專利名稱：可咀嚼的軟膠囊的制作方法
技術領域：
本發明一般性涉及一種可咀嚼的基質組合物。本發明還涉及一種可咀嚼的軟膠囊及其制備方法，并且具體說涉及具有可控制的可咀嚼稠度的可咀嚼的軟膠囊。
背景技術：
可咀嚼的劑量形式可以制造成固體形式，如可咀嚼的片劑，或彈性的半固體形式， 如咀嚼膠、模制凝膠或可咀嚼的軟膠囊。彈性半固體形式可提供較好的口感和顧客的認同性，可咀嚼的軟膠囊還具有總體上易攝取和可以傳遞精確量活性成分的益處。由包膠填充料或基質的外鞘形成的軟膠囊是一種類型的劑量形式，常用于經口傳遞藥劑、維生素、營養補劑或其它物質。這種軟膠囊的某些類型被設計成可由使用者咀嚼。 可咀嚼的軟膠囊或可咀嚼的軟凝膠傳統上被設計成使用者咀嚼，讓膠囊將填充料釋放至口中，而不是吞咽填充料仍然包膠在外鞘內的膠囊。可咀嚼的膠囊特別適宜于傳遞鎮痛藥、維生素、礦物質和感冒藥。當填充料被釋放后，使用者咀嚼破碎的外鞘，直至它部分地或完全地分散。或者，外鞘可以含有咀嚼膠基料，這種基料被制成不適于吞咽。雖然可咀嚼的軟膠囊可提供有效的劑量體系，但使用者的認同性還是受到膠囊感觀性能的局限，其有時被評論為如同皮質感或橡膠感，以及一些消費者在咀嚼已釋放填充料后的破碎外鞘時感到難受。目前的軟膠囊具有外鞘和填充料之間在質地和口感方面存在明顯差異的缺點。除此之外，它們往往隨時間而硬化。本發明的目的就是要解決這些問題和局限。發明概述本發明一般性涉及一種可用作劑量(dosage)傳遞系統的軟膠囊。當用作口服劑量形式時，這種軟膠囊顯示可咀嚼膠囊中存在的合意的稠度、質地和其它感觀性能。適宜于咀嚼的膠囊通常含有凝膠形成用聚合物、增塑劑、聚合物改性劑和水。膠囊還含有欲傳遞給使用者的活性成分，并且非必需地含有風味劑、甜味劑和/或味道掩蔽劑。在一個實施方案中，軟膠囊通常含有包膠在外鞘中的基質。基質由凝膠形成用聚合物、第一增塑劑、水和聚合物改性劑形成。外鞘由第二凝膠形成用聚合物和第二增塑劑形成。活性成分可以包含在基質內。第一和第二凝膠形成用聚合物之一或兩者可以是顯出預定范圍起霜值(bloom)的明膠。在一個具體的實施方案中，基質包括顯出約O至約250范圍起霜值的明膠。外鞘包括顯出約80至約250范圍起霜值的明膠。在另一個實施方案中，軟膠囊具有由顯出約O至約80范圍起霜值的明膠所形成的基質，和顯出約100至約150范圍起霜值的外鞘。在再一個實施方案中，基質包括顯出約20至約250范圍起霜值的明膠。在再一個實施方案中，基質包括顯出約40至約80范圍起霜值的明膠。
用于形成本發明軟膠囊之基質的聚合物改性劑通常包括羧酸。在一個實施方案中，用于形成軟膠囊之基質的聚合物改性劑選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸及其的組合。用于形成軟膠囊之基質和/或外鞘的增塑劑可以包括多元醇。在另一個具體的實施方案中，軟膠囊使用選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇及其的組合的增塑劑來形成。本發明還包括制作軟膠囊的方法。該方法一般包括以下步驟將凝膠形成用聚合物與聚合物改性劑合并，將合并的凝膠形成用聚合物和聚合物改性劑保溫(incubate)，形成基質；并且將基質包膠，形成可咀嚼的軟膠囊。在一個實施方案中，形成用于傳遞口服劑量的活性成分的可咀嚼的軟膠囊的方法包括以下步驟將明膠、增塑劑、聚合物改性劑和水一起混合，形成基質，將基質保溫，將基質冷卻，并且將基質包膠在外鞘內。在此實施方案中，明膠顯出約O至約250范圍的起霜值并且增塑劑包括多元醇。而且，聚合物改性劑包括羧酸并且外鞘含有增塑劑和顯出約80至約250范圍起霜值的明膠。本發明的這些和其它實施方案和優點，將在下面作詳細描述。發明詳述本發明提供可咀嚼的軟凝膠組合物。該組合物可最大程度地降低或減少傳統使用者主要關于基質和膠囊外殼或外鞘之間由目前的技術所導致的質地差異感覺的抱怨。因此，本發明描述一種可咀嚼的軟凝膠組合物，該組合物具有膠囊整體上均勻、可控的口感。這種軟凝膠是由親水性基質制成的，其中所說的親水性基質在聚合物改性劑的存在下含有凝膠形成用聚合物及其低聚物或水解物，其中所說的聚合物改性劑可以控制基質的質地、粘度和熔點。除此之外，外鞘含有聚合物改性劑以及凝膠形成用聚合物組合物和增塑劑。這樣的組合具有可提供穩定的組合物的有益效果，其中由于基質和外殼之間的結構類似性，從而減少了外殼和基質之間的質量傳遞。下面描述具有適合用作可咀嚼劑量形式、從而用于傳遞治療、診斷和/或食療劑的感觀特征的軟膠囊。軟膠囊的感觀特征，例如質地和咀嚼性，可通過膠囊制劑中所含的聚合物改性劑來增強。除此之外，聚合物改性劑可增強用于形成膠囊基質和/或外鞘的凝膠形成用聚合物的物理和/或化學性能，由此有助于軟膠囊的加工。軟膠囊中一般含有親水性、水溶性基質,其含有一種或多種活性成分并且包膠在親水性、水溶性外鞘內。基質和外鞘一般是由相似的物料來形成的，但它們的組成可以有一些變化，這也屬于本發明的范圍。本文中所用的術語“凝膠形成用聚合物”和“凝膠形成用組合物”是指當適當溶解或分散在水或含水介質中時可以形成凝膠的聚合物的任何天然或合成聚合物料或部分水解物。凝膠形成用組合物的實例包括蛋白質，如來自不同來源的不同類型的明膠。具體實例是酸和石灰骨牛明膠；豬骨明膠；豬皮明膠；牛皮明膠和魚明膠。凝膠形成用組合物的其它實例是多糖性質的組合物。具體實例是藻酸鈉和鈣；天然和改性淀粉和淀粉水解物； 果膠和支鏈淀粉及纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素，及其的鹽。凝膠形成用組合物可以是親水性聚合物，可單獨或與其結構單元、其低聚物或水解物組合使用。 本說明書中使用的術語“活性成分”意指包括治療、診斷或營養劑，如藥劑、維生素、礦物質、 水果提取物、草藥和其它可包膠的意欲在口腔或胃腸道中產生局部效果的或意欲產生全身效果的物質，或者支持所需效果的那些本領域技術人員所能理解的這些物質的組合。可在本應用中使用的活性成分的實例是平喘藥，如沙丁胺醇、茶堿；抗癲癇藥，如苯妥英；鎮痛藥，如對乙酰氨基酹、萘普生、布洛芬、阿司匹林、美洛昔康和celecoxib ;非留族抗炎藥 (NSAIDs) ; β -內酰胺抗生素，如阿莫西林；大環內酯抗生素,如阿佐霉素(azythromycin) 和克拉霉素；礦物質補劑，如鐵、鉀、鈣、鎂補劑及其的鹽；和維生素，如維生素C、B復合物、 A、E、K和D ;及其它食物補劑。本文中“聚合物改性劑”是指藥學可接受的化合物，這些化合物具有在適當加工條件下改變一種或多種本文所公開的或在軟膠囊配制中通常已知使用的凝膠形成用聚合物的一種或多種物理和/或化學性能的能力、從而增強膠囊制劑在加工過程的性能和/或成品膠囊產品的性能和/或物理性能。本發明軟膠囊中含有本發明的聚合物改性劑，是為了改變膠囊制劑中所含的凝膠形成用聚合物的一種或多種物理和/或化學性能。作為一個實例，聚合物改性劑可以降低基質制劑中的凝膠形成用聚合物的熔點。隨著熔點降低，使凝膠形成用聚合物呈液態就需要較少的熱量，由此降低了加工制劑和允許摻入熱敏型藥物或藥劑所需要的能量成本和時間。除可以降低凝膠形成用聚合物的熔點外，聚合物改性劑還可以降低膠囊制劑中存在的一種或多種凝膠形成用組合物的粘度，由此提供在加工過程中更容易流動的制劑(“可流動”組合物)。同樣，通過這種改變可以有助于膠囊的制造。凝膠改性劑還可以防止凝膠在儲藏過程中的凝膠硬化并且提高可咀嚼產品在口中的崩解性和溶解性。聚合物改性劑可能具有的效果的第三個說明性實例是降低膠囊制劑中的一種或多種凝膠形成用聚合物的分子量。這種降低還往往可以影響凝膠形成用聚合物的其它物理性能，無論是在膠囊生產過程中還是在成品膠囊產品中。本發明的聚合物改性劑還可以增強成品軟膠囊的質地或咀嚼性。膠囊的質地，相比缺乏聚合物改性劑時，可以趨于具有較低的“皮質感”，由此為膠囊使用者提供更可接受的口感。雖然為描述聚合物改性劑具有對膠囊制劑和成品膠囊產品的可能的影響，而列舉了這些具體的實例，但這些實例僅是為舉例說明目的而提供的，并且不限制本發明的范圍。 為使膠囊制劑落入本發明的范圍內，這些具體的可能的效果不一定非得出現。事實上，通過將聚合物改性劑包含入膠囊制劑中，可能會實現這些和/或其它效果，由此提供咀嚼可接受的軟膠囊。軟凝膠膠囊通常通過旋轉模加工來生產，如J. P. Stanley于“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，，L. Lachman,(編者)，Lea 和 Febiger (出版者)， Philadelphia(1976)中所述的，其引入本文作為參考，如同在本文中充分公開一樣。在本發明的方法中，將凝膠形成用聚合物(例如，明膠制劑)的熔融塊從儲器中送入轉鼓上，形成兩條相隔的半熔融狀態的明膠片或帶。將這些明膠帶沿輥的周圍進料，并且以會聚的角度集合進入一對棍模的棍隙中，其中在所說的一對棍模中包括彼此相對的模腔。將待包膠的含有活性成分的基質送入明膠帶的楔型連接處。將明膠帶在模具之間連續傳送，基質部分被捕集在模腔內的明膠片之間。然后將明膠片壓制在一起，并且沿每個模具的周圍切斷，以便明膠片的相對邊緣流動在一起，形成包圍在被捕集的藥劑周圍的連續明膠外鞘。然后，可以將明膠片的與形成膠囊的片段分離的部分收集，用于再循環。然后，將非常軟的膠囊干燥，以增加外鞘的完整性，并且包裝，以便后期進行分配和消費。本發明的可咀嚼的軟膠囊一般是通過將凝膠形成用組合物、聚合物改性劑、增塑劑和水合并，混合或不混合，并且同時將混合物的熱量保持在約40至約75°C來形成。然后， 允許這種基質混合物保溫約4至約72小時，同時將其溫度保持在約40至約75°C。然后將基質混合物冷卻至約30至約40°C。然后將基質混合物包膠。然后將膠囊空氣冷卻至約5 至約25°C。還將膠囊干燥至最終含水量達約5至約20wt%范圍。最終含水量還可以是約 5至約10%。在干燥之前，基質可以含有約20%至約5(^丨％的水分。在干燥之前，含水量還可以是約25%至約35wt%。活性成分可以從開始制備凝膠塊時添加，如果它們是化學和物理穩定的話。可以添加不穩定的活性物，優選在包膠之前的最后一步中添加，以便最大程度地降低任何可能的降解。凝膠形成用組合物的性能部分地受其內聚強度的影響，在至少是明膠的情形中，用“起霜值”來表示。這種起霜值是通過測定將O. 5英寸直徑的柱塞移動進6. 67%明膠凝膠(已在10°C下放置17小時)4mm所需要的克重量來測定的。將可咀嚼的軟凝膠膠囊設計成當咀嚼時可以在短時間內至少部分地分散或溶解在使用者口中，以便可咀嚼塊可以吞咽。因此，除上述性能外，膠囊的其余部分應當是在活性成分被釋放后是可溶的。這些其余部分還應當具有良好的“口感”。本文中，“口感”描述的咀嚼感。咀嚼膠囊的其余部分應當是愉快的或者至少不會導致可吞咽的組合物是不愉快的感覺。意想不到地發現，具有這些理想性能的可咀嚼的軟膠囊可以由含有適量聚合物改性劑的膠囊制劑來生產，其中所說的聚合物改性劑可改變其中的凝膠形成用組合物的一種或多種性能。據發現，這種膠囊制劑(其實例下面提供)可生產出顯出合意口感和溶解性的可咀嚼的軟膠囊。在一個實施方案中，本發明的基質配方，在干燥前，包括以下特定百分比的成分表I.基質配方 上述實施方案中的凝膠形成用聚合物可以是顯出約O至約250起霜值的明膠。增塑劑可以是多元醇，例如，甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或其的組合。聚合物改性劑可以是一元、二元或多羧酸。更具體說，聚合物改性劑可以是乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸或這些酸中的兩種或多種的組合。在此實施方案中，膠囊還可以包括外鞘配方(干燥前)，其包括如下具體百分比的成分表2.外鞘配方
權利要求
1.一種適宜于咀嚼的可咀嚼的軟膠囊，該軟膠囊包括(i)基質，其中所述基質含有至少一種第一凝膠形成用組合物，其選自起霜值是0-250的明膠、明膠部分水解物、明膠完全水解物及其組合；至少一種第一增塑劑； 至少一種聚合物改性劑，其選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、前述物質的鹽、 和它們的組合，且基質含有O. l-10Wt%的聚合物改性劑；水；和( )外鞘，其包膠所述基質且包含第二凝膠形成用組合物和第二增塑劑，其中第二凝膠形成用組合物是起霜值為80-250的明膠；其中，所述第一凝膠形成用組合物為基質的15 %至80 %重量。
2.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種第一增塑劑是多元醇。
3.權利要求2的可咀嚼的軟膠囊，其中所述多元醇選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇及其的組合。
4.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種聚合物改性劑選自檸檬酸、其鹽、 和它們的組合。
5.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種聚合物改性劑是檸檬酸。
6.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種聚合物改性劑包括至少兩種選自乳酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸、和前述物質的鹽的組分的組合。
7.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種第一凝膠形成用組合物是顯出20 至250起霜值的明膠或明膠部分水解物或明膠完全水解物。
8.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述至少一種第一凝膠形成用組合物是顯出60 至80起霜值的明膠或明膠部分水解物或明膠完全水解物。
9.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其還含有活性成分。
10.權利要求9的可咀嚼的軟膠囊，其中所述活性成分選自非留族抗炎藥、鎮痛藥、抗組胺藥、平喘藥、抗癲癇藥、抗生素、減充血劑、抗過敏反應藥和食品補劑。
11.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中所述基質含有20-50wt%的水。
12.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中基質含有25-35wt%的水。
13.權利要求I的可咀嚼的軟膠囊，其中基質含有5-30wt%的水。
全文摘要
本發明提供一種用于軟質可咀嚼的膠囊的基質制劑，其含有凝膠形成用組合物、增塑劑、聚合物改性劑和水。聚合物改性劑可以是羧酸和其它能夠改變膠囊制劑物理和/或化學性能的有機化合物。本發明還提供一種可咀嚼的軟膠囊，其具有增強的感觀和加工性能。使用這種劑量形式可以將活性物質傳遞給使用者。本發明還提供一種形成可咀嚼的軟膠囊的方法。
文檔編號A61P11/06GK102600104SQ20121007485
公開日2012年7月25日 申請日期2003年4月24日 優先權日2002年4月25日
發明者E·M·哈桑, R·E·喬頓, W·W·金特 申請人:旗幟藥物膠囊公司