專利名稱：一種含有富馬酸喹硫平的緩釋片劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種含有富馬酸喹硫平的緩釋片劑及其制備方法。
背景技術：
精神分裂癥是一種精神科疾病，是一種持續、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最嚴重的一種，是以基本個性，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的一類最常見的精神病，多青壯年發病，進而影響行為及情感。其病因尚未完全闡明。精神分裂癥病程多遷延并呈進行性發展，如早期發現應盡早給予合理治療，多數患者預后較為樂觀，少數患者由于治療不及時，不合理，拖延了時間，貽誤診斷治療，使病情緩慢進展，甚至失去了治療良機，出現精神衰退，成為精神上的殘廢，對個人和社會危害極大。喹硫平是一種非經典抗精神病藥物，化學名為2-[2-(4_ 二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-基-I-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富馬酸鹽。喹硫平是二苯氧氮雜卓類藥物，結構與氯氮平和奧氮平相似，同屬多受體作用藥。其抗精神病作用機理可能主要是通過阻斷中樞多巴胺D2受體和5-HT2受體。藥理實驗顯示喹硫平在腦中對五羥色胺(5-HT2)受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力。喹硫平對組織胺受體和腎上腺素能a I受體同樣有高親和力，對腎上腺素能a I受體親和力低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。臨床試驗顯示，喹硫平片對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效。一項與氯丙嗪，兩項與氟哌啶醇對照的試驗顯示，喹硫平片的短期療效與對照藥物相當。目前喹硫平普遍的劑型是25mg、100mg、200mg和300mg普通片劑，國內常規口服劑量為初始劑量為每次25mg，每日2次。每隔I 3日增加25mg，逐漸增至治療總劑量每日300 600mg，通過2 3次服藥。喹硫平口服吸收快速，約I. 0 I. 8小時血藥濃度達峰值，消除半衰期較短。總體說來，患者每日用藥較為頻繁，又由于精神分裂癥患者需要長期用藥，給患者及家屬帶來極大的不便及痛苦。因此需要研發一種喹硫平緩釋片劑，延長藥物的釋放時間，使藥物釋放盡量穩定，提高藥效，方便使用，降低用藥頻率。緩釋片劑系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通片劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應性的片劑。緩釋片劑具有如下優點①對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數，從而提高病人的順應性，使用方便；②血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，保證藥物的安全性和有效性；③可減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效。現有技術中，中國發明專利CN101091700A公開了一種由富馬酸喹硫平、有機酸、水溶性高分子材料、腸溶材料、蠟類以及水不溶性高分子材料構成的緩控釋制劑組合物，其中采用腸溶性材料作為功能性包衣材料，阻止藥物在胃液中的溶出，蠟類材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或腸液中藥物的溶出。但該組合物制備過程步驟較多，工藝復雜。公開號為CN101002737A的中國發明專利申請公布說明書公開了一種含有喹硫平和喹硫平骨架材料及附加劑的緩釋制劑，所述的緩釋骨架材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、水不溶性骨架材料，所述親水凝膠緩釋骨架材料為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆的一種或一種以上的任意組合；溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合；水不溶性緩釋骨架材料為乙基纖維素或/和玉米朊。但是上述專利所使用的蠟類材料十六醇對環境及人體均有一定的危害性和刺激性，且制備工藝較為復雜。
發明內容
本發明的目的是提供一種富馬酸喹硫平緩釋片，延緩藥物富馬酸喹硫平的釋放速度，降低患者用藥頻率為一日一次，使藥物的釋放更加穩定，提高藥效；本發明的另一目的在于提供所述富馬酸喹硫平緩釋片的制備方法。為達到上述發明目的，本發明的技術方案是一種富馬酸喹硫平緩釋片，主要由富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質量比，富馬酸喹硫平(以喹硫平計)改性預膠化淀粉填充劑粘合劑潤滑劑=1 0. 5 2 0 I 0. 02 0. 25 0. 01 0. 5。為了更好地控制藥物的釋放，上述技術方案中，所述富馬酸喹硫平緩釋片還包括親水凝膠骨架材料，并且，按照質量比，富馬酸喹硫平(以喹硫平計)親水凝膠骨架材料=1 0.01 0.3;所述親水凝膠骨架材料為纖維素衍生物羥丙甲纖維素。上述技術方案中，所述改性預膠化淀粉為馬鈴薯淀粉物理改性制得，所述改性預膠化淀粉中水溶性物質的量以質量計占60 85%。在固體制劑中，預膠化淀粉常用作崩解劑或粘合劑來使用。而本發明則將改性預膠化淀粉作為控制不同水溶性藥物釋放的骨架材料，其具有如下特點a.含有一定的水溶性及非水溶性成分，可以抵抗體內a-淀粉酶的作用；b.由于有快速的水合作用因此具有高溶脹性能，能夠維持其凝膠骨架結構，不受釋放介質中離子強度的影響；c.強壯的凝膠矩陣結構能夠有效的抵抗消化管道的運動；d.可以實現藥物的零級釋放；e.結構穩定，具有高度的貯存穩定性。總體來說，以改性預膠化淀粉為骨架制備緩控釋制劑，可以使藥物在胃腸道釋放行為不受離子強度及機械力的影響。為了更好地調節藥物的后期釋放，達到期望的釋藥速率，可加入適量羥丙甲纖維素。羥丙甲纖維素屬于親水凝膠骨架材料。這類材料的特點是遇水以后經水合作用而膨脹，在釋藥系統周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過擴散作用通過凝膠屏障或隨骨架材料的溶蝕而釋放。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。由于親水凝膠骨架緩控釋系統成本較低，工藝簡單，可適用于常規的生產設備和工藝條件，機械化的程度高，生產質控可以定量化，重現性好等優點。上述技術方案中，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈉或枸櫞酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素，溶劑為水或醇或二者的任意比例的混合溶液。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或兩種。
上述富馬酸喹硫平緩釋片的制備方法，包括以下步驟
(1)按照上述配比準備原料，將富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、親水凝膠骨架材料、填充劑過篩混勻，加粘合劑制成軟材；
(2)將上述軟材過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，得到所述富馬酸喹硫平緩釋片。和現有技術相比，本發明的現有技術具有以下優點
I.本發明將通常用作崩解劑或粘合劑的改性預膠化淀粉，創造性地作為控制水溶性藥物釋放的骨架材料，從而獲得了一種富馬酸喹硫平緩釋片。2.采用本發明制得的喹硫平緩釋片，測定體外釋放，顯示有較好的緩釋性能，同時，本發明的緩釋片工藝簡單，有利于工業化生產。
圖I為實施例14中骨架片(實施例I至例5)的對比釋放曲線 圖2為實施例14中骨架片(實施例6至例13)的對比釋放曲線圖。
具體實施例方式下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明內容所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。實施例I :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與60g改性預膠化淀粉(AsahiKASEI公司提供，商品名為SWELSTRAR MX-1),混勻，以9g 10%聚乙烯吡咯烷酮K-30為粘合劑制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入3g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例2 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與180g改性預膠化淀粉混勻，以9g聚乙烯吡咯燒酮K-30(10%水溶液)為粘合劑制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒，加入4g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例3 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉混勻，以19g聚乙烯吡咯燒酮K-30(10%水溶液)為粘合劑制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例4 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉混勻，以19g乙基纖維素(10%無水乙醇溶液)為粘合劑制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例5 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉混勻，以19g羥丙基纖維素(5%水溶液)為粘合劑制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，力口入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例6 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉混勻、IOg輕丙基纖維素K4M混勻,加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒,加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。
實施例7 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M混勻,加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒,加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例8 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、30g羥丙甲纖維素K4M混勻,加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒,干燥,用18目篩整粒,加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例9 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M、50g乳糖混勻，加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例10 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M、100g乳糖混勻，加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入6. 6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例11 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M，50g微晶纖維素混勻，加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例12 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M，IOOg微晶纖維素混勻，加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例13 :富馬酸喹硫平緩釋片的制備
取富馬酸喹硫平(以喹硫平計)200g粉碎，過80目篩，與360g改性預膠化淀粉、20g羥丙甲纖維素K4M，50g乳糖，50g微晶纖維素混勻，加入水醇溶液制軟材；過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入6g硬脂酸鎂，混勻，壓片。實施例14 :富馬酸喹硫平緩釋片釋放度測定
取上述實施例I 13制備的喹硫平緩釋片，參照中國藥典2010年版二部附錄XD釋放度測定第一法，采用2010年版二部附錄XC溶出度測定第二法的裝置，900mL水為釋放介質，轉速為50r .mirT1,溫度為37°C，依法操作。于2h，4h，6h，8h，12h與24h分別取樣2 mL,同時補加等量釋放液，并立即離心，取上清液，進行HPLC分析，計算藥物的累計釋放量。附圖I為實施例I至實施例5獲得的富馬酸喹硫平緩釋片的對比釋放曲線圖；從圖中可見，采用改性預膠化淀粉為骨架材料，藥物的前期釋放有顯著減慢，隨著骨架材料量的增加，前期緩釋效 果較為明顯，但是后期釋放較快。 附圖2為實施例6至實施例13獲得的富馬酸喹硫平緩釋片的對比釋放曲線圖；從圖中可以看出，加入少量羥丙甲纖維素可以減慢藥物的釋放速率，尤其是后期釋放速率；力口入適量的填充劑后，也可以調節藥物的釋放，使藥物釋放行為更為理想。
權利要求
1.一種富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于所述富馬酸喹硫平緩釋片主要由富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質量比，富馬酸喹硫平(以喹硫平計)改性預膠化淀粉填充劑粘合劑潤滑劑=1 0. 5 2 0 I : 0. 02 0. 25 0. 01 0. 5。
2.根據權利要求I所述富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于所述富馬酸喹硫平緩釋片還包括親水凝膠骨架材料，并且，按照質量比，富馬酸喹硫平(以喹硫平計)親水凝膠骨架材料=1 0. 01 0. 3 ;所述親水凝膠骨架材料為纖維素衍生物羥丙甲纖維素。
3.根據權利要求I或2所述富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于，所述改性預膠化淀粉為馬鈴薯淀粉物理改性制得，所述改性預膠化淀粉中水溶性物質的量以質量計占60 85%。
4.根據權利要求I或2所述富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈉或枸櫞酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據權利要求I或2所述富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮K-30、乙基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素，溶劑為水或醇或二者的任意比例的混合溶液。
6.根據權利要求I或2所述富馬酸喹硫平緩釋片，其特征在于所述潤滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或兩種。
7.權利要求I或2所述富馬酸喹硫平緩釋片的制備方法，包括以下步驟 (1)按照權利要求I或2中富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、親水凝膠骨架材料、填充齊U、粘合劑和潤滑劑的配比準備原料，將富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、親水凝膠骨架材料、填充劑過篩混勻，加粘合劑制成軟材； (2)將上述軟材過18目篩制粒，干燥，用18目篩整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，得到所述富馬酸喹硫平緩釋片。
全文摘要
本發明公開了一種含有富馬酸喹硫平的緩釋片劑。所述富馬酸喹硫平緩釋片主要由富馬酸喹硫平、改性預膠化淀粉、填充劑、粘合劑和潤滑劑組成；其中，按照質量比，富馬酸喹硫平(以喹硫平計)∶改性預膠化淀粉∶填充劑∶粘合劑∶潤滑劑=1∶0.5～2∶0～1∶0.02～0.25∶0.01～0.5。本發明制成的富馬酸喹硫平緩釋片劑可以用于治療精神分裂癥。本發明產品具有減少給藥次數，提高患者服藥順應性，提高藥效和用藥安全性等優點，更適宜于患者使用。同時，本發明的緩釋片工藝簡單，有利于工業化大生產。
文檔編號A61P25/18GK102614147SQ201210123709
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月25日 優先權日2012年4月25日
發明者劉妍, 崔京浩, 曹青日 申請人:蘇州大學