專利名稱：獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種獸藥，具體涉及獸用復方磺胺甲氧噠嗪注射液及其制備方法。
背景技術：
磺胺類藥物臨床應用已有幾十年的歷史，磺胺甲氧噠嗪(Sulfamethoxypyridazine,簡寫SMP)是磺胺類藥物的主要品種之一，對大多數革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌有效，特別是鏈球菌、葡萄球、肺炎球菌、大腸桿菌、李氏桿菌等敏感菌感染，對衣原體和某些原蟲也有效，屬廣譜抑菌劑。有效血藥濃度維持時間水牛24小時，豬5.8小時，山羊7小時，綿羊2小時。本品適用于各種動物敏感菌所致的全身感染，療效確切、性質穩定、使用簡便、價格便宜，又便于長期保存。是磺胺藥中用于治療腦部細菌感染的首選藥物。與合適的高效能的抗菌增效劑合用，更能使磺胺甲氧噠嗪的臨床應用有新的廣闊前途。甲氧節唳(Trimethoprim,又名TMP)為人工合成抗菌藥,能增強磺胺類藥的作用，抗菌譜與磺胺類相似而活性 較強，對多種革蘭氏陽性菌及陰性菌均有抗菌作用，其作用機理是抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，因而阻礙敏感菌葉酸代謝和利用，從而防礙菌體核酸合成。本類藥物與磺胺類合用時，可雙重阻斷葉酸代謝作用，使抗菌作用增強數倍到近百倍，甚至使抑菌作用變為殺菌作用，而且可減少耐藥菌株的產生，TMP主要從尿中排出，24小時內排出總量的40% 60%，也可從糞、乳汁、膽汁排泄。現有技術中，《中國獸藥典》2010年版、《中國獸藥規范》1978年版收載了原料:磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶；制劑:復方磺胺甲氧噠嗪注射液。獸藥典的復方磺胺甲氧噠嗪注射液由磺胺甲氧噠嗪和甲氧芐啶組成，對細菌感染有一定控制效果。但是，現今細菌、原蟲感染多呈高度混合性。如附紅細胞體、弓形體、衣原體所致高熱及其與鏈球菌、免疫抑制病毒混合感染。這些疾病感染臨床表現傳染性、高熱和炎癥，用藥典收載的復方磺胺甲氧噠嗪注射液治療效果不理想，通常一天注射2次，刺激性強且劑量大。其主要原因可能主要是磺胺甲氧噠嗪本身的血液停留時間較短，導致藥效短，用量大。
發明內容
本發明提供一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液及其制備方法，該增效磺胺甲氧噠嗪注射液藥效持久，療效顯著。本發明采取的技術方案是:一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:包括如下重量份:磺胺甲氧噠嗪10 20
吲哚美辛2 4
甲氧芐啶2 4
聚乙二醇80005 10
丙二醇30 40
抗氧化劑0.1 0.2 注射用水30 55pH調節劑，用量足以調節體系pH值到9.5-10.5之間。優選的，所述的抗氧化劑為硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。這是經驗證的優選實施例。當然，適合于本發明的組分配伍的其他抗氧化劑也是可以的。優選的，所述的pH調節劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸，用于調節本發明注射液的pH值在9.5-10.5之間。實際制備時，根據情況進行調節，pH值高出這個范圍，可用鹽酸調節，pH值低于這個范圍，可用氫氧化鈉溶液調節。為了便于控制PH調節劑的加入量，氫氧化鈉或鹽酸通常是以溶液的形式滴加。優選的，所述的注射液中:
磺胺甲氧噠嗪10 15
吲哚美辛2 3
甲氧芐啶2 3
聚乙二醇80005 7.5
丙二醇30 35
抗氧化劑0.1 0.15 注射用水40 55;優選的，所述的注射液中:
磺胺甲氧噠嗪15
吲哚美辛3
甲氧芐啶3
聚乙二醇80007.5
丙二醇35
抗氧化劑0.15注射用水50或者55。
當然，pH調節劑的用法用量仍然以體系的pH值為準，沒有具體限定。本發明所述的獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液的制備方法，包括下述步驟:I):取注射用水加熱至50_60°C，加入抗氧化劑，攪拌使其全部溶解，用pH調節劑調節PH值到9-11，制備成A液，備用；2):取有丙二醇加熱至60_70°C，加入聚乙二醇8000、磺胺甲氧噠嗪、吲哚美辛、甲氧芐啶，攪拌使其全部溶解，制備成B液；3):將上述A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，藥液澄明后用pH調節劑調整PH值在9.5-10.5之間，經有機濾膜過濾后得到濾液；4):將上述濾液用灌封機分別灌裝于瓶中，經115°C、壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色至黃色澄明液體的增效磺胺甲氧噠嗪注射液。 灌裝時，可以灌裝于西林瓶、安瓿瓶、玻璃瓶中，裝量包括5ml、10ml等。制備時先用PH調節劑調劑可以避免酸堿偏離產品要求太大，造成物質反應或變化。本發明的優點在于上述注射液可針對鏈球菌病、弓形體病、附紅細胞體病、大腸桿菌病、氣喘病等疾病的繼發感染和混合感染提供有效治療。并且具有以下顯著優點:1.上述注射液的實驗表明:其在體內有效濃度維持時間達71.llh±9.40h之久，而普通的復方磺胺甲氧噠嗪注射液僅為47.99h±10.21h，長效效果明顯優于普通的復方磺胺甲氧噠嗪注射液，故可以認為本注射液可3-4天用藥一次，大幅減少了用藥量。2.磺胺甲氧噠嗪與傳統的甲氧芐啶增效配伍時，對解決普通原蟲或細菌感染有療效，在臨床治療細菌、原蟲高度混合性感染只對病原微生物有抑制作用，不具有殺滅作用，細菌易產生耐藥性。在我們配伍吲哚美辛、聚乙二醇8000后諸藥聯合使用，藥效增強數倍至數十倍，呈現對細菌產生殺滅作用，還不易產生耐藥性。3.吲哚美辛主要功能為消炎、解熱和鎮痛，通常疾病在發生過程中，伴有精神沉郁、高熱不退、炎性疼痛等，本發明對此類癥狀有特效，通常具有抗菌消炎、解熱鎮痛等多種作用，針對疾病同時具有對癥治療和對因治療。4.本發明為三效合一的新型藥物制劑，使用量小、用藥次數少、刺激性小、藥效發揮快、具有標本兼治的特點。5.本注射液將幾種藥物混合一起使用，節約了生產成本,提高了產品附加值。同時減少了治療時由于藥物配合不當而出現的毒副作用。本發明的理論依據可能在于:更好的發揮了吲哚美辛和聚乙二醇8000的作用。吲哚美辛(Indomethacin)吲哚美辛對某些抗生素或抗菌藥有明顯強效作用。與甲氧芐啶的作用機理不同，主要是由于肺部組織為嗜堿性組織，當肺部發生炎癥時，吲哚美辛可攜帶某些抗生素如高劑量的磺胺類藥物優先到達感染部位，并高濃度聚集于炎性周圍，吲哚美辛可使磺胺類藥物在感染組織中濃度提高4-8倍，聯用后抗感染藥物使用量可減半甚至可僅為正常用量的1/4。吲哚美辛還具有顯著的消炎、解熱和鎮痛作用。其消炎作用是消炎藥物中最強者。其對豬高熱性疾病解熱抗炎，雞大腸桿菌病胸腔感染，鴨傳染性漿膜炎和家禽肺炎，胸腔積液和混合性肺炎都有顯著的輔助治療效果，這可能與吲哚美辛具有明顯強效和消炎作用有關。聚乙二醇又名α -氫-ω-羥基(氧-1，2-乙二基)的聚合物，聚乙二醇8000為分子量為7500-8500的聚合物，是柔性高分子化合物，與藥物組合可以將磺胺磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛吸附在高分子鏈上，增加藥液穩定性；與細菌體接觸能改變各類細胞的生物膜結構，使兩細胞接觸點處質膜的脂類分子發生疏散和重組，增加抗菌效果。高分子物質還可以提高注射液的稠度，延長藥物在動物體內的停留時間，形成類控釋過程，從而有利于藥物吸收和延長藥效。
具體實施例方式一、本發明的優選實施例實施例11、配方磺胺甲氧噠嗪:10g，甲氧芐啶:2g，吲哚美辛:2g，硫代硫酸鈉:0.lg，聚乙二醇8000:5g，丙二醇30ml，IOml濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸各一份備用，注射用水55ml。2:制備方法第一步，取注射用水加熱至50_60°C，分別加入硫代硫酸鈉、聚乙二醇8000，攪拌使其全部溶解，用氫氧化鈉溶液調節pH值在10左右,制備成A液備用；第二步，取丙二醇，加熱至60_70°C，分別加入磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛，攪拌使其全部溶解，制備成B液；第三步，將A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，調節pH值為9.5-10.5 ；先用直徑為0.45微米有機濾膜過濾，再用直`徑為0.22微米有機濾膜過濾，得到濾液；第四步，將上述濾液用灌封機灌裝于瓶中，經115°C，壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色或黃色澄明液體的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。實施例21、配方磺胺甲氧噠嗪:15g，甲氧芐啶:3g，吲哚美辛:3g，硫代硫酸鈉:0.15g，聚乙二醇8000:7.5g，丙二醇35ml，IOml濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸各一份備用，注射用水50ml。2:制備方法第一步，取注射用水加熱至50-60°C，分別加入硫代硫酸鈉、聚乙二醇8000，攪拌使其全部溶解，用氫氧化鈉溶液調節pH值在10左右,制備成A液備用；第二步，取丙二醇，加熱至60_70°C，分別加入磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛，攪拌使其全部溶解，制備成B液；第三步，將A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，調節pH值為9.5-10.5。先用直徑為0.45微米有機濾膜過濾，再用直徑為0.22微米有機濾膜過濾，得到濾液；第四步，將上述濾液用灌封機灌裝于瓶中，經115°C，壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色或黃色澄明液體的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。實施例31、配方磺胺甲氧噠嗪:15g，甲氧芐啶:3g，吲哚美辛:3g，亞硫酸氫鈉:0.15g，聚乙二醇8000:7.5g，丙二醇30ml，IOml濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸各一份備用，注射用水55ml。2:制備方法第一步，取注射用水加熱至50_60°C，分別加入亞硫酸氫鈉、聚乙二醇8000，攪拌使其全部溶解，調節PH值在9.5，制備成A液備用；第二步，取丙二醇，加熱至60_70°C，分別加入磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛，攪拌使其全部溶解，制備成B液；第三步，將A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，調節pH值為9.5-10.5。先用直徑為0.45微米有機濾膜過濾，再用直徑為0.22微米有機濾膜過濾，得到濾液；第四步，將上述濾液用灌封機灌裝于瓶中，經115°C，壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色或黃色澄明液體的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。實施例41、配方磺胺甲氧噠嗪:20g，甲氧芐啶:4g，吲哚美辛:4g，硫代硫酸鈉:0.2g，聚乙二醇8000:10g，丙二醇40ml，IOml濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸各一份備用，注射用水40ml。
2:制備方法第一步，取注射用水加熱至50_60°C，分別加入硫代硫酸鈉、聚乙二醇8000，攪拌使其全部溶解，調節PH值在10，制備成A液備用；第二步，取丙二醇，加熱至60_70°C，分別加入磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛，攪拌使其全部溶解，制備成B液；第三步，將A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，調節pH值為9.5-10.5。先用直徑為0.45微米有機濾膜過濾，再用直徑為0.22微米有機濾膜過濾，得到濾液；第四步，將上述濾液用灌封機灌裝于瓶中，經115°C，壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色或黃色澄明液體的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。實施例51、配方磺胺甲氧噠嗪:20g，甲氧芐啶:4g，吲哚美辛:4g，亞硫酸氫鈉:0.2g，聚乙二醇8000:10g，丙二醇30ml，IOml濃度為lmol/L的氫氧化鈉溶液和0.5mol/L鹽酸各一份備用，注射用水50ml。2:制備方法第一步，取注射用水加熱至50_60°C，分別加入亞硫酸氫鈉、聚乙二醇8000，攪拌使其全部溶解，調節PH值在10，制備成A液備用；第二步，取丙二醇，加熱至60_70°C，分別加入磺胺甲氧噠嗪、甲氧芐啶、吲哚美辛，攪拌使其全部溶解，制備成B液；第三步，將A液加入B液中攪拌均勻，繼續攪拌30分鐘，調節pH值為9.5-10.5。先用直徑為0.45微米有機濾膜過濾，再用直徑為0.22微米有機濾膜過濾，得到濾液；第四步，將上述濾液用灌封機灌裝于瓶中，經115°C，壓力0.2MPa滅菌30分鐘，即可得到淡黃色或黃色澄明液體的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。 二、增效磺胺甲氧噠嗪注射液在豬體內的藥物代謝動力學研究
1、材料與方法1.1 藥物增效磺胺甲氧噠嗪注射液Al:采用實施例2制備的本發明制備。復方磺胺甲氧噠嗪注射液A2:重慶某獸藥廠生產。磺胺甲氧噠嗪標準品:無水含量為99.3%，批號為1110027，由中國獸醫藥品監察所提供。磺胺甲氧噠嗪原料藥:無水含量為98.2%，批號為111107，浙江黃巖獸藥廠生產。1.2試液方法HPLC法。流動相:冰醋酸-乙腈-甲醇溶液。1.3試驗動物健康豬24頭，體重30.25kg±4.15kg,購自重慶合川云門種豬場。1.4給藥和血樣采集將24頭豬隨機分為2組，第I組用Al注射液，第2組用A2注射液注射，分別按0.3mL/kg劑量進行肌肉注射。
給藥前采一次空白血樣，給藥后分別于第0.25,0.50,0.75,1.00,2.00,3.00、
5.00,9.00、12.00,24.00,36.00,48.00,72.00,96.00,108.00,120.0Oh 自前腔靜脈采血5mL,置于肝素離心管中混勻，3500r/min離心8min,分離血衆,進行HPLC測定。1.5數據處理采用“MCPKP”藥物代謝動力學計算程序對數據進行處理。結果表明:A1注射液及A2注射液的消除半衰期(tl/2 β )分別為19.74h±4.52h和 9.27h±l.56h ;時(tmax)分別為 1.23h±0.19h 和 2.23h±0.32h ;峰濃度(Cmax)分別為
21.20μ g/mL±2.11 μ g/mL 和 15.89yg/mL±2.40 μ g/mL ；曲線下面積(AUC)分別為529.32 μ g/ (mL *h) ±28.22 μ g/ (mL *h)和 192.25 μ g/(mL.h) + 10.89 μ g/ (mL.h);有效濃度維持時間 tcp (ther)分別為 71.1Ih±9.40h 和47.99h±10.21h，血中最低有效藥物濃度為0.5 μ g/mL。2、討論本試驗結果表明，采用本發明制備的增效磺胺甲氧噠嗪注射液以0.3mL/kg肌肉注射后，消除半衰期為19.74h±4.52h，顯著長于普通注射劑9.27h±l.56h。藥物代謝動力學分析結果表明，增效磺胺甲氧噠嗪注射液和復方磺胺甲氧噠嗪注射液在豬體內的藥物代謝動力學符合二室模型。在消除半衰期、峰時、峰濃度、曲線下面積以及有效濃度維持時間等參數上有顯著差異(P < 0.05)。血藥濃度檢測結果表明，本發明的增效磺胺甲氧噠嗪注射液的有效濃度維持時間達71.llh±9.40h之久，而復方磺胺甲氧噠嗪注射液僅為47.99h±10.21h ;前者的半衰期是后者的2倍。這說明本發明的增效磺胺甲氧噠嗪注射液比普通的復方磺胺甲氧噠嗪注射液消除慢，在體內維持血藥濃度的時間長，長效效果明顯優于普通的復方磺胺甲氧噠嗪注射液。三、本發明制備的增效磺胺甲氧噠嗪注射液的體外抑菌試驗增效磺胺甲氧噠嗪注射液BI，實驗室自制的實施例3的產品；復方磺胺甲氧噠嗪注射液B2:重慶某獸藥廠生產；
大腸桿菌(標準)，沙門氏菌(標準)、金黃色葡萄球菌(標準)購于中國獸藥監察所。1、方法:挑取大腸桿菌(標準)，沙門氏菌(標準)、金黃色葡萄球菌(標準)培養物，劃線接種于瓊脂平板上，將滅菌的圓形不銹鋼小管(內徑6nm、外徑8nm、高IOnm)放置于平板上，輕輕加壓，使其與平板接觸無空隙，每個平板放置6支鋼管，分別向鋼管中滴加供試藥液:將BI液和B2液分別用注射用水稀釋成20mg/ml (磺胺甲氧噠嗪)、10mg/ml (磺胺甲氧噠嗪)、5mg/ml (磺胺甲氧噠嗪)。將加入供試藥液后的平板在37°C培養10-20小時，測量抑菌圈大小并統計結果。2、結果:見表I。從上表I可以看出，本發明增效磺胺甲氧噠嗪注射液顯著高于復方磺胺甲氧噠嗪注射液。表1:體外抑菌實驗結果
權利要求
1.一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:包括如下重量份:磺胺甲氧噠嗪10 20吲哚美辛2 4甲氧芐啶2 4 聚乙二醇80005 10丙二醇30 40 抗氧化劑0.1 0.2 注射用水30 55 pH調節劑，用量足以調節體系pH值到9.5-10.5之間。
2.根據權利要求1所述的一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:所述的抗氧化劑為硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。
3.根據權利要求1所述的一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:所述的pH調節劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。
4.根據權利要求1或2或3所述的一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:所述的注射液中:磺胺甲氧噠嗪10 15吲哚美辛2 3甲氧芐啶2 3 聚乙二醇80005 7.5丙二醇30 35 抗氧化劑0.1 0.15注射用水40 55。
5.根據權利要求4所述的一種獸用增效磺胺甲氧噠嗪注射液，其特征在于:所述的注射液中:磺胺甲氧噠嗪15 口引哚美辛3 甲氧芐啶3 聚乙二醇80007.5 丙二醇35 抗氧化劑0.15注射用水50或者55。
全文摘要
本發明涉及復方磺胺甲氧噠嗪注射液及其制備方法；該增效磺胺甲氧噠嗪注射液藥效持久，療效顯著。注射液包括如下重量份磺胺甲氧噠嗪10～20、吲哚美辛2～4、甲氧芐啶2～4、聚乙二醇80005～10、丙二醇30～40、抗氧化劑0.1～0.2、注射用水30～55、pH調節劑用量足以調節體系pH值到9.5-10.5之間。制備方法包括注射用水加入抗氧化劑制備成A液，丙二醇加入聚乙二醇8000、磺胺甲氧噠嗪、吲哚美辛、甲氧芐啶，攪拌使其全部溶解制備成B液；合并之后過濾分裝滅菌得成品。本發明的注射液為三效合一的新型藥物制劑，藥效長、使用量小、用藥次數少、刺激性小、藥效發揮快、治療范圍廣。
文檔編號A61K31/505GK103083336SQ20121012000
公開日2013年5月8日 申請日期2012年4月23日 優先權日2012年4月23日
發明者胡學全, 秦斌 申請人:重慶金邦動物藥業有限公司