專利名稱：一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法。
背景技術：
腦蛋白水解物是用健康豬的新鮮大腦經酶解、純化等方法得到的含有氨基酸和小分子肽等的混合物制備的藥物.它能通過血腦屏障，提高耗氧量，增加腦活性，參與體內氧化作用；可改善腎上腺皮質機能，促進全身代謝；參與α-酮酸的氧化脫羧和葡萄糖代謝，提高腦氧及葡萄糖利用度，供給腦細胞修復再生所需的作為神經遞質本身或神經遞質和生物胺類的前體的各種氨基酸，調節腦神經活動，促進中樞遞質氨基丁酸、多巴胺和5-羥色胺等生物合成；與游離氨結合成無毒的谷氨酰胺，降低血氨；同時改善腎上腺皮質機能，促進全身代謝，是一種腦功能不全的治療藥物。腦蛋白水解物是以豬腦為原料經過酶解等步驟得到有效部位，因此，在研究新的制劑過程中，對其物質基礎也應該重新研究，中國專利94104516. 1公開了腦蛋白水解物制備方法，采用制勻漿、脫脂、風干、酶解、超濾、離子交換等步驟，該方法中風干步驟會造成多肽等步驟的流失；中國專利申請號為01130523. 1,200510064567. 6,200710055421. 4等專利公開了腦蛋白水解物的新的制備方法，上述方法中都存在使得氨基酸大量流失的步驟，因此，上述方法值得商榷；中國專利申請號為200610065169.0在制備過程腦蛋白水解物中，加入外源氨基酸補充制備過程中損失的氨基酸，而且國內現有腦蛋白水解物制劑大多采用類似加入外源氨基酸方法，說明制備方法存在問題，需要進一步改進。以腦蛋白水解物為原料的制劑在臨床應用多年，療效顯著，目前臨床使用的制劑為注射制劑和普通片劑；但上述制劑在臨床應用中存在著很多缺陷注射制劑不良反應多，使得醫生和患者不敢放心使用，普通片劑雖然克服了不良反應多的缺陷，但其生物利用度不高，從而影響其藥效，因此，為了滿足臨床的需要，對腦蛋白水解物為原料的制劑，進行深入的開發勢在必行。
發明內容
基于上述原因，本申請人通過科學的試驗研究，對腦蛋白水解物進行研究，申請人發現腦蛋白水解物在酸性環境中吸收率較高，在堿性環境中吸收率較低，其在上消化道(口腔至胃)具有良好的吸收，可以明顯提高生物利用度，充分發揮其藥理作用。以此為基礎，申請人以腦蛋白水解物為原料制備成滴丸制劑，通過對滴丸基質進行研究，發現水溶性基質制備成的滴丸，具有圓整率高、溶散時限好、丸重差異低等優點。申請人:對腦蛋白水解物制備方法進行研究，改進了傳統方法，該方法采用離子交換柱方法、超濾方法等步驟得到新的腦蛋白水解物，本發明制備方法得到的腦蛋白水解物有效成份為小分子多肽和16種天然游離氨基酸，為天然水解物，含有小分子多肽與16種游離氨基酸，不需要另外添加氨基酸即能達到標準要求，多肽分子量為5000-10000道爾頓，游離氨基酸為L型氨基酸，ρΗ值為6. 0-8. 0，更加適合人體吸收利用。
本發明通過下述技術方案實現的。一種腦蛋白水解物滴丸，滴丸中腦蛋白水解物與基質的重量比為1 3-10。上述滴丸基質為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧GO)酯、硬脂酸鈉和泊洛沙姆一種或幾種。上述腦蛋白水解物的制備方法為將豬腦組織加入純水，勻漿，在65-90°C保溫15-45分鐘，冷卻至30_50°C，加入草酸溶液調PH值為2. 0-4. 0，攪拌加入豬腦重量1. 5% -3. 0%的胃蛋白酶，攪拌，30-50°C保溫2-6小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/2-1/5，用堿溶液調PH值5. 0-8. 0，IOO0C _120°C滅活3_6小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液調PH值6. 5-7. 5，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入清液重量1-3%的胰蛋白酶，35-45°C保溫1-4小時，煮沸15-30分鐘滅酶，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上離子交換柱，用純水洗脫，洗脫液棄去，用濃度為5% -15%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用堿溶液調PH值6. 9-7. 5，減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-200C以下凍結保存；解凍，過濾，去除沉淀，純水稀釋至每毫升含氮6. 0士0. 6mg,加入稀釋液重量的0. 03% -0. 亞硫酸氫鈉，調配液用6000-10000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。上述所述制備方法中酸溶液為鹽酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸溶液中的一種。上述制備方法中堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣中的一種。上述制備方法中離子交換柱為強酸型陽離子交換柱。上述滴丸的制備方法為調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50°C -70°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0°c至10°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態時，將含有腦蛋白水解物和基質的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。上述制備的冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種。一、制劑組方篩選試驗腦蛋白水解物制備將豬腦組織加入水，搗碎，在75°C保溫30分鐘，冷卻至40°C，加入草酸溶液調PH值為3.0，加入豬腦重量2%的胃蛋白酶，攪拌，40°C保溫4小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/3，用堿溶液調pH值7. 5，110°C滅活4. 5小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液pH值7.0，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入清液重量2%的胰蛋白酶，40°C保溫3小時，煮沸15分鐘，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上強酸型陽離子交換柱，用水洗脫，洗脫液棄去，用濃度為10%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用氫氧化鈉溶液調PH值7. 0，減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-200C以下凍結保存；解凍，過濾，去除沉淀，稀釋至每毫升含氮6. Omg，加入稀釋液重量的0. 06%亞硫酸氫鈉，得到調配液；調配液用8000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。將腦蛋白水解物分別與PEG1500、PEG4000、PEG6000、硬脂酸聚烴氧00)酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲蠟、單硬脂酸甘油酯、倍他環糊精混合，腦蛋白水解物與基質的重量比為1 3;使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在65°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0-4°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態時，將含有藥物提取物和基質的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。試驗結果見表1。表1試驗結果
權利要求
1.一種腦蛋白水解物滴丸，其特征在于滴丸中腦蛋白水解物與基質的重量比為 1 1-10。
2.根據權利要求1所述的一種腦蛋白水解物的滴丸，其中基質為聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧00)酯、硬脂酸鈉和泊洛沙姆一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中腦蛋白水解物的制備方法為將豬腦組織加入純水，搗碎，在65-90°C保溫15-45分鐘，冷卻至30-50°C，加入草酸溶液調PH值為2. 0-4. 0，攪拌加入豬腦重量1. 5% -3. 0%的胃蛋白酶，攪拌，30-50°C保溫2_6 小時，收集上清液，沉淀離心，合并上清液，上清液減壓濃縮到豬腦重量的1/2-1/5，用堿溶液調PH值5. 0-8. 0，IOO0C _120°C滅活3_6小時，加水至豬腦重量，用氫氧化鈣溶液調pH值 6. 5-7. 5，過濾，活性炭吸附，脫碳，得清液；加入豬腦重量1-3%的胰蛋白酶，35-45°C保溫 1-4小時，煮沸15-30分鐘，冷卻，靜置，過濾，得水解液；水解液上離子交換柱，用純水洗脫， 洗脫液棄去，用濃度為5%-15%的氨水洗脫，收集洗脫液，濃縮，用堿溶液調pH值6. 9-7.5， 減壓濃縮，去除氨至盡，濃縮液靜置，過濾，去除沉淀，得原液，-20°C以下凍結保存；解凍， 過濾，去除沉淀，稀釋至每毫升含氮5. 4-6. 8mg，含游離氨基酸25-50mg，加入稀釋液重量的 0. 03% -0. 亞硫酸氫鈉，得到調配液；調配液用6000-10000分子量超濾膜超濾，收集過濾液，0. 2 μ m膜除菌過濾，冷凍干燥，得到腦蛋白水解物。
4.根據權利要求3所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中酸溶液為鹽酸、磷酸、甲酸、乙酸、乙二酸溶液中的一種。
5.根據權利要求3所述的一種原料為腦蛋白水解物的滴丸，其中制備方法中堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣溶液中的一種。
6.根據權利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中離子交換柱為強酸型陽離子交換柱。
7.根據權利要求1所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中滴丸的制備方法為調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50°C _90°C，冷凝劑的溫度冷卻并保持在0°C至10°C ；待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所述溫度狀態時，將含有腦蛋白水解物和基質的熔融液置于滴丸機的滴頭罐內，通過滴頭滴入冷凝劑中收縮成形即得。
8.根據權利要求7所述的一種腦蛋白水解物滴丸，其中制備方法中冷凝劑是甲基硅油、液體石蠟、植物油中的一種或幾種。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，本發明公開了一種腦蛋白水解物滴丸及其制備方法，其中滴丸包括腦蛋白水解物和基質。本發明滴丸制劑處方是通過科學的篩選試驗確定的。藥理試驗表明，本發明滴丸比市售腦蛋白水解物為原料的制劑具有更好的藥理作用。
文檔編號A61K38/01GK102552870SQ20121006164
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月9日 優先權日2012年3月9日
發明者張睿 申請人:張睿