治療絕經期的deha組合物的制作方法

專利名稱：：治療絕經期的deha組合物的制作方法治療絕經期的DEHA組合物本申請為分案申請，原申請的申請日為2008年8月8日，申請號為200880110988.X(PCT/CA2008/001444)，發明名稱為“治療絕經期的DEHA組合物”。發明領域本發明提供了新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用雄激素的積極效果(例如在陰道層固有膜(laminapropia)和/或鞘肌層中)，不會導致不希望有的全身性雌激素效果。除了DHEA之外，可以使用其它性留體前體物(例如，脫氫表雄酮-硫酸鹽，雄-5-稀-3β,17β__■酉學，和4-雄留稀-3,17-_■麗)。相關技術的背景許多激素相關的療法是已知的。例如，許多方法全身性地和/或給靶組織提供性甾體雌激素或雄激素。除了直接給予雄激素和/或雌激素之外，可以在所給定組織中轉變為雌激素和/或雄激素的性留體前體物也用于許多癥狀。在一些環境下，雄激素和雌激素可能是有利的，但在其它環境下，可能是不利的。這尤其取決于靶向組織、患者呈現的具體需要和可以影響非靶向組織的程度。一些療法盡管是靶向療法，但在身體其它地方可能還具有不合需要的活性(例如，在局部給予藥物的情況下，仍然導致藥物或其一種代謝物出現系統性提高)。此外，始終還沒有充分地理解作用機理，尤其是雄激素和雌激素的相對作用。本發明概述因此，本發明的目的是使用具體劑量、制劑和給藥模式，以便更好地達到性留體的有利效果，并且更好地避免其不合需要的副作用。在一方面，本發明提供了治療絕經后女性中與激素不平衡有關的陰道疾病或癥狀和/或降低獲得其的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數量給予，該治療數量可以提高循環雄激素代謝物的水平，并且不會使雌二醇水平增加到高于在正常絕經后女性中所測定的值。在另一個方面，本發明提供了治療絕經后女性中由于絕經期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性甾體前體物，其中所述性留體前體物以治療數量給予，該治療數量可以提高循環雄激素代謝物的水平，并且不會使雌二醇循環水平增加到高于在正常絕經后女性中所測定的值，以便避免乳房和子宮癌的危險。在另一個方面，本發明提供了治療絕經后女性中由于絕經期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得該癥狀或疾病的可能性的方法，所述方法包括給予需要所述治療的患者選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮的性留體前體物，其中所述性留體前體物以治療數量給予，該治療數量可以提高循環雄激素代謝物的水平，并且進一步包括作為組合治療的一部分給予治療有效量的選擇性雌激素受體調節劑，以便避免通常在絕經后女性中出現的乳房和子宮癌的危險，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。在另一個方面，本發明提供了治療陰道固有層或鞘肌層的癥狀的方法，該方法包括給予陰道3-13mg日劑量的DHEA。在另一個方面，本發明提供了藥物組合物，其包含選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮的性甾體前體物，并且進一步包含選自下列的可藥用賦形劑、稀釋劑或載體C12-C18飽和脂肪酸甘油三酯與可變部分相應偏甘油酯的(硬脂(hardfat),Witepsol),黃油，油酸、棕櫚酸和硬脂酸的混合甘油三酸酯(可可脂)，部分氫化的棉子油(Cotomar)，氫化脂肪醇和酯(DehydagBaseI、BaseII或BaseIII，還可以包含C12-C16飽和脂肪酸的甘油酯)，源于棕櫚、棕仁、和椰油油劑的甘油三酯與自乳化單硬脂酸甘油酯和聚烴氧基硬脂酸甘油酯(Fattibase)，HexarideBase95，椰油和棕櫚油的高熔點餾分(Hydrokote)，重排氫化植物油(S-70-XX95和S-070-XXA)，源于天然植物油的單_、二_、三酸甘油酯的低溫共熔混合物(Suppocire)，Tegester甘油三酯，Tween61,來源于椰子油的甘油三酯(Wecobee),可可脂，半合成的甘油酯(Japocire,Ovucire),飽和脂肪酸的甘油三-、二-和一酯的混合物(MassaEstarinum),和上述的組合(參見Alien等人2008)。本發明還包括包含液體的任何賦形齊U，其中液體能溶解DHEA及其它前體物。在另一個方面，本發明提供了陰道栓劑，相對于栓劑的總重量，其包含O.25-2.00%重量的DHEA，更特別是O.5%重量DHEA，并且進一步包含親脂性的賦形劑。特別合適的賦形劑是witepsolH-15。通過提供所需要的雄激素效果(沒有雌激素的全身性效果)，可以避免雌激素的全身性副作用例如增加乳房和子宮內膜癌的危險，這種危險存在于現行的、基于雌激素的局部療法和全身性雌激素替代療法(Labrie,Cusan等人，Menopause,inpress)。除了給予前體物的其它形式之外，本發明還提供了用優選的賦形劑和優選的前體物濃度配制的陰道栓劑和陰道乳膏劑。優選陰道給藥，這是因為局部作用可以對目標陰道層提供所需要的雄激素效果，而且劑量比其它方式給藥時的劑量低得多。對于給藥方法之間的已知的變化情況，通過改變上述劑量和濃度，還可以使用其它給藥方式。臨床醫師應該按照各別患者的響應來恰當地改變劑量。在優選實施方案中，性甾體前體物是DHEA。附圖的簡要說明圖I顯示了DHEA和5_二醇的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經后女性中每天給予包含O%、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。圖2顯示了Testo和DHT的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經后女性中每天給予包含O%、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平(η=8)。數據用平均值土SEM來表示(η=8至9)。在安慰劑組中，排除一個患者的Testo水平，這是因為無法解釋的Testo的高水平(在任何其它留體中沒有反映)。圖3顯示了E1和E2的血清水平，該血清水平是在40-75歲絕經后女性中每天給予包含0%、0.5%、1.0%或1.8%0冊八的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。圖4顯示了E1-S和DHEA-S的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經后女性中每天給予包含O%、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。圖5顯示了4-二酮和ADT-G的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經后女性中每天給予包含O%、O.DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。圖6顯示了3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的血清水平，該血清水平是在40_75歲絕經后女性中每天給予一次包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天的血清水平。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。圖7顯示了DHEA、5_二醇、DHEA_S、4_二酮、Testo和DHT的平均24小時血清濃度(AUCci^w/24)，該濃度是在每天給予一次包含O%、O.5%、1.0%或I.8%DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天測定的。數據用平均值土SEM來表示(n=8至10)。在安慰劑組中，排除一個患者的Testo水平(該組的η=8)。將在30-35歲絕經前女性中測定的血清甾體濃度加入作為參比。數據用平均值來表示(η=47)，同時表示了5%和95%(虛線)。*，P<O.05，**，P<O.01，實驗(第7天)對安慰劑(第7天)。圖8顯示了ADT_G、3α-二醇-3G、3α-二醇-ITG^E1,E2和E1-S的平均24小時血清濃度(AUCch24Iw/24)，該濃度是在每天給予包含O%、O.5%、1.0%或I.8%DHEA的陰道栓劑之后的第I天或第7天測定的。數據用平均值土SEM來表示(η=9或10)。將在30-35歲絕經前女性中測定的血清留體濃度加入作為參比。數據用平均值來表示(η=47)，同時表示了5%和95%(虛線)。*，P<O.05，**，P<O.01，實驗(第7天)對安慰劑(第7天)O圖9顯示了雄激素代謝物ADT_G、3α-二醇-17G的總和的血清水平變化，是在陰道內給予增加劑量的DHEA之后的陰道萎縮的絕經后女性中測定的。數據用相同留體代謝物的血清水平(在年輕的成年(30-35歲)循環的絕經前女性中觀測)的百分比來表示。如下獲得轉化水平接受O.5%U.0%和I.8%DHEA劑量的女性中的ADT-G、3a-二醇-3G和3a-二醇-17G的血清水平總和，除以在絕經前女性中所測定的值(數據源于Labrie等人，2006)。還表示了作為對比相對于正常絕經前女性的血清DHEA變化，以便分別表示轉化效率(O——O)...............;和_雄激素代謝物和DHEA的基礎水平。圖10顯示了成熟指數(A)和陰道pH值(B)，是在每天給予40-75歲絕經后女性包含0%、0.5%、1.0%或1.8%DHEA的陰道栓劑之后第I天和第7天測定的。數據用平均值土SEM表示(η=9或10)。*,ρ<O.05,**,ρ<O.01,第7天的數據對第I天的數據。圖11顯示了給絕經后女性單一口服兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)(B)的時間過程。圖12顯示了給絕經后女性單一口服兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睪酮(B)的時間過程。圖13顯示了給絕經后女性單一口服兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雌酮(E1)(A)和17β-雌二醇(E2)(B)的時間過程。圖14顯示了給絕經后女性單一口服兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸鹽(E1-S)(B)的時間過程。圖15顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留酮(androstone)3α,17β-二醇-葡糖苷酸(3α-二醇-G)(B)的時間過程。圖16顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮(DHEA)(A)和雄-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)(B)的時間過程。在給藥的第14天進行測定。圖17顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄烯二酮(4-二酮)(A)和睪酮(B)的時間過程。在給藥的第14天進行測定。圖18顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雌酮(E1)(A)和雌二醇(E2)的時間過程。在給藥的第14天進行測定。圖19顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEA-S)(A)和雌酮硫酸鹽(E1-S)(B)的時間過程。在給藥的第14天進行測定。圖20顯示了給絕經后女性每天口服給予兩個50mgDHEA膠囊或施用4g10%DHEA乳膏劑或凝膠之后的血清雄酮葡糖苷酸(ADT-G)(A)和雄留烯-3α，17β_二醇-G(3a_二醇-G)(B)的時間過程。在給藥的第14天進行測定。圖21顯示了DHEA和它的代謝物(給藥的第14天)的AUCch24/>w值與治療前基本值的比例。相應的數值可以在表5中得到。圖22顯示了在絕經后女性中每天陰道內施用O.0%、0.25%、0.5%和I.O%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道基底旁層細胞的百分比的效果。數據用平均值土SEM來表示。圖23顯示了在絕經后女性中每天陰道內施用O.0%、0.25%、0.5%和I.O%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道表層細胞的百分比的效果。數據用平均值土SEM來表示。圖24顯不了在絕經后女性中每天陰道內施用O.O、0.25、0.5和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道pH值的效果。數據用平均值土SEM來表/Jnο圖25顯示了每天陰道內施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道萎縮癥狀(女性本身斷定為最討厭的的癥狀)的嚴重程度的變化的效果。將值與第I天的值進行比較，并用平均值土SEM來表示。圖26顯示了每天陰道內施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道分泌物的變化的效果(通過陰道檢查進行評價)。數據用平均值土SEM來表示。圖27顯示了每天陰道內施用0·0%、0·25%、0·5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道色澤的變化的效果(通過陰道檢查進行評價)。數據用平均值土SEM來表示。圖28顯示了每天陰道內施用(λ0%,0.25%,O.5%和L0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道上皮完整性的變化的效果(通過陰道檢查進行評價)。數據用平均值土SEM來表示。圖29顯示了每天陰道內施用O.0%、0.25%、0.5%和1.0%DHEA(脫氫表雄酮)(施用2、4、8和12周)對陰道上皮厚度的變化的效果(通過陰道檢查進行評價)。數據用平均值土SEM來表示。圖30顯示了DHEA、5-二醇、DHEA-S,EUE2和El-S的平均24小時血清濃度(AUC0-24h/24)，是在每天給予一次包含O.5%DHEA的陰道卵型藥丸之后的第I和7天測定的。數據用平均值土SEM來表示(η=10)。將在30-35歲絕經前女性(η=47)以及在55-65歲絕經后女性(η=369)中測定的血清留體濃度加入作為參考數據，其用平均值和5%和95%(虛線)來表示。*，ρ<0.05，#，ρ<0.01，實驗對基線。(數據來源于Labrie，Cusan等人2008)。圖31顯示了4-二酮、睪酮、DHT、ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均24小時血清濃度(AUCci^w/24)，是在每天給予一次包含O.5%DHEA的陰道卵型藥丸之后的第I和7天測定的。數據用平均值土SEM來表示(η=10)。將在30-35歲絕經前女性(η=47)和在55-65歲絕經后女性(η=369)中測定的血清留體濃度加入作為參考數據，其用平均值和5%和95%(虛線)來表示。*，ρ<O.05，實驗對基線。(數據來源于Labrie，Cusan等人2008)。本發明的詳細說明下面列出的是用簡易格式引用的、本文所討論文章的列表Allen,LoydVJr,WorthenDennisB,andMinkBill,inSuppositories,第3章,27-49頁，由PharmaceuticalPress,London,UK出版，2008。Archer,D.F.(2007)."Drospirenone-containinghormonetherapyforpostmenopausalwomen.Perspectiveoncurrentdata.".IReprodMed52(2Suppl)159-64.Ayton,R.A.,G.M.Darling,等人(1996)."Acomparativestudyofsafetyandefficacyofcontinuouslowdoseoestradiolreleasedfromavaginalringcomparedwithconjugatedequineoestrogenvaginalcreaminthetreatmentofpostmenopausalurogenitalatrophy."Br.IObstetGynaecol103(4):351_8。Bachmann,G.,R.A.Lobo,等人(2008)."Efficacyoflow-doseestradiolvaginaltabletsinthetreatmentofatrophicvaginitisarandomizedcontrolledtrial."ObstetGynecol111(1):67-76。Bachmann,G.A.,M.Notelovitz,等人(1992)."Long-termnon-hormonaltreatmentofvaginadryness.".IClinPractSex8。Baker,V.L.andR.B.Jaffe(1996)."Clinicalusesofantiestrogens."ObstetGynecolSurv51:45-59E.E.Baulieu，G.Thomas，S.Legrain，N.Lahlou，M.Roger，B.Debuire,V.Faucounau,L.Girard，M.P.Hervy,F.Latour,M.C.Leaud，A.Mokrane,H.Pitti—Ferrandi，C.Trivalle,0.deLacharriere，S.Nouveau,B.Rakoto—Arison，J.C.Souberbielle，J.Raison，Y.LeBouc，A.Raynaud,X.GirerdandF.Forette，Dehydroepiandrosterone(DHEA)，DHEAsulfate，andaging!contributionoftheDHEAgeStudytoasociobiomedicalissue,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(2000),pp.4279-4284。Baxendale，P.M.，M.J.Reed，等人(1981)."Inabilityofhumanendometriumormyometriumtoaromatizeandrostenedione."JSteroidBiochem14(3):305-6oBelanger，B.Candas,A.Dupont，LCusan,P.Diamond，J.LGomezandF.Labrie，Changesinserumconcentrationsofconjugatedandunconjugatedsteroidsin40-to80-year-oldmen，J.Clin.Endocrinol.Metab.79(1994)，pp.1086-1090。Belanger，G.Pelletier，F.Labrie，0.BarbierandS.Chouinard，InactivationofandrogensbyUDP-glucuronosyltransferaseenzymesinhumans，TrendsEndocrinol.Metab.14(2003)，pp.473-479。Beral,V.(2003)."Breastcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy."Lancet362(9382):419_27。Beral，V.，D.BulI，等人(2005)."Endometrialcancerandhormone-replacementtherapyintheMillionWomenStudy."Lancet365(9470)1543-51。Berger,L，M.El-Alfy，等人(2005)."Effectsofdehydroepiandrosterone,PremarinandAcolbifeneonhistomorphologyandsexsteroidreceptorsintheratvagina.".ISteroidBiochemMolBiol96(2)201-15。Bulun,S.·E.，Z.Lin,等人(2005)."Regulationofaromataseexpressioninestrogen-responsivebreastanduterinediseasefrombenchtotreatment."PharmacolRev57(3):359_830J.E.Buster,P.R.Casson,A.B.Straughn,D.Dale，E.S.Umstot，N.ChiamoriandG.E.Abraham,Postmenopausalsteroidreplacementwithmicronizeddehydroepiandrosterone-preliminaryoralbioavailabilityanddoseproportionalitystudies,Am.J.Obstet.Gynecol.166(1992)，pp.1163-1168discussion1168-1170。Chlebowski，R.T.，S.·LHendrix，等人(2003)."InfluenceofestrogenplusprogestinonbreastcancerandmammographyinhealthypostmenopausalwomentheWomen'sHealthInitiativeRandomizedTrial."Jama289(24):3243_53。D.L.Coleman,E.H.LeiterandR.W.Schwizer,Therapeuticeffectsofdehydroepiandrosterone(DHEA)indiabeticmice,Diabetes31(1982)，pp.830-833。Colditz，G.A.，K.M.Egn，等人(1993)."Hormonereplacementthrapyandriksofbreastcancerresultsfromepidemiologicstudies."Am.J.Obstet.Gynecol.168:1473_1480。Colditz，G.Α·，S.Ε·Hankinson，等人(1995)."Theuseofestrogensandprogestinsandtheriskofbreastcancerinpostmenopausalwomen."N.Engl.T.Med.332:1589_1593。CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer(1997).〃Breastcancerandhormonereplacementtherapy!collaborativereanalysisofdatafrom51epidemiologicalstudiesof52,705womenwithbreastcancerand108,411womenwithoutbreastcancer."Lancet350(9084):1047_59oCorrao,G.,A.Zambon,等人(2008)."MenopausehormonereplacementtherapyandcancerriskanItalianrecordlinkageinvestigation.〃AnnOncol19(1):150-5oCoughlin，S.S.，A.Giustozzi，等人(2000)."Ameta-analysisofestrogenreplacementtherapyandriskofepithelialovariancancer.〃JClinEpidemiol53(4)367-75oDeutsch，S.，R.Ossowski,等人(1981)."Comparisonbetweendegreeofsys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，在絕經后女性中導致血清E2大約增加5倍。這種數據表明，在陰道中局部施加雌激素的效果未必會被限制在陰道中，而是具有先前所預期的系統作用(EnglundandJohansson1978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossowski等人1981；Mandel,Geola等人1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996；Dugal,Hesla等人2000；Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk等人2002；Ponzone,Biglia等人2005；ffeisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann,Lobo等人2008)。除了上述指出的對全身和局部給予雌激素的安全性關注之外，最近的數據還明顯地表明，女性不只是在絕經期時缺乏雌激素，而且雌激素還從30歲開始逐漸地被在特定的周圍靶組織中產生的雄激素所剝奪，通過脫氫表雄酮(DHEA)胞內分泌轉化為雄激素和/或雌激素(Labrie,Belanger等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Luu-The等人2005)。事實上，在30歲時可以看到，血清DHEA和DHEA-硫酸鹽從峰值逐漸地降低(Orentreich,Brind等人1984;Labrie,Belanger等人1997;Labrie,Luu-The等人2003)，在絕經期時，降低至IJ60%(Labrie,Belanger等人2006)。關于雄激素在女性中的作用，重要的是有關女性分泌的雄激素為在男性中所觀察到的雄激素的50%的敘述(Labrie,Belanger等人1997；Labrie,Luu-The等人2005)。由于血清DHEA是主要的雄激素源,其在女性中起到一系列生理作用(Labrie,Luu-The等人2003；Labrie2007)，所以，在絕經期時出現循環DHEA降低60%會導致總雄激素水平同樣降低60%(Labrie,B6langer等人2006),結果在骨骼、肌肉、皮膚、乳腺、陰道、腦中以及在葡萄糖、胰島素和脂類代謝上出現低男化性能的潛在體征和癥狀(Labrie，Luu-The等人2003；Labrie2007)。在雄激素靶組織之中，最近的數據已經表明，在大鼠中給予DHEA之后，陰道對雄激素敏感，不但對陰道的表觀上皮層具有有利效果，而且對固有層中和鞘肌上的膠原纖維具有有利的效果(Berger，El-Alfy等人2005)。基于我們的臨床前(Sourla,Flamand等人1998；Berger,El-Alfy等人2005)和臨床(Labrie,Diamond等人1997;Labrie,Cusan等人2008)研究的數據,表明了經過皮膚或局部給予DHEA對陰道的有利效果，所提供的臨床試驗是預期的、隨機化的和安慰劑-對照的研究，該研究每天陰道內三個劑量的DHEA(給予12周)，以對于表層和基底旁層細胞、陰道PH值和陰道萎縮的最討厭癥狀的變化的效果作為主要目的。該數據明顯地表明，在矯正陰道萎縮的所有體征和癥狀方面，局部給予DHEA是非常有效和快速的，在不會導致血清雌激素或雄激素顯著變化的DHEA劑量下，在2周時，達到接近最大的效果，同時所有其它甾體無變化，或較好地在正常絕經后女性中所發現的范圍之內。當在陰道中局部給予DHEA時，在陰道中達到局部產生的雌激素和雄激素的有利效果，同時不會將雌二醇或睪酮顯著地釋放到血液里(Labrie,Cusan等人J.Ster.Biochem.Mol.Biol.Inpress)。在通過胞內分泌過程由DHEA形成雄激素和/或雌激素的過程中，任何組織是不可預測的，這是因為響應依賴于特定存在于每個組織的每個細胞中的酶催機制的活性。由此，由DHEA在一個組織中產生的雄激素和雌激素不可能預知在另一個組織中可以產生類似雄激素和雌激素的程度。臨床試驗ERC-210(實施例3)的結果第一次明顯地表明，在絕經后女性中矯正陰道萎縮的所有癥狀和體征方面，局部給予DHEA(作為激素前體物代替治療(HPRT))是高效和快速的。最重要的是，這種效果在O.5%DHEA的劑量時達到，而且不會提高活性雌激素或雄激素的血清水平，血清DHEA和其任何代謝物沒有變化或變化最小(較好地保持在正常絕經后女性中所測定值的范圍內)(Labrie,Cusan等人2008)。盡管75%的絕經后女性患有陰道萎縮(WinesandWillsteed2001；N.A.M.S.2007)，并由此在其一生的大部分時間期間影響她們的生活質量，但只有20%尋求治療(PanditandOuslander1997)。害怕與雌激素血液水平提高有關的乳腺癌是主要原因。由于分泌到系統循環中的雌激素僅僅來源于卵巢，并且在絕經期時結束，所以給予絕經后女性雌激素不大會出現生理問題。在WHI的結果中，科學挑戰是探索替代性的激素療法類型和制劑，要求其提供雌激素的所有絕經期優點，同時改善女性的生活質量，使危險最小化、益處最大化(Archer2007)。由于基于非雌激素的治療沒有顯現出有說服力的效果(Nelson,Vesco等人2006；Suckling,Lethaby等人2006),女性和她們的醫生仍然沒有陰道萎縮的安全治療方法。各種形式的雌激素可有效治療外陰陰道的萎縮(PanditandOuslander1997；Utian,Shoupe等人2001)。事實上，陰道E2片劑已經顯現了與E2環(Weisberg,Ayton等人2005)以及結合雌激素乳膏劑(Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001)相似的效果。這種新HPRT與下述情況矛循，在用陰道內E2或結合雌激素治療之后，通過質譜測定的血清E2增加5倍(Labrie，Cusan等人2008)。關于血清雌激素變化的這些最近數據證實了長系列的研究表明所有陰道內雌激素制劑可導致血清雌激素濃度提高(直接通過放射免疫分析測定或通過其系統效果測定)(EnglundandJohansson1978；Rigg,Hermann等人1978；Martin,Yen等人1979；Furuhjelm,Karlgren等人1980；Deutsch,Ossowski等人1981；Mandel,Geola等人1983；NilssonandHeimer1992；Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996；Dugal,Hesla等人2000；Rioux,Devlin等人2000；Manonai,Theppisai等人2001；Notelovitz,Funk等人2002；Ponzone,Biglia等人2005；ffeisberg,Ayton等人2005；Galhardo,Soares等人2006；Kendall,Dowsett等人2006；Long,Liu等人2006；Bachmann,Lobo等人2008)。關于陰道雌激素的最常見的不利事件報道是陰道出血和乳房疼痛，兩者都是血清雌激素提高的副作用(Suckling，Lethaby等人2006)。對于E2環、結合雌激素乳膏劑以及E2片劑，也已經報道了這些副作用(Ayton,Darlingetal.1996;Weisberg,Ayton等人2005)。如上所述，還存在關于陰道雌激素對子宮內膜的刺激效應的關注(N.A.M.S.2007)。在9%采用陰道片劑24周的女性中報道出現了子宮出血、乳房疼痛和會陰疼痛，同時在陰道結合雌激素乳膏劑組中，有34%具有相同的癥狀(Rioux，Devlin等人2000)。(Suckling,Lethaby等人2006)報道，在不同的陰道雌激素制劑之間沒有差別。眾所周知，在絕經后女性中，萎縮性陰道炎可以通過治療乳腺癌的芳香酶抑制劑的使用而被惡化或誘導。事實上，這些藥物通過降低E2在所有組織中的生物合成(由此提高絕經期癥狀的頻率和嚴重程度)，可以對乳腺癌發揮它們的益處(Fallowfield，Cella等人2004；Morales,Neven等人2004)。在最近的研究中，使芳香酶抑制劑治療的七個乳腺癌患者接受Vagifem(25μg的日劑量,接受2周，而后每周兩次)，在2周時,血清E2從3pmol/I的中間值升高至72pmol/l(范圍3至232)(Kendall,Dowsett等人2006)。雖然在7-10周測定的值是137和219pmol/l，但血清E2水平通常而后降低到40pmol/l的值，或更小。接受普雷馬林乳膏劑的患者在2周時具有83pmol/l的血清E2水平。應該提及的是，在患者就診時進行E2測定的血液取樣,該時間不大可能與給予Vagifem之后的最高E2水平對應。由此，更可能的是，(Kendall，Dowsett等人2006)中報道的值低估了(甚至到了未知的程度)陰道內給予Vagifem丸劑或普雷馬林乳膏劑之后的血清E2的真實升高程度。作者推斷，與芳香酶抑制劑一起使用Vagifem是不恰當的。在用芳香酶抑制劑治療的乳腺癌女性中獲得的這些發現，提出了在絕經后女性中關于使用任何陰道以及任何口服或透皮雌激素制劑的嚴重問題。用各種陰道雌激素制劑治療之后，造成血清E2的比較高的上升，從而導致乳腺癌危險增加，這是一個已經充分認識的問題(Rosenberg,Magnusson等人2006)。盡管出現了少量狀況并進行了少量隨訪(在1472個女性之中隨訪了4.7%的亞組)的研究，在使用陰道雌激素的女性亞組中的健康存活率沒有發現統計上顯著的差別(Dew，Wren等人2003)，但當芳香酶抑制劑的治療目標精確地是達到E2生物合成的最大抑制時，在乳腺癌治療期間升高血清E2水平似乎是不適當的或不可接受的。在對于Vagifem的早期研究中，當以25μg劑量給予E2片劑時,導致80pmol/l的血清E2水平,在14小時和以后，該值低于50pmol/l(KvorningandJensen1986)。在對于Vagifem的更近的研究中，對于25μg劑量，測定的最大和平均24小時血清E2濃度分別是180±99pmol/l和84pmol/l，而對于10μg劑量，測定該值分別為81±62pmol/l和40pmol/I(Notelovitz,Funk等人2002)。其它陰道雌激素片劑和乳膏劑已導致甚致更高的血清雌激素水平(Schiff,Tulchinsky等人1977；Rioux,Devlin等人2000)。對于10μg和25μgE2陰道片劑，血清E2從大約35pmol/l的基本值分別增至大約90和160pmol/l的最大值(NilssonandHeimer1992)。對于用Vagifem,已經報道血清E2在第I天具有51±34pg/ml的Cmax,該值實際上在第14天(47±21pg/ml)和84天(49±27pg/ml無變化(Vagifem,PhysicianPackageInsert1999)在另一個研究中，用25μgVagifem治療52周之后，報道的E2的血清水平保持無變化(從10.3±21.5pg/ml至9.9pg/ml)(Bachmann,Lobo等人2008)。這種數據可以通過最可能在應用Vagifem之后3或4天進行的血液取樣的事實來解釋。同樣重要的是，在該研究中，治療前血清E2水平提高最可能與所使用的基于免疫的試驗缺乏特異性有關，這是由于在絕經后女性中通過質譜測定的正常E2血清水平低兩至三倍(Labrie,B6langer等人2006)。在一個早期研究中，口服和陰道給予1.25mg普雷馬林，在給藥之后的24小時期間，可導致E2和雌酮的血清水平分別達到至少100pg/ml和1000pg/ml,該水平稍微高于陰道給藥之后的水平。在大部分受試者中，血清促性腺激素水平降低(EnglundandJohansson1978)。(Rigg,Hermann等人1978)報道了類似的數據。在最近的研究中，每天口服或陰道內給予0.625mg普雷馬林3個月之后，血清E2水平分別增至83.I和58.6pg/ml(Long,Liu等人2006)，由此說明，在陰道內和口服雌激素給藥之后出現非常重要的系統接觸，這是由于與口服組合的雌激素相比，陰道內給藥之后血清&只低了36%。在對普雷馬林陰道乳膏劑的12周研究中，每天給予2g劑量，一周三次，孕激素試驗之后，21%的女性有出血現象(Nachtigalll995)。此外，在這些女性中，12%顯現了子宮內膜厚度增加(利用回波描記術)。已經報道，血清E1'E2或E1S水平沒有增加(借助于陰道環)(Nachtigall1995；Gupta,Ozel等人2008)，盡管在60歲以上的女性中觀察到E1S和E2顯著提高(Naessen,Rodriguez-Macias等人2001)。在最近研究的ESTring組中，在第24周，血清E2從16±22pmol/l升高至49±64pmol/l(Weisberg,Ayton等人2005)。另一方面，在Vagifem組中，血清E2從15±33pmol/l升高至36±51pmol/l。盡管如此，這些作者報道說，血清E2保持在正常絕經后女性中所測定值的范圍之內，或接近該值。在用ESTring或Vagifem治療48周時，30-32%的女性出現尿頻癥狀，36-39%女性出現尿急，18-33%出現性交疼痛現象(Weisberg,Ayton等人2005)。三個研究證明，在90天周期期間，除血清雌激素猝發之外，E2陰道環可以是低血清E2，達到在正常循環女性中所看到的較低區域，或在嵌入環之后的第一個O.5-8小時期間，達到100至200pmoles/L(Holmgren,Lindskog等人1989；Schmidt,Andersson等人1994)(BakerandJaffe1996)。每天通過陰道內途徑遞送7.5μgE2具有系統性效果,這可以通過整個臀部和腰脊椎的骨骼礦物質密度顯著升高的觀察結果得到證明(用這種&的陰道內劑量治療2年之后)(Salminen，Saaf等人2007)。如上所述，還存在關于陰道雌激素對子宮內膜的刺激效應的關注(N.A.M.S.2007)ο用25μg陰道內E2(Vagifem)治療32個女性12周之后，一個患者出現簡單的增生，但不是異型性增生(Bachmann,Lobo等人2008)。在涉及80個女性的24周研究中，發現一個子宮內膜增生的病例(Rioux，Devlin等人2000)，在另一個31個女性的52周研究中，兩個出現子宮內膜增生(MettlerandOlsen1991)。在對于普雷馬林陰道乳膏劑(2g的劑量，一周三次)的12周研究中，孕激素試驗之后，21%的女性感受到出血現象(Nachtigall1995)。這些女性中，12%顯現了子宮內膜厚度增加(利用回波描記術)。使用0.3mg劑量的結合雌激素(陰道內給予，一周三次)可以導致子宮內膜增生，但很罕見，因為在20個病例中，只有一個出現子宮內膜增生(Nachtigall1995)。持續釋放雌二醇環(ESTring)可導致與0.625mg普雷馬林乳膏劑相似的子宮內膜增生(Ayton,Darling等人1996),但比I.25mg普雷馬林乳膏劑所造成的增生程度小(Nachtigall1995)。事實上，已經證明，陰道環(ESTring)和結合雌激素乳膏劑(普雷馬林乳膏劑)兩者都可導致子宮內膜增生(Nachtigall1995；Ayton,Darling等人1996)。對于&環，發現兩例中度子宮內膜增生或子宮內膜息肉增殖(Nachtigall1995)，而對于結合雌激素乳膏劑，在結合雌激素乳膏劑相對于E2片劑的試驗中，發現兩例增生(一個是簡單的增生一個是復雜的增生，沒有異型性增生)(RiouX，DeVlin等人2000)。與雌三醇陰道片劑相似,E2陰道片劑與子宮內膜增生有關(Dugal,Hesla等人2000；Manonai,Theppisai等人2001),但程度小于結合雌激素乳膏劑(Manonai,Theppisai等人2001)。與口服或經皮HRT或ERT相比，在局部陰道內用藥之后，盡管血清雌激素水平升高程度較低，但乳腺癌的危險仍然是一個問題，并且懷疑陰道內雌激素的安全性(Suckling，Lethaby等人2006；N.A.M.S.2007)。事實上，陰道內給藥之后，與口服或經皮給藥途徑相t匕，盡管血清雌激素升高程度較低，但顯著地高于正常絕經后水平(對于所有的陰道內雌激素制劑)(Ponzone,Biglia等人2005)。除了與給予雌激素有關的乳腺癌危險升高之外，重要的是，還應該記住，在沒有陰道萎縮的絕經后女性(估計占絕經后人群的25%)和其余患有陰道萎縮的絕經后女性(占75%)之間的真實的激素差別(WinesandWillsteed2001；N.A.M.S.2007)與系統循環中的雌激素分泌無關，這是因為在絕經期時，所有女性的卵巢雌激素分泌都已經停止。因此，在大部分絕經后女性中，缺乏雌激素分泌不是出現陰道萎縮癥狀的有效解釋。然而，隨著絕經期時卵巢功能的終止，性留體形成并沒有停止。在我們所了解的女性內分泌生理學的最新進展表明，絕經期之后，腎上腺分泌的DHEA是僅僅在靶組織中產生的性留體的唯一渠道(Labriel991)。與卵巢來源的雌激素(在一般循環中分泌，此處可以測定)相反，DHEA是在周圍組織中按照各個組織中睪丸類固醇合成酶的表達水平、以各種速率轉化的非活性前體物。胞內分泌過程使活性性留體在組織內部局部形成，同時在循環中不顯著地釋放活性留體(Labrie,Dupont等人1985;Labrie,B6langer等人1988；Labrie1991；Labrie,Luu-The等人2005)。然而，DHEA的分泌隨著年齡的增長而降低，在絕經期時，觀察到降低60%(Labrie,Luu-The等人2003；Labrie,Belanger等人2005；Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006；Labrie,Luu-The等人2006；Labrie2007)。在有癥狀和無癥狀的絕經后女性之間的唯一差別是通過腎上腺分泌的DHEA數量或陰道組織對DHEA的敏感性。不同女性的敏感性差別很可能與針對各個組織中各個細胞類型具有特異性的酶催組織的活性水平相關，達到的相關程度不詳(Labrie1991;Labrie,B6langer等人2005)。由于有這種認識，DHEA、而不是雌激素是絕經后女性的生理激素代替治療。正如在我們先前研究(Labrie1991;Labrie,Luu-The等人2003;Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2007)中所表明的那樣，補充生理數量的外源DHEA可以使雄激素和/或雌激素的生物合成僅僅存在于合適的靶組織中，靶組織包含所需的胞內分泌的睪丸類固醇合成酶(Labrie，Luu-The等人2005)。在周圍靶組織中，由DHEA局部合成的活性雄激素和雌激素在形成它們的相同細胞中發揮它們的作用。最重要的是，活性性甾體極少滲透到循環中，由此解釋了在循環雌激素或雄激素沒有顯著變化的陰道中所觀察到的明顯有利效果(Labrie，Cusan等人2008)。在靶組織中，雌激素和雄激素的這種局部生物合成、發揮作用和失活，可以消除其它組織與過量性甾體的接觸，由此消除了由于雌激素接觸增加而產生提高的不合需要副作用的危險，包括乳房、卵巢和子宮癌(Gambrell，Massey等人1980；Persson,Adami等人1989;Steinberg,Thacker等人1991；Voigt,Weiss等人1991；Sillero-Arenas,Delgado-Rodriguez等人1992；Colditz,Egn等人1993；Jick,Walker等人1993；Colditz,Hankinson等人1995；Grady,Gebretsadik等人1995；CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer1997;Garg,Kerlikowske等人1998；Coughlin,Giustozzi等人2000；Hulley2002；Lacey,Mink等人2002；Riman,Dickman等人2002；Rodriguez,Patel等人2002；Rossouw,Anderson等人2002；Beral2003；Chlebowski,Hendrix等人2003；HolmbergandAnderson2004；Beral,Bull等人2005；Lyytinen,Pukkala等人2006；Corrao,Zambon等人2008；Holmberg,Iversen等人2008；Li,Plummer等人2008)。現在公認pH值變化是有效的參數，其反映了陰道萎縮治療的有利效果。用25μg&進行陰道內治療12周之后，與安慰劑組的21%相比，pH值小于5.O的患者百分比是51%(Bachmann,Lobo等人2008)。然而，在基線時，兩個相應組的11.2%和13%的女性具有低于5.O的pH值。在臨床試驗ERC-210(實施例3)中，在治療開始的時候，沒有患者具有低于5.O的pH值，在12周時，在0%、0.25%、0.5%和I.0%DHEA組中，分別有12%,36%,46%和48%的患者具有低于5.O的pH值。在臨床試驗ERC-210(實施例3)中，DHEA對陰道上皮細胞的成熟的效果特別快速用O.5%DHEA卵型藥丸，在2周時，已經觀察到對基底旁層細胞的最大效果的79%，而在相同的時間間隔，觀察到對表層細胞所產生的最大刺激效果的48%。另一方面,在4周時，達到了O.5%DHEA對表層細胞百分比的最大效果的85%。類似地，在2周時，觀察到了O.5%DHEA對最討厭癥狀的最大效果的63%，在4周時達到87%。此外，與安慰劑組的48.8%相t匕，在12周時，在O.5%DHEA組中，僅僅報道17.8%的女性的最討厭癥狀沒有變化。DHEA對基底旁層細胞的快速效果是因為使用三個DHEA劑量治療一個月時，基底旁層細胞的％減少到20%以內。對表層細胞的％的效果也非常快速，使用高(I%)DHEA劑量2周時，看到100%的效果。在對陰道雌激素乳膏劑或片劑的研究中，在2周時，觀察到12周時所測定效果的大約50%(Rioux,Devlin等人2000)。這種數據表明，DHEA效果的快速性不次于、并且可能優于陰道E2和結合雌激素制劑的效果。在口服雌激素的效果研究中，在71個絕經后女性中，每天給予O.3mg口服合成的結合雌激素，可以將基底旁層細胞從23%降低至2.3%，同時表層細胞從2.1%提高至15.9%(Marx,Schade等人2004)。在比較O.3mg與O.625mg劑量的結合馬雌激素的研究中(Utian，Shoupe等人2001)，證明O.625mg劑量對表層細胞的％具有更大的效果。在最近的研究中，在雌激素治療組中，陰道成熟值(VMV)從27.45(在基線處)提高至56.85(ρ<O.0001)(Simon，Reape等人2007)。在雌激素治療組中，表層細胞的百分比增加17.15(相對于基線)，同時，基底旁層細胞的百分比減少41.66%。在相同的研究中，在雌激素組中，陰道pH值從基線處的6.74降低至5.05(降低I.69或24%)。與安慰劑組中的最討厭癥狀的嚴重程度從2.59降低至I.84(-0.75)相比，在雌激素組中，從2.58降低至I.04(-1.54)。用雌激素所觀察到的這種數據與下列可比在臨床試驗ERC-210(實施例3)中，觀察到在O.5%DHEA組中，在12周時，最討厭癥狀的嚴重程度降低I.56，在安慰劑組降低O.67。在12周時，11%的ESTring受試者和24%的Vagifem受試者保持萎縮性的上皮細胞。在48周時，相應的值是8%和14%(Weisberg,Ayton等人2005)。用Vagifem或ESTring治療48周，在33%的女性中還存在陰道干燥(Weisberg,Ayton等人2005)。另一方面，用ESTring和Vagifem治療之后，分別有15%和20%的女性仍然存在外陰搔癢，同時，用ESTring和Vagifem治療之后，分別還有33%和28%的女性出現性交疼痛現象。孕激素試驗之后，在Vagifem組中有7%出血現象，而在ESTring組中有0%。每天給予0.625mg普雷馬林(口服或陰道內(乳膏劑))，3個月之后，觀察到性交疼痛分別改善了70.6%和75%(Long，Liu等人2006)。在該研究中可以推斷，Ig的O.625mg普雷馬林是治療性功能障礙的最小劑量。在接受25μgE2(陰道內)的女性中，治療12個月之后，性交疼痛占病例的12.4%(Simunic,Banovic等人2003)。根據患者判斷的局部E2片劑的治療成功率是84.5%，根據醫生判斷的是86.I%(Simunic,Banovic等人2003)。Bachman等人，1992(Bachmann,Notelovitz等人1992)已經報道，口服雌激素替代治療的40-50%女性具有陰道干燥現象。如先前所報道，用DHEA治療12個月之后(Labrie，Diamond等人1997)，臨床試驗ERC-210(實施例3)證明，陰道內給予激素前體物DHEA3個月之后，對子宮內膜組織無效，如在治療12周前后所獲得的子宮內膜活檢的組織病理試驗所示。這些發現與人類子宮內膜中缺乏芳香酶活性的狀況一致(Baxendale,Reed等人1981；Bulun,Lin等人2005)。通過充分了解臨床觀察，也強烈地支持這些發現盡管整個一生連續分泌DHEA，但子宮內膜萎縮是絕經期后的特征(Labrie,Luu-The等人2005；Labrie,Belanger等人2006)。在人類子宮內膜中，缺乏將DHEA轉化為雌激素所必需的睪丸類固醇合成酶與子宮內膜的生理作用一致，當它的功能基本上由卵巢和胎盤源的激素控制時，其僅僅在生殖年齡期間是活性的。絕經期之后，子宮內膜沒有生理作用，在卵巢的雌激素分泌終止之后，其可以調整雌激素的任何持續作用。相應地，由DHEA合成雌激素所需要的酶不在子宮內膜(該組織充分地取決于卵巢源的雌激素)中表達。已經知道，長時間單獨給予雌激素可以刺激子宮內膜增生(Smith，Prentice等人1975)，而與雌激素組合給予孕酮可以抑制雌激素的刺激效應(FeeleyandWells2001)。因為雄激素受體在人類子宮內膜和基質中表達(Mertens,Heineman等人1996),所以研究雄激素效果的臨床研究證明，相對高劑量的睪酮在絕經后女性對子宮內膜無效(睪酮十一燒酸鹽，40mg,每隔一天)(Zang,Sahlin等人2007)。在接受雌二醇戍酸酯(2mg/天)的女性中，治療3個月時，Ki標志提高50%，而同時給予睪酮使增生降低至28%。Ki67標志僅僅在接受雌激素的兩個組中提高，但通過在基質中加入睪酮，可以將其降低。盡管對女性的子宮內膜增生沒有刺激效應，但睪酮似乎可以產生在子宮內膜中產生一些抗雌激素效果。盡管FDA指南鼓勵投資者開發雌激素和孕酮的最低劑量和接觸量，但我們必須認識到，盡管雌激素在矯正陰道萎縮癥狀和血管收縮癥狀方面是有效的，但全身性雌激素不是可使25%絕經后女性避免中度到嚴重的陰道萎縮癥狀的生理性激素。這些女性在她們所有絕經后歲月中仍然保持相對的無癥狀。在絕經后女性(有癥狀的和無癥狀的)中，性甾體的唯一來源是由于腎上腺DHEA的局部雌激素和雄激素生物合成(通過胞內分泌學機理)。用DHEA替代是唯一可為患有絕經后癥狀的女性提供對她們的癥狀負責的不足數量的DHEA的生理學方法。利用稱為激素前體物代替治療(HPRT)的方法，陰道萎縮和血管收縮癥狀將得到矯正，不會比由于接觸較高DHEA和通過胞內分泌過程所產生的性留體而沒有陰道萎縮癥狀的同樣絕經后女性的危險更大。優選，按照本發明給予的性留體前體物以下列劑量范圍給予(I)當陰道內給予時，在每天O.5至IOOmg之間(優選每天3至50mg,最優選在每天3和13mg之間)；⑵當在皮膚上給藥時，劑量范圍在每天15至200mg之間(優選每天30mg至IOOmg)；(3)當口服給予時，劑量范圍在每天10至200mg之間(優選每天25mg至IOOmg),例如每天75mg;或(4)當腸胃外給藥時(即肌內或皮下)，劑量范圍在每天1.0至25mg之間(優選每天3.25至20mg)。在用于陰道給予的藥物組合物中，相對于組合物的總重量，優選，DHEA或其它前體物的濃度在O.I和10%重量之間，更優選在O.2和3.O%之間，尤其在O.25和2.O%之間。例如，每天給予一次含有O.5%DHEA(按全部組合物的重量)的I.3毫升(mL)陰道栓劑，優選提供6.5mg/天的DHEA。可以使用大或小的栓劑，濃度可以不同，同時使劑量保持在所需要的范圍。在用于皮膚上給藥的藥物組合物中，相對于組合物的總重量，優選，DHEA或其它前體物的濃度在O.I和10%重量之間，更優選在O.2和2.O%之間，尤其在O.3和1.5%之間。在用于口服的藥物組合物中，相對于組合物的總重量，優選，DHEA或其它前體物的濃度在5和98%重量之間，更優選在10和50%之間，尤其在15和40%之間。在用于腸胃外給藥(即肌內或皮下)的藥物組合物中，優選，DHEA或其它前體物濃度在O.2mg/mL和25mg/mL之間，更優選在O.65和15mg/mL之間，尤其在2mg/mL和IOmg/mL之間。本發明效果的實施例實施例I臨床試驗ERC-213在患有陰道一期萎縮的絕經期后女性中陰道栓劑給藥之后的DHEA生物利用率，隨機化的，安慰劑對照每天給予DHEA栓劑(給予一周)的藥物動力學和局部作用該研究的主要目的是在每天陰道內應用四個不同DHEA濃度的栓劑之后評價DHEA和其代謝物的系統生物利用率。該研究是隨機化的、安慰劑對照的和雙盲的試驗，10個受試者/arm。由此，使四十個絕經后女性每天隨機接受下列DHEA濃度的栓劑的劑量O.0%,0.5%(6.5mgDHEA/栓劑)、I.O%(13mgDHEA/栓劑)或I.8%(23.4mgDHEA/栓劑)。在治療前以及治療7天之后測定成熟指數以及陰道pH值，以便在短周期內獲得DHEA的局部效果的指標。如圖1B、表I和表2所說明，每天陰道內應用1.3ml栓劑(包含O.5%、1.0%和I.8%DHEA)可導致血清DHEA的遞增，分別具有下列AUCch24小時值24.8±4.8ng.h/ml,56.2±8.9ng.h/ml(p<0.05)，76.2±10.3ng.h/ml(p<0.01)和114.3±9·97ng.h/ml(p<0.01)。由此，與對照物相比，在0.5%、I.0%和I.8%的DHEA劑量時，分別提高127%、207%和361%。如對所有其它甾體所觀察的，在第I和7天，觀察到類似的AUCch24w的值。事實上，在用最高劑量治療之后，DHEA的4.76±O.42ng/ml的平均血清值(表2)與四十七個(47)30-35歲絕經前正常女性中所測定的4.47±2.19ng/ml的值相似(Labrie，Belanger等人2006)。在使用任何劑量DHEA之后的血清DHEA保持在正常絕經前女性的限度之內，如圖7A所說明。正如先前所觀察的那樣，在口服或經皮給予DHEA之后(Labrie，B6langer等人2007)，血清5-二醇遵循幾乎可與DHEA疊加的圖象，雖然看到低得多的濃度。事實上，在第7天，在O.5%、I.0%和I.8%DHEA劑量下，AUCch24小時值從安慰劑組中的5.60±O.60ng.h/ml分別增至9.83±I.14(ρ<O.05)、13.8±I.87(ρ<O.01)和21.0±I.66(ρ<O.01)(ID,表I)。與對照組相比，這種變化與提高75%、147%和276%對應。每天陰道內給予DHEA之后(在24小時期間)，在第7天，只有1.8%DHEA劑量導致血清5-二醇的提高超過正常絕經前女性中所測定的值(圖7B)。在O.5%劑量時，血清Testo的AUCch24小時值沒有顯著的變化(2.79±0·30ng.h/ml，相對于安慰劑組中的2.58±0.33ng.h/ml)(附圖2B)。在1.0%和I.8%劑量時，測定的AUC0_2M、時值為4.54±0.91ng.h/ml(p<O.05)和5·97±0·69ng.h/ml(ρ<0·01)(表1)。這些值分別轉化為下列的平均血清Testo水平0.11±0.01(N.S.)、0.12±0.01(N.S.)、0·19±0·04(ρ<O.05)和O.25±0·03(ρ<O.01)ng/ml。即使使用最高的I.8%DHEA劑量時，血清Testo水平保持在絕經前女性的正常范圍(測定值為0.18±0.07ng/ml(O.06-0.31,5th_95th百分位))之內(Labrie,Belanger等人2006)(圖7E)。另一方面，I.0%劑量(O.18±0·07ng/ml)正好與正常絕經前女性中所測定的值(即O.19±0·4)對應(圖7E)。如圖2C和D，在第7天，血清DHT從安慰劑組中的O.58±O.07ng.h/ml的AUC0-24小時值，分別升高至O.5%、1·0%和I.8%DHEA組中的O.93±0·11(N.S.)、1·31±0·26(ρ<O.05)和1·93±0·23(ρ<O.01)ng.h/ml。這些值與O.02±0·01、0·04±0·01、O.05±0.01和O.08±0.01ng/ml的平均血清DHT水平對應(表2)，由此，在最高DHEA劑量下，達到在絕經前女性中觀察到的O.07±0.03ng/ml的正常血清DHT水平(Labrie，Belanger等人2OO6)(圖T7F)。在安慰劑組中，在第7天，測定平均血清El水平為12.6±1.41ng/ml(表2)，而在O.5%DHEA劑量下時沒有顯著的變化(15.4±2.04ng/ml)。在I.0%和I.5%DHEA劑量時，觀察到分別增至24.I±3.54ng/ml(ρ<O.01)和25.O±2.85ng/ml(ρ<O.01)。在3Β中說明了對應的AUCch24/>w值，并且在表I中標明。在安慰劑和O.5%DHEA組中，測定的平均血清E2水平分別為2.77±O.29pg/ml和4.04±0·69pg/ml(N.S.)(表2)。在接受I.0%和I.8%DHEA劑量的女性中，在第7天，測定平均血清E2濃度為6.01±1·31pg/ml(p<O.05)和5.68±0·84pg/ml(ρ<O.05)，與安慰劑相比，分別絕對提高3.18和2.85pg/ml。在安慰劑和O.5%DHEA組中，對于血清E1-S,觀察到類似的測定值，分別具有O.12+0.02ng/ml和O.13ng/ml(N.S.)的平均血清水平(表2)。在I.0%和I.8%DHEA組中，測定的值分別為O.18±0·03ng/ml和O.25±0·25ng/ml。只有I.8%DHEA組顯示了統計上的差別(P<O.01)(相對于安慰劑組)。正如在4B和D中看到的那樣，對于E1_S和DHEA-S，也可以看到類似的模式。在安慰劑組中，測定的血清DHEA-S的AUCch24值為8.35±2.22ng.h/ml，在O.5%DHEA組(N.S.)中，為13.3±3·16ng.h/ml。對于兩個更高的DHEA劑量，測定的AUCch24小時值分別為16.5±2.71ng.h/ml(N.S.)和19.3±3.59ng.h/ml(ρ<0.05)(圖4D，表I)。在所有的DHEA劑量下，這些DHEA-S的值低于在絕經前女性中所觀察到的(平均I.27±0.62ng/ml)(7C)血清DHEA-S水平。如圖5B所說明，在給予DHEA之后第7天，在安慰劑和O.5%DHEA組中，測定的血清4-二酮的AUCch24小時值分別為6.34±O.80和8.71±O.84ng.h/ml(N.S.)。在兩個更高DHEA劑量下，4-二酮的AUCV247m值分別略微地升高至U.l±1.51(p<0.01)和11.9±0.81(p<O.01)ng.h/mL·如7D和表2所示，血清4-二酮的所有這些值遠低于在正常絕經前女性中所觀察到的平均血清4-二酮濃度。事實上，最高DHEA劑量導致O.50±0.03ng/ml的平均血清4-二酮濃度，而在30-35歲循環女性中的平均值是O.96±0.35ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附錄2),由此只達到在絕經前女性中所觀察到的血清4-二酮水平的50%。考慮到測定ADT-G、3a-二醇-3G和3α-二醇-17G的血清水平的關鍵作用(Labrie,Belanger等人2006),在和表2中可以看到，ADT-G的血清水平從安慰劑組中的6.97±1·20ng/ml的平均值升高至O.5%DHEA組中的19·2±3·99ng.h/ml(ρ<0.01)。在I.O%和I.8%DHEA組中，測定的值分別為19.7±2.48和25.7±2.88ng.h/ml(對于兩個DHEA治療組，ρ<O.01，相對于安慰劑)。對于次要的雄激素代謝物3α-二醇-3G和3α-二醇-17G,也可以看到類似的變化(6B、6D、8B和8C，表I和表2)。重要的是，如圖8所示，應該表明，即使使用最高劑量的DHEA，ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的平均血清水平仍然是36%、11%和6%，低于在絕經前女性中所測定的平均血清水平。如表2所示，給予I.3ml栓劑(包含1.8%DHEA(23.4mgDHEA))的第7天，經過24小時周期測定的雄激素代謝物葡糖苷酸的和只有28.2ng/ml，而在30-35歲絕經前女性中，同樣代謝物的平均血清濃度是42.8ng/ml(Labrie,Belanger等人2006)(附錄2)。相應地，使用最高DHEA劑量，導致相當于正常循環年輕女性中所測定的全部雄激素代謝物的值的僅僅65.7%。另一方面，O.5%和I.0%DHEA劑量分別導致21.02ng和21.53ng的雄激素代謝物的和，由此，僅僅與在絕經前女性中所觀察到的值的49.0%和50.2%相當。我們先前已經發現，每天口服IOOmgDHEA會產生絕經前女性中所測定水平的74%(Labrie,Belanger等人2007)。我們先前已經注意到，口服或經皮給予DHEA之后，血清DHEA的變化大約是100%，高于對通過血清ADT_G、3α-二醇-3G和3α-二醇-17G的變化所反映的甾體形成中的變化的估計(Labrie,Belanger等人2007)。如圖9所示，平均血清DHEA水平從安慰劑組的絕經前女性中所觀察值的23%分別達到接受O.5%U.0%和I.8%DHEA劑量的女性中的52%、71%和106%。圖9的數據表明，陰道內給予DHEA之后，血清中DHEA的變化也是對雄激素形成中的變化的過高估計，并且在雌激素形成中可能更高，這可以通過血清El-S的甚至更小變化來說明(表I)。事實上，在1.0%劑量下，與絕經前女性中所測定的值相比，血清雄激素代謝物提高31.6%，而血清DHEA升高49.I%(過高估計了55%)。在最高DHEA劑量下，血清雄激素代謝物提高47.I%，而血清DHEA提高83.5%(過高估計了77%)。表I:每天陰道內給予患有陰道萎縮的40-75歲絕經后女性DHEA栓劑的第I和7天，DHEA和它的11個代謝物的曲線下的面積值(AUCch24Iw)DHEA5-二醇睪剩一-DHTE1E2第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天第I天第7天矣且ng.h/mLng.h/mLogh/mLngWmLng.WmLng.h/mLng.h/mLng.h/mLpgWmlpgWmLpg.WmLpg.b/ml安慰別MEAN24,4724,825,555,602,71*2,58*0,610,58305,58301,9269,5166f49SEM4,804.770.590.600.340,330,080.0734.5633.777,636,90DHEA0,5%MEAN65,4956,1710,919,832,792,790,910,93336,52369,6987,7996,93SEM7.Θ08.941.031.140,290,300,100.1137,&648,8611.3416,46DHEA1.0%MEAN74,8276,2212,0913,843,794,541,111,31418,08578,59101,57144,34SEM6,7110.281.661,870.700.910,230,2670,9184.0022,9731,47DHEA1.8%MEAN123,52114,3018,9821,045,135,971,621,93433,74600,9389,76136,28SEM9,43S.96t,0516Q0,720.690190,2337,6868,3511.6520,2權利要求1.性留體前體物在制備用于治療絕經后女性中由于絕經期所造成的癥狀或疾病和/或降低獲得所述癥狀或疾病的可能性的藥物中的用途，所述性留體前體物選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮，所述治療和/或降低包括以治療量給予需要所述治療的患者所述性留體前體物，該治療量提高循環雄激素代謝物的水平，其作為與治療有效量的選擇性雌激素受體調節劑的組合治療一部分，以便降低通常存在于絕經后女性中的乳房和子宮癌的危險，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。2.權利要求I的用途，其中選擇性的雌激素受體調節劑具有下列化學結構3.權利要求I的用途，其中由于絕經期所造成的癥狀或疾病選自骨質疏松癥，陰道萎縮，外陰-陰道干燥，性腺機能減退，性欲降低，皮膚萎縮，結締組織疾病，尿失禁，乳房、子宮內膜、卵巢和子宮癌，熱潮紅，肌肉質量損失，胰島素耐受性，疲勞，精力喪失，衰老，和絕經期的身體癥狀與跡象。4.權利要求I的用途，其中由于絕經期所造成的癥狀或疾病選自骨質疏松癥，陰道萎縮，外陰-陰道干燥，性欲降低，尿失禁，乳房、子宮內膜、卵巢和子宮癌和熱潮紅。5.性留體前體物在制備用于治療絕經后女性中陰道疾病或問題和/或降低獲得所述疾病或問題的可能性的藥物中的用途，所述性留體前體物選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮，所述治療和/或降低包括以治療量給予需要所述治療的患者所述性留體前體物，該治療量提高循環雄激素代謝物的水平，其作為與治療有效量的選擇性雌激素受體調節劑的組合治療一部分，以便降低通常存在于絕經后女性中的乳房和子宮癌的危險，和防止骨骼損失、油脂積聚和II型糖尿病。6.權利要求5的用途，其中選擇性的雌激素受體調節劑具有下列化學結構7.權利要求5的用途，其中所述陰道疾病選自陰道干燥，外陰-陰道干燥，陰道瘙癢，陰道萎縮，萎縮性陰道炎，性交疼痛，性活動時陰道出血，性功能障礙，性欲降低，陰道壁的膠原纖維的緊密性喪失，和陰道壁的鞘肌厚度降低。8.權利要求5的用途，其中所述陰道疾病選自陰道干燥，陰道萎縮，萎縮性陰道炎，性交疼痛和性功能障礙。9.權利要求I或5的用途，其中將性留體前體物給予到皮膚上。10.權利要求I或5的用途，其中陰道內給予性甾體前體物。11.權利要求I或5的用途，其中口服給予性留體前體物。12.權利要求9或11的用途，其中性甾體前體物的治療量是每天200mg或更少。13.權利要求9或11的用途，其中性甾體前體物的治療量是每天IOOmg或更少。14.權利要求9或11的用途，其中性留體前體物的治療量是每天50mg或更少。15.權利要求9或11的用途，其中性留體前體物的治療量是每天25mg或更少。16.權利要求10的用途,其中性甾體前體物的治療量是每天13mg至每天lOOmg。17.權利要求9的用途，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、持續釋放貼片等等的局部制劑來給予治療量的性留體前體物，和其中所述制劑包含10%的性留體前體物或包含更少。18.權利要求9的用途，其中借助于選自乳膏劑、洗劑、凝膠、軟膏劑、持續釋放貼片等等的局部制劑來給予治療量的性留體前體物，和其中所述制劑包含2.0%的性留體前體物或包含更少。19.權利要求10的用途，其中借助于選自乳膏齊IJ、洗齊、凝膠、軟膏劑、卵型藥丸、栓劑、環等等的陰道內制劑來給予治療量的性留體前體物，和其中所述制劑包含10%的性留體前體物或包含更少。20.權利要求10的用途，其中借助于選自乳膏齊[J、洗齊[J、凝膠、軟膏劑、卵型藥丸、栓劑、環等等的陰道內制劑來給予治療量的性留體前體物，和其中所述制劑包含2.0%的性甾體前體物或包含更少。21.權利要求11的用途，其中借助于選自膠囊、栓塞型膠囊、丸劑、片劑、糖漿劑的口服制劑來給予治療量的性留體前體物。22.權利要求1-21的用途，其中所述性留體前體物為脫氫表雄酮。23.用于權利要求I和5中任一項用途的藥物組合物，其包含a)可藥用賦形劑、稀釋劑或載體；b)治療有效量的至少一種性留體前體物，其選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄甾烯-3，17-二酮；和c)治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調節劑。24.權利要求23的藥物組合物，其中所述性留體前體物為脫氫表雄酮和所述選擇性雌激素受體調節劑為acolbifene。25.用于權利要求I和5中任一項用途的藥盒，其包含a)第一容器，其裝有治療有效量的至少一種性留體前體物，其選自脫氫表雄酮、脫氫表雄酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β，17β-二醇和4-雄留烯-3，17-二酮；和a)第二容器，其裝有治療有效量的至少一種選擇性雌激素受體調節劑。26.權利要求25的藥盒，其中所述性留體前體物為脫氫表雄酮和所述選擇性雌激素受體調節劑為acolbifene。全文摘要本發明公開了在絕經后女性中治療由于絕經期而產生的癥狀或疾病或降低獲得其的可能性，尤其是在敏感的恒溫動物(包括人)中的骨質疏松癥，陰道萎縮和干燥，性腺機能減退，性欲降低，皮膚萎縮，結締組織疾病，尿失禁，乳房、子宮內膜、卵巢和子宮癌，熱潮紅，肌塊喪失，胰島素耐受性，疲勞，精力喪失，老化，絕經期的身體癥狀，該方法包括給予性甾體前體物。所述方法包括新的給藥方式和給予脫氫表雄酮(DHEA)，以便利用在陰道層固有膜和/或鞘肌層中的雄激素的積極效果，不會導致不希望有的全身性雌激素效果，以便避免乳房和子宮癌的危險。本發明還公開了遞送本發明所使用活性組分的藥物組合物。文檔編號A61K45/06GK102861335SQ201210109390公開日2013年1月9日申請日期2008年8月8日優先權日2007年8月10日發明者F·拉布里申請人:恩多研究公司