專利名稱：含有麥角新堿與縮宮素類似物的藥物組合物及制備方法
技術領域：
本發明涉及預防及治療由于子宮收縮乏力引起的產后出血及分娩第三階段的活性管理及有助于產后機能恢復的藥物組合物，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
縮宮素在臨床上主要用于引產、產前子宮收縮無力、產后出血和子宮復舊不全。縮宮素可以間接刺激子宮平滑肌收縮，模擬正常分娩的子宮收縮作用，導致子宮頸擴張，子宮對縮宮素的反應在妊娠過程中逐漸增加，足月時達高峰。還可以刺激乳腺的平滑肌收縮，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。縮宮素能神經元在解剖上的特殊結構使得縮宮素具有激素和神經遞質的雙重作用。縮宮素的主要作用是促進子宮收縮。在子宮收縮中，縮宮素和縮宮素受體的相互關系決定了子宮活動的總體平衡。在維持子宮靜息或促使其收縮中，縮宮素受體數目若較少，就需要較多的縮宮素以產生宮縮，妊娠早期即是如此。而妊娠后期則正相反。這就構成了人體子宮在整個妊娠過程中對縮宮素敏感性的基礎。縮宮素也可通過與受體關聯的鈣通道的激活和肌漿網鈣的釋放來促使子宮收縮。雌激素可增加大鼠子宮和人羊膜、絨毛膜、蛻膜培養物中縮宮素基因的表達。胸腺素對縮宮素也有一定的調節作用，因為縮宮素基因中含有胸腺反應片段，胸腺素可使下丘腦縮宮素的mRNA表達和血、垂體中縮宮素的水平顯著增加。許多研究表明，縮宮素通過與縮宮素受體(oxytocinreceptor, 0TR)結合起作用。 當縮宮素與縮宮素受體在體外結合后，刺激G蛋白的異源亞基α將GTP水解成GDP，并釋放
亞基刺激磷脂酶C，磷脂酶轉化為甘油二酯和肌醇三磷酸(ΙΡ3)。甘油二酯刺激蛋白激酶C活性，進而使其底物磷酸化，引發特定細胞的一些反應。IP3會刺激Ca2+通過鈣通道進入胞漿的流量，這些Ca2+主要來自肌質網，但也有一些來自細胞外。增加的鈣會與鈣調蛋白結合，刺激肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)產生子宮收縮功能。在蛻膜，增加的Ca2+反應的是前列腺素的合成和釋放。縮宮素口服極易被消化液所破壞，肌內注射在3 5分鐘起效，作用持續30 60 分鐘，靜脈滴注立即起效，15 60分鐘內子宮收縮的頻率與強度逐漸增加，然后穩定，滴注完畢后20分鐘，其效應漸減退。半衰期一般為I 6分鐘。本品經肝、腎代謝，經腎排泄， 極少量是原形物。卡貝縮宮素為為縮宮素類似物，由加拿大Duratocin,Ferring Inc開發,并已進口中國。半衰期為40min，較縮宮素長4 10倍。國外和我國的多中心隨機對照研究均表明， 卡貝縮宮素(IOOyg靜脈注射)在控制選擇性剖宮產術后出血與縮宮素同樣有效，二者安全性相似。它的藥理作用與縮宮素相似，卡貝縮宮素與子宮平滑肌上的縮宮素受體結合引起子宮節律性收縮并增強已有的收縮頻率，增加子宮張力。靜注和肌注卡貝縮宮素起效非常快，2min內即有子宮活性。單次靜脈推注卡貝縮宮素可以保持子宮收縮(60±18)min，肌注的維持時間(119±69)min，是肌注催產素維持時間的4倍。麥角新堿為麥角成分中作用最強，毒性反應最小的一種，為子宮收縮藥，能明顯增加子宮活動，可直接作用于子宮平滑肌，作用強而持久。大劑量可使子宮肌強直收縮，能使胎盤種植處子宮肌內血管受到壓迫而止血，在妊娠后期子宮對縮宮藥的敏感性增加。主要用在產后或流產后預防和治療由于子宮收縮無力或縮復不良所致子宮出血。用于產后子宮復原不全，加速子宮復原。小劑量時其收縮頻率或強度增加，然后正常放松；劑量加大則宮縮加強并延長，靜止張力提高，甚至形成持續收縮。下段與宮體肌肉同時收縮，不利于胎兒娩出，故只能用于產后。麥角新堿直接作用于子宮平滑肌，增加節律收縮的張力、頻率與幅度，故作用迅速、強而持久，可使子宮肌發生強直性收縮，使胎盤附著處肌層內血管受到壓迫而止血，縮短第三產程及減少出血。馬來酸麥角新堿原料收錄于歐洲藥典和美國藥典，并且在歐洲和美國上市，主要上市劑型為口腔崩解片。目前臨床上有麥角新堿注射液及縮宮素注射液分別單獨使用。國外有人將麥角新堿縮宮素制成復方注射液，其中含有馬來酸麥角新堿和縮宮素兩種藥物，二者合用明顯增加了協同效果，并且更加方便，其常用規格是1ml含麥角新堿500ug，縮宮素5單位(IU)。 商品名為Syntometrine,由諾華公司獨家生產和經銷，在愛爾蘭、澳大利亞、英國、馬來西亞、南非和新西蘭等國上市。該復方制劑結合了縮宮素起效快和麥角新堿作用時間長的優點，且縮宮素輕微舒張血管的作用緩和了麥角新堿引起的縮血管作用。Cochrane的系統評價認為，與應用傳統縮宮素(5IU或10IU)相比，Syntometrine減少了出血在500 IOOOmL 的產后出血的風險，但出血超過IOOOmL的風險在兩組的比較差異無統計學意義。Syntometrine結合了催產素的快速促子宮作用，催產素是由腦垂體后葉分泌釋放的，并含有持續子宮收縮效應麥角新堿的一種九肽激素。根據肌內注射的情況，使用 Syntometrine (大約21/2分鐘)的子宮收縮發生的潛伏期要遠小于單獨使用麥角新堿(大約7分鐘)。而與單獨使用催產素僅能持續1/2-1小時相比，Syntometrine能夠維持數小時的子宮收縮效應。Syntometrine的這種性能使得它適合用于分娩第三階段的活性管理,并且能夠預防或治療產后出血，尤其是在由于任何因素導致無法靜脈注射的情況下。其用于預防及治療產后出血的用法為胎盤排出后，或當發生出血時肌內注射Iml Syntometrine。如果必要的話，Iml的注射可能須在不少于2小時的間隔內重復注射。在24小時候內的累計劑量須不超過3ml。可以實施靜脈注射Syntometrine (慢注射O. 5-lml),但不推薦這樣使用。建議在實施靜脈注射時進行監控血壓。國內目前市場上應用最多的是單方催產素注射液，價格較低，使用很廣泛。麥角新堿由于原料只有河北張藥集團一家企業在生產，國內使用并不多。縮宮素與麥角新堿的復方制劑在肌注2 3分鐘后，宮縮即開始生效，作用持續3 小時，靜注立即見效，作用45分鐘，節律性的收縮可持續達3小時。因此二者復方有結合了縮宮素起效快及麥角新堿的維持期長的特點，同時縮宮素由于有一定的舒張血管作用， 加大了產后出血的機率，聯用麥角新堿后，麥角新堿有收縮血管活性，可以大大減小產后出血及子宮機能恢復的作用，臨床上具有比麥角新堿單獨使用無可比擬的優勢。如上所述，目前中國還沒有復方縮宮素與麥角新堿的水針劑上市。國外雖然有 Syntometrine上市,但是該水針劑存在較嚴重的缺陷
水針劑的制備過程中需要進行消毒滅菌等工序。我國現行藥品注冊法規及技術審評指導原則對小容量注射劑的最終滅菌的技術要求是Ftl > 8。要達到這樣的要求，必須進行100°C以上溫度要求的滅菌處理，而在此高溫狀態下，縮宮素由于為特殊的多肽結構，結構為含有二硫鍵的9個氨基酸組成的肽鏈H-Cys-Tyr-IIe-Glu (NH2)-Asp (NH2)-Cys-Pro-L eu-Gly-NH2，很容易被破壞產生雜質，主要的雜質為有關物質及相關肽以及聚合物等，從而降低藥效或產生嚴重不良反應，這些不良反應主要表現為嚴重的過敏反應、惡心、嘔吐及皮膚騷癢等。所以，本品不可以高溫滅菌，國外采用的是無菌過濾除菌工藝。如采取無菌過濾法除菌，對生產條件的要求極為苛刻，環境凈化級別及生產線自動化程度要求高，設備投入巨大，車間處于嚴格無菌的隔離狀態，我國目前還沒有一家通過 FDA或歐盟認證標準的無菌過濾水針生產線。按該工藝生產成本高，臨床很難接受。另外，復方縮宮素與麥角新堿水針劑十分不穩定，其對保存條件要求較高即使是采用過濾除菌工藝生產出來的產品，也要避光，2 8°C保存和運輸，這給臨床使用帶來巨大不便，生產和運輸成本限限制了本品水針劑的臨床應用。為克服以上缺陷，我們在大量研究的基礎上研制出了一種穩定的含有麥角新堿及縮宮素類似物的藥物組合物，該種藥物組合物性質穩定，可以室溫貯存和運輸，該組合物可以制備成注射用凍干制劑或無菌分裝制劑。研究表明，縮宮素在高溫、光照狀態下對氧敏感，因此，組合物中加入一定量的復合抗氧成份有助于增加穩定性。凍干制劑工藝過程中不需要高溫狀態，采用微孔濾膜過濾工藝，生產車間只需局部區域凈化即可，避免了高溫破壞所引入的雜質，使得產品有效物質的純度更高，藥物以固體形態存放和運輸，較溶液狀態穩定得多，在此基礎上，組合物中所加入的抗氧劑成份，使得產品在長期留樣過程中更加穩定，并且方便儲存(常溫)，運輸和使用更方便。臨床上具有無可比擬的優勢。
發明內容
本發明克服了現有技術之缺陷而提供一種可有效預防及治療由于子宮收縮乏力引起的產后出血及分娩第三階段的活性管理及有助于產后機能恢復的藥物組合物，與現有技術相比，藥物的穩定性、有效性、安全性、使用方便性明顯改善。本發明的藥物組合物，其特征在于由縮宮素類似物和麥角新堿或其藥學上可接受的鹽及制劑過程中可接受的載體或賦形劑、復合抗氧劑(抗氧劑和協同抗氧劑組成)、PH調節劑、增溶劑等輔料組成。研究表明，縮宮素在高溫狀態下對氧敏感，因此，組合物中加入一定量的復合抗氧成份有助于增加穩定性，可以耐受室溫保存。本發明的藥物組合物，在加入了一定量的抗氧劑及協同抗氧劑成份的基礎上，采用凍干制劑工藝，可大大減少有關物質產生，增加穩定性。凍干工藝流程第一步配輔料溶液稱取處方量的輔料，置于滅菌過的容器中，加入適量注射用水，攪拌并溶解后，加入針用活性炭，攪拌，用經滅菌的濾膜脫炭；第二步加入抗氧劑稱量處方量的復合抗氧劑，加入上述脫炭后的濾液，并使之
5完全溶解；第三步配制主藥稱取處方量的主藥成份加入其中，充分攪拌使溶解，加注射用水至刻度；第四步除菌凍干微孔濾膜過濾除菌，按裝量要求分裝于西林瓶中，送入冷凍干燥機凍干，加蓋，貼標簽即得。需要說明的是抗氧劑的加入一定要在第一步輔料溶液脫炭之后，否則活性炭會大量吸附抗氧劑或協同抗氧劑成份，從而造成抗氧化效力下降，進而造成穩定性下降。抗氧劑的加入一定要在主藥溶解之前，以確保主藥在溶解過程中即受保護。本發明的藥物組合物，縮宮素類似物可選自縮宮素Oxytocin、卡貝縮宮素 Carbetocin、那卡縮宮素Nacartocin、卡古縮宮素Cargutocin等。本發明的藥物組合物，麥角新堿藥學上可接受的鹽選自麥角新堿馬來酸鹽、麥角新堿苯磺酸鹽、麥角新堿精氨酸鹽、麥角新堿甲磺酸鹽、甲麥角新堿蘋果酸鹽等藥學上可以接受的鹽。本發明的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中縮宮素的含量為I 20單位 (IU)。本發明的藥物組合物，其中以縮宮素含量優選為5 10單位(IU)。本發明的藥物組合物，以麥角新堿計麥角新堿藥學上可接受的鹽的含量為 O. IOmg 5. OOmg0本發明的藥物組合物，其中以麥角新堿計麥角新堿藥學上可接受的鹽的含量優選為 O. 25mg I. OOmg0本發明的藥物組合物，必須含有由抗氧劑及協同劑組成的復合抗氧劑成份才能達到對熱和氧的穩定狀態，其含有的特定的抗氧劑選自亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉或氨基酸類、維生素C、二丁基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種。雖然復方含有縮宮素類似物與麥角新堿的藥物組合物的水針制劑國外已有上市，但是其并不能承受超過2 8°C范圍外的貯存條件保存和運輸，而本發明的藥物組合物可耐受室溫保存， 穩定性可達2年以上。2 8°C需要冷鏈運輸，也加重了流通成本。本發明的藥物組合物,其抗氧劑含量為O. Olmg O. 50mg。本發明的藥物組合物，其所含有的復合抗氧劑所選用的的協同抗氧劑包括枸櫞酸、檸檬酸、酒石酸、半胱氨酸等的一種或幾種。本發明的藥物組合物，其協同抗氧劑含量為O. Olmg O. 50mg。本發明的藥物組合物，其特征在于，劑型可制成注射用凍干制劑(或無菌分裝)， 藥物以固體狀態貯存和運輸，使用時可用生理鹽水或葡萄糖注射液配成需要濃度靜脈或肌注給藥。本發明的藥物組合物，其可接受的載體或賦形劑等藥用輔料選自甘露醇、乳糖、 肌醇、葡聚糖、甘氨酸、右旋糖酐、山梨醇、L半胱氨酸等，PH調節劑枸櫞酸、乳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉等中的一種或幾種。本發明涉及的任意一種藥用組合物，可以用來預防及治療由于子宮收縮乏力引起的產后出血及分娩第三階段的活性管理及有助于產后機能恢復的藥物組合物，并且根據病情選擇不同單位劑量的藥用組合物。
本發明所涉及的藥物組合物可用于人或動物個體。
無
具體實施例方式實施例I :注射用復方縮宮素及其類似物與麥角新堿藥學上可接受的鹽的藥物組合物與麥角新堿縮宮素注射液有關物質含量及穩定性的對比供試品及對照品國外對照品Syntometrine注射液(麥角新堿縮宮素注射液)，10IU/ml/瓶， Zuellig Pharma公司提供，Novartis公司生產；供試品A :麥角新堿縮宮素注射液,模擬國外Syntometrine注射液處方,不含抗氧劑，采用無菌過濾工藝生產，未經高溫滅菌處理，南京先宇科技有限公司自制；供試品B :麥角新堿縮宮素注射液,模擬國外Syntometrine注射液處方,不含抗氧劑，采用高溫滅菌處理，南京先宇科技有限公司提供；供試品C :注射用麥角新堿縮宮素，不含抗氧劑，經無菌過濾后，采用凍干生產工藝制備，南京先宇科技有限公司提供；供試品D :注射用麥角新堿縮宮素，含抗氧劑，經無菌過濾后，采用凍干生產工藝制備，南京先宇科技有限公司提供；供試品E :注射用麥角新堿縮宮素，含抗氧劑及協同抗氧劑，經無菌過濾后，采用凍干生產工藝制備，南京先宇科技有限公司提供；縮宮素含量及有關物質測定方法生物檢定法測定靈敏度較低，操作繁索，本發明采用HPLC法含量測定照高效液相色譜法(藥典附錄VD)測定。色譜條件用十八燒基鍵合娃膠(25cmX0. 46cm, 5 μ m)為填充劑；以0. lmol/L磷酸二氫鈉為流動相A，水-乙腈(I I)為流動相B，依法進行梯度洗脫，取本品適量加入流動相A制成一定濃度的溶液，取100 μ I進樣，檢測波長為220nm，記錄色譜圖，另取本品的標準品，同法測定，按外標法以峰面積計含量，即得。有關物質測定方法取供試品適量，加流動相A制成每Iml中含有一定單位濃度的溶液，照含量測定方法，供試品溶液色譜圖中如顯雜質峰，除溶劑峰外，按面積歸一化法計算最大單一雜質和總雜質。10天光照穩定性考察將上述各供試品置(4500±500Lx)的強光下放置10天，分別測定0、5、10天縮宮素含量和有關物質，并與O天結果比較考察其在光照條件下的穩定性。表I幾種不同處方的注射用麥角新堿縮宮素的藥物組合物與其注射液影響因素 (強光4500±500Lx)試驗結果
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于由縮宮素類似物和麥角新堿或其藥學上可接受的鹽及制劑過程中可接受的載體或賦形劑、抗氧劑及協同抗氧劑、PH調節劑、增溶劑組成。
2.根據權利要求書I所述的藥物組合物，縮宮素類似物可選自縮宮素、卡貝縮宮素或那卡縮宮素、卡古縮宮素等。
3.根據權利要求I所述的藥物組合物，麥角新堿藥學上可接受的鹽選自麥角新堿馬來酸鹽、麥角新堿苯磺酸鹽、麥角新堿精氨酸鹽、麥角新堿甲磺酸鹽、甲麥角新堿蘋果酸鹽。
4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中縮宮素的含量為 I 20單位(IU)。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中縮宮素含量優選為5 10單位(IU)。
6.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的組合物中以麥角新堿計麥角新堿藥學上可接受的鹽的含量為O. IOmg 5. OOmg。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中以麥角新堿計麥角新堿藥學上可接受的鹽的含量優選為O. 25mg I. OOmg。
8.根據權利要求I所述的藥物組合物，必須含有由抗氧劑及協同劑組成的復合抗氧劑成份才能達到對熱和氧的穩定狀態，其含有的特定的抗氧劑選自亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉或氨基酸類、維生素C、二丁基苯酚、叔丁基對羥基茴香醚中的一種或幾種。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物,其抗氧劑含量為O.Olmg O. 50mg。
10.根據權利要求I所述的藥物組合物，其所含有的復合抗氧劑所選用的的協同抗氧劑包括枸櫞酸、檸檬酸、酒石酸等的一種或幾種。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其協同抗氧劑含量為O.Olmg O. 50mg。
12.根據權利要求I所述的藥物制劑，其可接受的載體或賦形劑選自甘露醇、乳糖、 肌醇、葡聚糖、甘氨酸、右旋糖酐、山梨醇、L半胱氨酸，PH調節劑選自枸櫞酸、乳酸、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或幾種。
13.據權利要求I 12所述的藥物組合物，其特征在于，在加入了一定量的抗氧劑及協同抗氧劑成份的基礎上，采用凍干或無菌分裝制劑工藝，可大大減少有關物質產生，增加穩定性。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物。其特征在于由縮宮素類似物和麥角新堿或其藥學上可接受的鹽及制劑過程中可接受的載體或賦形劑、抗氧劑、pH調節劑、增溶劑等輔料組成。用來預防及治療由于子宮收縮乏力引起的產后出血及分娩第三階段的活性管理及有助于產后機能恢復。二者合用增加療效，降低不良反應。劑型為凍干制劑或無菌分裝，制劑過程中避免了高溫滅菌，藥物以固體狀態貯存，加入了聯合抗氧劑，降低了雜質產生，更加穩定，方便室溫儲運。
文檔編號A61P15/04GK102580057SQ201210066098
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月14日 優先權日2012年3月14日
發明者吳琦, 李明 申請人:南京先宇科技有限公司