專利名稱：一種降解時間可調的醫用管材料及其制備方法
技術領域：
本發明屬于人造醫用材料領域，特別涉及一種降解時間可調的醫用管材料及其制備方法。
背景技術：
聚己內酯(PCL)的是一種可生物降解的脂肪族聚酯，由己內酯開環聚合制得，該材料對機體無毒，具有良好的生物相容性，是一種理想的生物醫用材料。植入動物體后逐漸吸收，最終降解為CO2和H2O排出體外。同 時它具有良好的機械性能和優良的藥物通過性，這些性質使其在醫藥領域有一定的應用潛力，如可用作體內植入材料以及藥物控釋材料。目前該材料已經獲得美國FDA的批準。然而，PCL由于分子鏈中存在較長的連續碳鏈，故其親水性較差，不利于水解反應的發生，因此降解速率比較緩慢，一般完全降解2 4年，因此限制了其在醫用領域更廣泛的研究和應用。聚碳酸丁二醇酯(PBC)是一種于20世紀末合成的新型聚酯材料，但當時并未引起足夠的重視。直到日益強調環境保護意識的今天，國內已有公司開始生產這種材料。PBC材料具有熔體強度高、加工成型性好、材料強度好、降解周期適中等優點。由摘要附圖可見，該材料主鏈結構與聚己內酯具有很高的相似性，所不同的是該材料羰基旁的一個亞甲基為氧原子所代替。根據高分子相關知識及前期研究發現，該氧原子的存在使得其與聚己內酯相比降解速率得到了較大程度提高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種降解時間可調的醫用管材料及其制備方法，該醫用管材料管材料力學強度好、表面光滑度佳、內部孔隙率可控、孔徑可調，降解時間可空，該方法操作簡單，成本低。本發明的一種降解時間可調的醫用管材料，該醫用管材料包括聚碳酸丁二醇酯(PBC)和聚己內酯(PCL)，其中聚碳酸丁二醇酯的數均分子量為4萬 25萬，聚己內酯的數均分子量為4萬 25萬；所述管材料的外徑為O. I 50mm,內徑為O. I 50mm,長度為O. 01 Im所述的聚碳酸丁二醇酯和聚己內酯的質量比為1-99 99-1。所述的醫用管材料中含有水溶性致孔劑，所述的水溶性有機致孔劑為聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、明膠或海藻酸鹽。所述的醫用管材料具有微孔,微孔孔徑為O. Olum Imm,孔隙率為I 95%。本發明的一種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，包括三種工藝途徑，分別是熔融紡絲、熱致相分離法、干-濕法紡絲/濕法紡絲制備。所述的熔融紡絲法，包括(I)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后，在100 140°C下加熱熔融并攪拌均勻，用紡制中空纖維的噴絲頭在70 90°C擠出得中空纖維，冷卻；
(2)將步驟(I)得到的冷卻后的中空纖維首先在0_20°C進行冷拉伸，冷拉伸比率為10% 30%，然后在40 50°C下進行熱拉伸，熱拉伸比率為30% 100%，將拉伸后的產物在拉伸張力作用下進行熱定型，定型溫度為47 52°C，定型時間Ι-lOh，即得。步驟⑴中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟⑴得到的冷卻后的中空纖維放入水中浸泡，萃取出水溶性致孔劑從而得到中間產品，然后再進行步驟(2)所述的操作。步驟(2)中所述的冷拉伸和熱拉伸的拉伸速率之和為10mm/min-500mm/min。所述的熱致相分離法，包括(I)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后加入到溶劑(如氯仿、二氯甲烷、甲酸 等)中，在溫度為65 70°C下(該溫度高于PBC和PCL的熔點，故為熱致相分離法)攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡，得到紡絲溶液；(2)在50 65°C，將上述紡絲溶液用紡制中空纖維的噴絲頭擠出，采用與干-濕法或濕法紡絲相似的工藝固化成型，參數為空氣層高度O 20cm，凝固浴溫度O 40°C ；其拉伸為I 3級，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為10 40°C，拉伸倍數為I 10倍；(3)將步驟(2)得到的產物在惰性氣體保護下烘干，最后滅菌處理，即得。步驟⑴中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟⑵得到的產物浸泡在溫水(10-35°C )中除去溶劑和水溶性致孔劑，然后再進行步驟(3)所述的操作。步驟(I)中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟(2)得到的產物通過揮發去除溶劑后，再浸潰于水中除去水溶性致孔劑和剩余溶劑，然后再進行步驟(3)所述的操作。所述的干-濕法紡絲/濕法紡絲，包括(I)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后加入到溶劑(如氯仿、二氯甲烷、甲酸等)中，在50 70°C下攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡，得到紡絲溶液；(2)然后將上述紡絲溶液進行干-濕法紡絲，其工藝參數為空氣層高度O. 5 20cm，凝固浴溫度O 40°C ;其拉伸為I 3級，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為10 40°C，拉伸倍數為I 10倍；或將上述紡絲溶液進行濕法紡絲，其工藝參數為凝固浴溫度O 40°C;其拉伸為I 3級，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為10 40°C，拉伸倍數為I 10倍；(3)紡絲完成后在惰性氣體保護下烘干，最后滅菌處理，即得。步驟(I)中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟(2)得到的產物浸泡在溫水(10-35°C )中除去溶劑和水溶性致孔劑，然后再進行步驟(3)所述的操作。步驟(I)中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟(2)得到的產物通過揮發去除溶劑后，再浸潰于水中除去水溶性致孔劑和剩余溶劑，然后再進行步驟(3)所述的操作。PBC在材料物理特性，特別是力學性能、熱學性能(如玻璃化轉變溫度和熔點等)、溶解性質方面與PCL非常接近。通過進一步研究發現兩者具有非常好的相容性。
本發明可根據需要添加一定量的水溶性有機致孔劑以創造孔洞結構。在PCL和PBC這兩種材料中，PCL的降解時間較長，一般在2 4年左右才能夠基本在體內達到完全降解，而PBC的降解時間則相對較短。于是將兩種材料通過不同比例共混，即可制備出降解時間可變化的復合材料。其中，增加PCL的量則相對延長了降解時間，使得材料在較長時間內能夠保持相對較好的力學性能；而提高PBC的比例則能夠少量地提高材料的親水性，更重要的是縮短了降解時間，使材料更適用于恢復周期較短的用途上。同時，通過添加水溶性的有機致孔劑，不僅能夠提高材料的親水性，同時，由于孔洞結構增大了材料的比表面積，使得材料降解速率加快。另一方面，賦予材料以孔結構也使得材料能夠有望用于其他一些特別用途，如過濾管狀膜等。
本發明的材料降解時間可在一到四年內調整，可以在組織工程中作為人造血管修復材料、導管支架材料、組織阻隔材料等來使用，并且可由多種不同制備方法加工制備成目標廣品。有益效果(I)本發明的管材料力學強度好、表面光滑度佳、內部孔隙率可控、孔徑可調；本發明的管材料降解時間可根據用途和部位的不同而相對變化，與人體恢復周期相匹配；(2)本發明的制備方法均為最常見和普遍的方法和設備，操作簡單，成本低；(3)本發明的中空纖維膜可以在組織工程中作為人造血管修復材料、導管支架材料使用，也可用于除組織工程以外的生物醫用領域的其他方面及醫學外的其他領域。
圖I為PBC和PCL的化學結構式。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。實施例I將分子量為12萬的PBC以及分子量為8萬的PCL切粒并粉碎，按所期望的降解時間控制兩者質量分數均為50%，同時由于材料用途不添加致孔劑，將上述兩組分混合均勻后倒入料筒中，在溫度為110°C下加熱熔融并攪拌均勻，用紡制中空纖維的噴絲頭(控溫在750C )擠出成中空纖維，通過冷卻管道冷卻。將中間產物以12mm/min的總拉伸速率進行拉伸，拉伸分冷拉伸和熱拉伸，首先在冷拉伸溫度為20°C以下冷拉伸，冷拉伸比率為10%，然后在熱拉伸溫度為50°C下熱拉伸，熱拉伸比率為60%，拉伸后的聚碳酸丁二醇酯管材料在拉伸張力作用下進行熱定型，定型溫度為50°C，定型時間3h。制備得到強度和柔韌性都較好的透明中空管，所述管材料的外徑為4mm，內徑為3mm，長度為15cm ;此管可用于血管修復領域，其降解時間為2年左右。實施例2將分子量為6萬PBC以及5萬的PCL切粒并粉碎，按所期望的降解時間控制兩者比例為8 2，同時根據材料用途添加PBC和PCL質量之和15%的水溶性致孔劑聚乙二醇20000，并將上述組分混合均勻后加入到他們的高溫溶劑N，N- 二甲基甲酰胺中，在溫度為70 V下攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡。將紡絲溶液裝入到具有加熱保溫功能的料筒中，保持溫度在65°C，用紡制中空纖維的噴絲頭擠出，采用與濕法紡絲相似的工藝固化成型，參數為凝固浴溫度15°C ;采用3級拉伸，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為20°C，拉伸倍數為2倍；然后在溫水中除去溶劑和致孔劑，在惰性氣 體保護下烘干，經滅菌處理，即得PBC中空管。所述管材料的外徑為2mm,內徑為Imm,長度為25cm ;所述的醫用管材料具有微孔，微孔平均孔徑為3 μ m，孔隙率為70%。該材料可作為神經導管支架材料使用，在神經生長修復的同時降解成小分子排出，其降解時間為I. 5年左右。實施例3將分子量為15萬的PBC以及15萬的PCL切粒并粉碎，按所期望的降解時間控制兩者比例為2 8，同時根據材料用途添加PBC和PCL質量之和30%的水溶性致孔劑聚乙烯醇(PVA1788)，并將上述組分混合均勻后加入到他們共同的溶劑氯仿中，在溫度為50°C下攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡。通過干-濕法紡絲制備管材料，其工藝參數為空氣層高度3cm，凝固浴溫度20°C ;采用單級拉伸，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為25°C，拉伸倍數為4倍；然后在溫水中除去溶劑和致孔劑，在惰性氣體保護下烘干，經滅菌處理，即得PBC中空管。所述管材料的外徑為5mm,內徑為3. 5mm,長度為7cm ;所述的醫用管材料具有微孔，微孔孔徑為ΙΟμπι，孔隙率為90%。該管材料孔隙率高，孔徑較大，可作為組織工程載體材料使用，其降解時間為2. 5年左右。
權利要求
1.ー種降解時間可調的醫用管材料，該醫用管材料包括聚碳酸丁ニ醇酯和聚己內酷，其中聚碳酸丁ニ醇酯的數均分子量為4萬 25萬，聚己內酯的數均分子量為4萬 25萬；所述管材料的外徑為O. I 50mm,內徑為O. I 50mm,長度為O. 01 lm。
2.根據權利要求I所述的ー種降解時間可調的醫用管材料，其特征在于所述的聚碳酸丁ニ醇酯和聚己內酯的質量比為1-99 99-1。
3.根據權利要求I所述的ー種降解時間可調的醫用管材料，其特征在于所述的醫用管材料中含有水溶性致孔劑，所述的水溶性有機致孔劑為聚こニ醇、聚こ烯醇、聚こ烯吡咯烷酮、明膠或海藻酸鹽。
4.根據權利要求3所述的ー種降解時間可調的醫用管材料，其特征在于所述的醫用管材料具有微孔，微孔孔徑為O. Olum 1mm，孔隙率為I 95%。
5.如權利要求I所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，包括干-濕法紡絲/濕法紡絲、熔融紡絲或熱致相分離法紡絲。
6.根據權利要求5所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，其特征在于所述的熔融紡絲包括 (1)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后，在100 140°C下加熱熔融并攪拌均勻，用紡制中空纖維的噴絲頭在70 90°C擠出得中空纖維，冷卻； (2)將步驟(I)得到的冷卻后的中空纖維首先在0-20°C進行冷拉伸，冷拉伸比率為.10% 30%，然后在40 50°C下進行熱拉伸，熱拉伸比率為30% 100%，所述的冷拉伸和熱拉伸的拉伸速率之和為10mm/min-500mm/min ;將拉伸后的產物在拉伸張力作用下進行熱定型，定型溫度為47 52°C，定型時間Ι-lOh，即得。
7.根據權利要求6所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟(I)得到的冷卻后的中空纖維放入水中浸泡，萃取出水溶性致孔劑從而得到中間產品，然后再進行步驟(2)所述的操作。
8.根據權利要求5所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，其特征在于所述的熱致相分離法紡絲包括 (1)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后加入到溶劑中，在溫度為65 70°C下攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡，得到紡絲溶液； (2)在50 65°C，將上述紡絲溶液用紡制中空纖維的噴絲頭擠出，采用與干-濕法或濕法紡絲相似的エ藝固化成型，參數為空氣層高度O 20cm，凝固浴溫度O 40°C ;其拉伸為I 3級,溫水浴作為拉伸介質,溫水浴溫度為10 40°C,拉伸倍數為I 10倍； (3)將步驟(2)得到的產物在惰性氣體保護下烘干，最后滅菌處理，即得。
9.根據權利要求5所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，其特征在于所述的干-濕法紡絲/濕法紡絲包括 (1)將PBC和PCL切粒并粉碎，混合均勻后加入到溶劑中，在50 70°C下攪拌溶解制成溶液，而后過濾溶液，真空脫泡至無肉眼可見氣泡，得到紡絲溶液； (2)然后將上述紡絲溶液進行干-濕法紡絲，其エ藝參數為空氣層高度O.5 20cm，凝固浴溫度O 40°C;其拉伸為I 3級，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為10 40°C，拉伸倍數為I 10倍；或將上述紡絲溶液進行濕法紡絲，其エ藝參數為凝固浴溫度O 40°C;其拉伸為I 3級，溫水浴作為拉伸介質，溫水浴溫度為10 40°C，拉伸倍數為I 10倍； (3)紡絲完成后在惰性氣體保護下烘干，最后滅菌處理，即得。
10.根據權利要求8或9所述的ー種降解時間可調的醫用管材料的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的將PBC和PCL切粒并粉碎后，添加水溶性致孔劑；將步驟(2)得到的產物浸泡在10-35°C的水中除去溶劑和水溶性致孔劑，然后再進行步驟(3)所述的操作。
全文摘要
本發明涉及一種降解時間可調的醫用管材料及其制備方法，該醫用管材料包括聚碳酸丁二醇酯和聚己內酯，其中聚碳酸丁二醇酯的數均分子量為4萬～25萬，聚己內酯的數均分子量為4萬～25萬；所述管材料的外徑為0.1～50mm，內徑為0.1～50mm，長度為0.01～1m；其制備包括(1)調配聚己內酯和聚碳酸丁二醇酯的比例，將兩者切粒混合均勻；(2)混合后的配料溶解或熔融，并按需要可加入一定量的致孔劑；(3)將所述溶液通過熔融紡絲、干-濕法或濕法紡絲、熱致相分離等工藝制成中空管。本發明的管材料力學強度好、表面光滑度佳、內部孔隙率可控、孔徑可調，降解時間可控；本發明的制備方法操作簡單，成本低，用途廣泛。
文檔編號A61L29/06GK102634865SQ20121009452
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月1日 優先權日2012年4月1日
發明者楊慶, 沈新元, 邵成華, 金曉懿, 陳璐, 顧曉華 申請人:東華大學