽離子納米粒，其可以與基因藥物通過靜電作用自組裝形成緊密的復合物，通過胞吞途徑進入胞內。其中，陽離子聚合物主要有聚乙烯亞胺(PEI)、聚左旋賴氨酸 (PLL)、殼聚糖及其衍生物、聚氨基酯、聚脒和樹形分子聚酰胺胺(PAMAM)等，但是陽離子聚合物表面往往帶有過量正電荷，粒徑很大且不易控制，當進入血液系統中后會和帶負電的血清蛋白質結合，導致血液毒性。陽離子納米載體具有分子量小且易于控制，安全性高等特點，因此在腫瘤化療及基因給藥方面有廣泛的研究。陽離子載體的正電荷可以與細胞膜負電荷產生靜電作用，容易被內吞進入細胞。另一方面，陽離子載體能結合內涵體中的質子， 發生“質子海綿作用”，逃逸出溶酶體，使載體安全到達胞質或其他細胞器。
發明內容
本發明公開了一類的陽離子脂質衍生物，由谷氨酸(或天冬氨酸)_賴氨酸等堿性氨基酸組成親水頭基，由雙長鏈烷烴(正辛醇-正十三醇，油醇，亞油醇)組成疏水尾(結構式I)。或由甘氨酸(或苯丙氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，色氨酸，蛋氨酸，脯氨酸；絲氨酸，蘇氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸)-賴氨酸組成親水頭基，由單鏈烷烴(膽固醇，正辛醇-正二十醇，油醇，亞油醇)組成疏水尾(結構式II)。此外，將衍生物中的氨基酸賴氨酸用堿性氨基酸組氨酸、精氨酸或其組合替代，可以得到一系列其他陽離子脂質衍生物。本發明的基于寡肽陽離子的結構式(I)或(II)的脂質衍生物如下
權利要求
1.一種基于寡肽陽離子的結構式(I)或(II)的脂質衍生物
2.一種空白脂質體，含脂質體基質和權利要求1的脂質衍生物。
3.權利要求2的空白脂質體，其中脂質體基質為磷脂。
4.權利要求3的空白脂質體，其中脂質體基質還含膽固醇。
5.一種藥物脂質體，含藥物、脂質體基質和權利要求1的脂質衍生物。
6.權利要求5的藥物脂質體，其中脂質體基質為磷脂。
7.權利要求5的藥物脂質體，其中藥物為質粒DNA、寡核苷酸或小分子干擾siRNA。
8.權利要求5的藥物脂質體，其中藥物和脂質衍生物的氮磷比為1 1 1 10。
9.權利要求1的脂質衍生物用作脂質體修飾劑的用途。
全文摘要
本發明涉及藥用輔料與制劑領域。具體涉及一類具有寡肽陽離子脂質衍生物(I)或(II)及其制備方法，還涉及其作為藥物載體在制劑中的應用如組裝成脂質體、膠束。本發明的陽離子脂質體具有很強的緩沖能力，在酸性的溶酶體環境下能夠發生質子海綿作用，可以與質粒DNA、寡核苷酸以及小分子干擾(siRNA)進行結合形成復合物納米粒。
文檔編號A61K9/00GK102532259SQ20121006105
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月9日 優先權日2012年3月9日
發明者孫瓊, 崔燁, 張燦, 李楠, 莫然 申請人:中國藥科大學